專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用頭孢美唑鈉組合物粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種注射用頭孢美唑鈉組合物 粉針劑。
背景技術(shù)：
頭孢美唑化學(xué)名為(6R，7S)-7_[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]_7_甲氧 基-3-[ [ (1-甲基-IH-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式為C15H16N7NaO5S3，分子質(zhì)量為493. 52，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 頭孢美唑?yàn)榘咨㈩?lèi)白色粉末或塊狀物，無(wú)嗅、味苦，易引濕，在水中易溶。頭孢美唑的其他名稱(chēng)還有頭孢美唑鈉、甲氧氰甲硫頭孢菌素、頭孢美他唑等。頭孢 美唑是一種廣譜、高效、低毒抗生素，其抗菌譜與頭孢西丁相似，性能與第2代頭孢菌素相 近。它對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌、厭氧菌均有抗菌作用；對(duì)葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿 菌、肺炎桿菌、克雷白桿菌、噴哚陰性和陽(yáng)性變形桿菌等有良好的抗菌活性。頭孢美唑系日本Sankyo (三共制藥株式會(huì)社)開(kāi)發(fā)研制，1980年4月首次在日本 上市，1982年在香港上市，1985年在印度尼西亞上市，1992年在泰國(guó)上市，國(guó)內(nèi)首次進(jìn)口注 冊(cè)時(shí)間為1992年。大量臨床試驗(yàn)表明，該藥對(duì)革蘭陽(yáng)性及陰性菌均具有良好的抗菌效能， 對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、脆弱擬桿菌以及厭氧菌也有良好的抗菌活性；對(duì)各 種β -內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)耐受性和穩(wěn)定性，體內(nèi)分布好，不良反應(yīng)少。頭孢美唑注射劑由日本三共株式會(huì)社出品。廣東順?lè)逅帢I(yè)有限公司通過(guò)運(yùn)用超低 溫冷凍成型技術(shù)和先進(jìn)制藥設(shè)備，制得無(wú)菌凍干粉末，再采用意大利進(jìn)口的全自動(dòng)、封閉式 恒溫恒濕無(wú)菌分裝設(shè)備進(jìn)行分裝。目前市售的頭孢美唑鈉藥物為注射用頭孢美唑鈉無(wú)菌粉末，一股為普通的注射用 頭孢美唑鈉無(wú)菌分裝制劑或運(yùn)用超低溫冷凍成型技術(shù)制備的無(wú)菌凍干粉末。但普通的注射 用無(wú)菌分裝制劑，顆粒粒徑較大，導(dǎo)致混合粉末均勻性較差，復(fù)溶慢，而且復(fù)溶后澄明度差， 分裝過(guò)程中流動(dòng)性較差，裝量差異較大；而運(yùn)用超低溫冷凍成型技術(shù)制備的無(wú)菌凍干粉末 存在如下缺點(diǎn)凍干粉末不均勻、色澤較差、純裝量存在差異，澄明度存在問(wèn)題，制備的產(chǎn)品 純度較低，物質(zhì)的穩(wěn)定性問(wèn)題沒(méi)有得到完全解決，仍然不易長(zhǎng)期保存等，而且凍干粉針工藝 比較復(fù)雜，成本較高。針對(duì)注射用無(wú)菌粉末存在的上述問(wèn)題，申請(qǐng)?zhí)枮?00810138179. 1的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)岢隽藢⒊⒎鬯榧夹g(shù)應(yīng)用于化學(xué)藥物的注射用無(wú)菌粉末的制備中，實(shí)施例6詳細(xì)記載 了利用預(yù)粉碎、超微粉碎和無(wú)菌分裝制備頭孢美唑鈉的注射用無(wú)菌粉末的方法。雖然利用 超微粉碎技術(shù)解決了一些注射用無(wú)菌粉末存在的上述問(wèn)題，但由于設(shè)備制造成本高，一次 性投資大，能耗高，能量利用率只有2%左右，一股認(rèn)為要高出其它粉碎方法數(shù)倍，粉碎加工 成本太大。從而使得其應(yīng)用受到了一定的限制，而且采用超微粉碎技術(shù)制備的頭孢美唑鈉 注射用無(wú)菌粉末純度不高、澄明度不好的缺點(diǎn)。
針對(duì)上述頭孢美唑鈉藥物存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期認(rèn)真的研究，提出 了申請(qǐng)?zhí)枮?00910305622.4的專(zhuān)利申請(qǐng)，即將無(wú)菌精制技術(shù)應(yīng)用于化學(xué)藥物的頭孢美唑 鈉藥物——注射用頭孢美唑鈉無(wú)菌粉末的制備中，不僅解決了常規(guī)注射用頭孢美唑鈉無(wú)菌 粉末所存在的上述一系列問(wèn)題，還產(chǎn)生了意想不到的效果，獲得了具有純度高、雜質(zhì)的含量 幾乎沒(méi)有、質(zhì)量更優(yōu)良更穩(wěn)定、澄明度更好等優(yōu)點(diǎn)的頭孢美唑鈉藥物，而且操作方法簡(jiǎn)單易 行，適于工業(yè)化應(yīng)用。本發(fā)明人在上述研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)上述方法僅僅只是通過(guò)重結(jié)晶來(lái)對(duì)原料頭孢 美唑鈉進(jìn)行純化以提高其純度，且上述重結(jié)晶過(guò)程面臨頭孢美唑鈉產(chǎn)品平均粒度小，粒度 分布不均一，而由于粒度偏小導(dǎo)致的聚結(jié)是引發(fā)頭孢美唑鈉產(chǎn)品質(zhì)量不合格的重要因素之 一，也由此直接導(dǎo)致產(chǎn)品的其它質(zhì)量指標(biāo)受到影響。本發(fā)明人通過(guò)大量的試驗(yàn)，對(duì)溶劑、攪 拌速度、流加速率等進(jìn)行了大量的研究，驚喜地得到了一種粒度較大、粒度分布均一的頭孢 美唑鈉晶體，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，所述注射用頭孢 美唑鈉組合物無(wú)菌粉末中含有頭孢美唑鈉晶體，該晶體粒度較大、粒度分布均一，從而很好 地解決了由粒度偏小、粒度分布不均一而導(dǎo)致的上述問(wèn)題。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其中，所述注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú) 菌粉末含有頭孢美唑鈉99. 0 99. 9wt%和苯甲酸鈉0. 1 1. 0%，其中所述頭孢美唑鈉為 頭孢美唑鈉晶體。根據(jù)前述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其中，所述的頭孢美唑鈉晶體的 主粒度分布在80 120 μ m。根據(jù)前述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其中，所述頭孢美唑鈉晶體使用 Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中特征峰在2 θ為11. Γ、12.8°、14.4°、 16.6° ,19. 5° ,20. 3° ,20. 9° ,22. 2° ,23. 1° ,23. 8° 和 24. 9° 顯示。本發(fā)明所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末采用如下方法制備1)制備頭孢美唑鈉晶體a)將頭孢美唑鈉溶于水中，得到頭孢美唑鈉水溶液；b)在攪拌下向頭孢美唑鈉水溶液中流加無(wú)水乙醇，至有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌下向渾濁溶液中流加丙酮和異丙醇的混合溶液，至結(jié)晶析出；d)靜置養(yǎng)晶，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌，真空干燥得到頭孢美唑鈉晶體；2)無(wú)菌分裝
在無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，將苯甲酸鈉和步驟1)所制備的頭孢美唑鈉晶體按所述 的用量進(jìn)行投料混勻，然后分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗(yàn)合格，貼簽、包裝 即得注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末。本發(fā)明中，步驟a)中所述的頭孢美唑鈉水溶液的濃度為1. 4 2. 6kg/L。本發(fā)明中，無(wú)水乙醇與丙酮和異丙醇的混合溶液的體積比為1 1 1 4。丙酮和異丙醇的混合溶液中，丙酮和異丙醇的體積比為1 2 1 4。本發(fā)明中，步驟b)所述的攪拌速度為250 300r/min，步驟c)中所述的攪拌速度 為 120 180r/min。攪拌速度是結(jié)晶過(guò)程中一個(gè)非常重要的操作因素，對(duì)結(jié)晶成核與晶體生長(zhǎng)都有影響。大量實(shí)驗(yàn)表明流體力學(xué)條件對(duì)溶析結(jié)晶過(guò)程產(chǎn)品的粒度、晶形有顯著影響。結(jié)晶過(guò)程一 股都有攪拌來(lái)保證一定水平的混合，攪拌轉(zhuǎn)速過(guò)低，析出的結(jié)晶體不能均勻懸浮在母液中， 局部過(guò)飽和度增大，對(duì)結(jié)晶過(guò)程的傳熱、傳質(zhì)都不利；攪拌轉(zhuǎn)速過(guò)高，晶漿內(nèi)流體剪應(yīng)力增 大，易二次成核，致使產(chǎn)品的粒度分布不均勻，甚至出現(xiàn)雙峰。另外，溶析過(guò)程易發(fā)生聚結(jié)， 攪拌轉(zhuǎn)速低時(shí)，粒子聚結(jié)嚴(yán)重，溶劑包藏明顯，致使產(chǎn)品的純度、晶形、粒度分布等均受到影 響。本發(fā)明考察了不同攪拌速度對(duì)頭孢美唑鈉產(chǎn)品粒度的影響。本發(fā)明中，無(wú)水乙醇在一個(gè) 較快的攪拌速度下加入，以減少晶核形成時(shí)間；晶核形成后，為避免過(guò)飽和濃度瞬時(shí)過(guò)高， 晶體析晶過(guò)快，產(chǎn)生粘團(tuán)，在過(guò)飽和溶液析出晶體后，在一個(gè)較低的轉(zhuǎn)速下加入析出劑—— 丙酮和異丙醇的混合溶液，使微細(xì)晶體逐步長(zhǎng)大，形成均勻粒度大小的晶體，同時(shí)使吸附于 晶體的雜質(zhì)逐步脫離晶體而達(dá)到純化。同時(shí)，采用本發(fā)明的轉(zhuǎn)速，可以形成粒度較大、粒度 分布均一的頭孢美唑鈉晶體。本發(fā)明中，步驟b)中所述的流加速率為10 15ml/min。本發(fā)明中，步驟c)中所述的流加速率為5 Sml/min。析出劑丙酮和異丙醇的混合溶液、無(wú)水乙醇的流加速率對(duì)頭孢美唑鈉結(jié)晶過(guò)程的 影響是很大的。在開(kāi)始流加無(wú)水乙醇的過(guò)程時(shí)，溶液尚未達(dá)到臨界區(qū)，允許析出劑以較大 的速率加入，以減少反應(yīng)時(shí)間。但在流加過(guò)程中，要注意避免局部濃度過(guò)高達(dá)到臨界區(qū)，防 止局部區(qū)域的抱晶。當(dāng)無(wú)水乙醇滴加到一定量，無(wú)水乙醇——水體系達(dá)到一定飽和度時(shí)， 溶液開(kāi)始變得渾濁，出現(xiàn)晶體的析出，這時(shí)達(dá)到臨界區(qū)，進(jìn)入晶體成核階段。在晶體成核階 段，采用了另一種析出劑——丙酮和異丙醇的混合溶液，并采用了較慢的流加速率，這時(shí)為 了避免爆發(fā)成核，以得到較大的晶核，通過(guò)抑制成核速率，使晶體充分長(zhǎng)大而得到較大的晶 體。成核結(jié)晶過(guò)程應(yīng)該在恒定的過(guò)飽和度下進(jìn)行，這樣可以避免結(jié)晶過(guò)程中出現(xiàn)二次成核， 以保證產(chǎn)品質(zhì)量。這一階段，丙酮的流加速率控制尤為重要。本發(fā)明中，步驟d)中所述的靜置養(yǎng)晶是指在溫度22 28°C下養(yǎng)晶20 30min。析出晶體后養(yǎng)晶一段時(shí)間是很必要的，一方面養(yǎng)晶可以使新晶核在結(jié)晶液中充分 分散，結(jié)晶液表面的小晶體不斷被沖刷進(jìn)入結(jié)晶體系中成為新的晶核，為生長(zhǎng)提供更多的 表面積，另一方面使新晶核不斷長(zhǎng)大，充分消耗體系的過(guò)飽和度。本發(fā)明在溫度22 28°C 下養(yǎng)晶20 30min可以得到粒度較大、粒度分布均一的頭孢美唑鈉晶體。本發(fā)明還提供一種頭孢美唑鈉晶體的制備方法，該方法包括如下步驟1)制備頭孢美唑鈉晶體a)將頭孢美唑鈉溶于水中，得到頭孢美唑鈉水溶液；
b)在攪拌下向頭孢美唑鈉水溶液中流加無(wú)水乙醇，至有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌下向渾濁溶液中流加丙酮和異丙醇的混合溶液，至結(jié)晶析出；d)靜置養(yǎng)晶，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌，真空干燥得到頭孢美唑鈉晶體。上述方法中，步驟a)中所述的頭孢美唑鈉水溶液的濃度為1. 4 2. 6kg/L。上述方法中，無(wú)水乙醇與丙酮和異丙醇的混合溶液的體積比為1 1 1 4。丙酮和異丙醇的混合溶液中，丙酮和異丙醇的體積比為1 2 1 4。 上述方法中，步驟b)所述的攪拌速度為250 300r/min，步驟c)中所述的攪拌速 度為 120 180r/min。攪拌速度是結(jié)晶過(guò)程中一個(gè)非常重要的操作因素，對(duì)結(jié)晶成核與晶體生長(zhǎng)都有影 響。大量實(shí)驗(yàn)表明流體力學(xué)條件對(duì)溶析結(jié)晶過(guò)程產(chǎn)品的粒度、晶形有顯著影響。結(jié)晶過(guò)程一 股都有攪拌來(lái)保證一定水平的混合，攪拌轉(zhuǎn)速過(guò)低，析出的結(jié)晶體不能均勻懸浮在母液中， 局部過(guò)飽和度增大，對(duì)結(jié)晶過(guò)程的傳熱、傳質(zhì)都不利；攪拌轉(zhuǎn)速過(guò)高，晶漿內(nèi)流體剪應(yīng)力增 大，易二次成核，致使產(chǎn)品的粒度分布不均勻，甚至出現(xiàn)雙峰。另外，溶析過(guò)程易發(fā)生聚結(jié)， 攪拌轉(zhuǎn)速低時(shí)，粒子聚結(jié)嚴(yán)重，溶劑包藏明顯，致使產(chǎn)品的純度、晶形、粒度分布等均受到影 響。本發(fā)明考察了不同攪拌速度對(duì)頭孢美唑鈉產(chǎn)品粒度的影響。本發(fā)明中，無(wú)水乙醇在一個(gè) 較快的攪拌速度下加入，以減少晶核形成時(shí)間；晶核形成后，為避免過(guò)飽和濃度瞬時(shí)過(guò)高， 晶體析晶過(guò)快，產(chǎn)生粘團(tuán)，在過(guò)飽和溶液析出晶體后，在一個(gè)較低的轉(zhuǎn)速下加入析出劑—— 丙酮和異丙醇的混合溶液，使微細(xì)晶體逐步長(zhǎng)大，形成均勻粒度大小的晶體，同時(shí)使吸附于 晶體的雜質(zhì)逐步脫離晶體而達(dá)到純化。同時(shí)，采用本發(fā)明的轉(zhuǎn)速，可以形成粒度較大、粒度 分布均一的頭孢美唑鈉晶體。上述方法中，步驟b)中所述的流加速率為10 15ml/min。上述方法中，步驟c)中所述的流加速率為5 Sml/min。析出劑丙酮和異丙醇的混合溶液、無(wú)水乙醇的流加速率對(duì)頭孢美唑鈉結(jié)晶過(guò)程的 影響是很大的。在開(kāi)始流加無(wú)水乙醇的過(guò)程時(shí)，溶液尚未達(dá)到臨界區(qū)，允許析出劑以較大 的速率加入，以減少反應(yīng)時(shí)間。但在流加過(guò)程中，要注意避免局部濃度過(guò)高達(dá)到臨界區(qū)，防 止局部區(qū)域的抱晶。當(dāng)無(wú)水乙醇滴加到一定量，無(wú)水乙醇——水體系達(dá)到一定飽和度時(shí)， 溶液開(kāi)始變得渾濁，出現(xiàn)晶體的析出，這時(shí)達(dá)到臨界區(qū)，進(jìn)入晶體成核階段。在晶體成核階 段，采用了另一種析出劑——丙酮和異丙醇的混合溶液，并采用了較慢的流加速率，這時(shí)為 了避免爆發(fā)成核，以得到較大的晶核，通過(guò)抑制成核速率，使晶體充分長(zhǎng)大而得到較大的晶 體。成核結(jié)晶過(guò)程應(yīng)該在恒定的過(guò)飽和度下進(jìn)行，這樣可以避免結(jié)晶過(guò)程中出現(xiàn)二次成核， 以保證產(chǎn)品質(zhì)量。這一階段，丙酮的流加速率控制尤為重要。上述方法中，步驟d)中所述的靜置養(yǎng)晶是指在溫度22 28 °C下養(yǎng)晶20 30min。析出晶體后養(yǎng)晶一段時(shí)間是很必要的，一方面養(yǎng)晶可以使新晶核在結(jié)晶液中充分 分散，結(jié)晶液表面的小晶體不斷被沖刷進(jìn)入結(jié)晶體系中成為新的晶核，為生長(zhǎng)提供更多的 表面積，另一方面使新晶核不斷長(zhǎng)大，充分消耗體系的過(guò)飽和度。本發(fā)明在溫度22 28°C 下養(yǎng)晶20 30min可以得到粒度較大、粒度分布均一的頭孢美唑鈉晶體。采用上述方法制備的頭孢美唑鈉晶體使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉 末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 11.1°、12. 8°、14. 4°、16. 6°、19. 5°、20. 3°、20. 9°、 22.2° ,23. 1° ,23. 8° 和 24. 9° 顯示。
發(fā)明人對(duì)申請(qǐng)?zhí)枮?00910305622. 4的專(zhuān)利申請(qǐng)中經(jīng)重結(jié)晶處理后的頭孢美唑鈉 也使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量，得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖與本發(fā)明不同。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明所提供的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末中含有頭孢美唑鈉晶體， 該晶體主粒度較大、粒度分布均一，從而很好地解決了由粒度偏小、粒度分布不均一而導(dǎo)致 的上述問(wèn)題；(2)本發(fā)明所提供的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末產(chǎn)品質(zhì)量合格，穩(wěn)定性好。


圖1為本發(fā)明頭孢美唑鈉晶體的X-射線(xiàn)粉末衍射圖；
圖2為流加無(wú)水乙醇時(shí)的流加速度對(duì)頭孢美唑鈉晶體粒度分布的影響；圖3為流加丙酮和異丙醇的混合溶液時(shí)的流加速度對(duì)頭孢美唑鈉晶體粒度分布 的影響。
具體實(shí)施例方式以下為本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，所述的實(shí)施例是為了進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不是 限制本發(fā)明。實(shí)施例1頭孢美唑鈉晶體的制備a)在室溫條件下，將14kg頭孢美唑鈉溶于IOL水中，得到0. 4kg/L的頭孢美唑鈉 水溶液；b)在攪拌速度為250r/min的攪拌下向上述頭孢美唑鈉水溶液中以速率為IOml/ min流加70L無(wú)水乙醇，有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌速度為120r/min的攪拌下向上述渾濁溶液中以流加速率為5ml/min 流加70L丙酮和異丙醇的混合溶液(丙酮和異丙醇的體積比為1 2)，有大量晶體析出；d)在溫度22°C下養(yǎng)晶20min，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌3次，真空干燥得到 13. 3kg頭孢美唑鈉晶體。所得頭孢美唑鈉晶體的主粒度為80 μ m，使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn) 粉末衍射圖中特征峰在 2 θ 為 11. 1°、12. 8°、14. 4°、16. 6°、19. 5°、20. 3°、20. 9°、 22.2° ,23. 1° ,23. 8° 和 24. 9° 顯示，如圖 1 所示。實(shí)施例2頭孢美唑鈉晶體的制備a)在室溫條件下，將16kg頭孢美唑鈉溶于IOL水中，得到0. 6kg/L的頭孢美唑鈉 水溶液；b)在攪拌速度為300r/min的攪拌下向上述頭孢美唑鈉水溶液中以速率為15ml/ min流加75L無(wú)水乙醇，有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌速度為180r/min的攪拌下向上述渾濁溶液中以流加速率為Sml/min 流加150L丙酮和異丙醇的混合溶液(丙酮和異丙醇的體積為1 4)，有大量晶體析出；d)在溫度28°C下養(yǎng)晶30min，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌3次，真空干燥得到 15. 4kg頭孢美唑鈉晶體。所得頭孢美唑鈉晶體的主粒度為120 μ m，使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖與實(shí)施例1的一致。實(shí)施例3頭孢美唑鈉晶體的制備a)在室溫條件下，將15kg頭孢美唑鈉溶于IOL水中，得到0. 5kg/L的頭孢美唑鈉 水溶液； b)在攪拌速度為280r/min的攪拌下向上述頭孢美唑鈉水溶液中以速率為12ml/ min流加73L無(wú)水乙醇，有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌速度為160r/min的攪拌下向上述渾濁溶液中以流加速率為6ml/min 流加219L丙酮和異丙醇的混合溶液(丙酮和異丙醇的體積比為1 3)，有大量晶體析出；d)在溫度25°C下養(yǎng)晶25min，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌3次，真空干燥得到 14. 4kg頭孢美唑鈉晶體。所得頭孢美唑鈉晶體的主粒度為100 μ m，使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉 末衍射圖與實(shí)施例1的一致。實(shí)施例4頭孢美唑鈉晶體的制備a)在室溫條件下，將20kg頭孢美唑鈉溶于IOL水中，得到0. 55kg/L的頭孢美唑鈉 水溶液；b)在攪拌速度為270r/min的攪拌下向上述頭孢美唑鈉水溶液中以速率為13ml/ min流加72L無(wú)水乙醇，有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌速度為170r/min的攪拌下向上述渾濁溶液中以流加速率為7ml/min 流加288L丙酮和異丙醇的混合溶液(丙酮和異丙醇的體積比為1 2)，有大量晶體析出；d)在溫度24°C下養(yǎng)晶23min，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌3次，真空干燥得到
18.4kg頭孢美唑鈉晶體。所得頭孢美唑鈉晶體的主粒度為110 μ m，使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉 末衍射圖與實(shí)施例1的一致。實(shí)施例5頭孢美唑鈉晶體的制備a)在室溫條件下，將22kg頭孢美唑鈉溶于IOL水中，得到0. 6kg/L的頭孢美唑鈉 水溶液；b)在攪拌速度為260r/min的攪拌下向上述頭孢美唑鈉水溶液中以速率為14ml/ min流加76L無(wú)水乙醇，有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌速度為140r/min的攪拌下向上述渾濁溶液中以流加速率為Sml/min 流加76L丙酮和異丙醇的混合溶液(丙酮和異丙醇的體積比為1 2. 5)，有大量晶體析出；d)在溫度24°C下養(yǎng)晶27min，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌3次，真空干燥得到
19.6kg頭孢美唑鈉晶體。所得頭孢美唑鈉晶體的主粒度為90 μ m,使用Cu-K α射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉 末衍射圖與實(shí)施例1的一致。實(shí)施例6注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末規(guī)格1·Og (以 C15H17N7O5S3 計(jì))處方實(shí)施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體 1000g(以C15H17N7O5S3計(jì))_
共制成1000瓶制備方法取實(shí)施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體1000g(以C15H17N7O5S3計(jì))，在無(wú)菌條件下分 裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為1. Og(以C15H17N7O5S3計(jì))，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗(yàn) 合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末。實(shí)施例7注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末
規(guī)格0·5g (以 C15H17N7O5S3 計(jì))處方實(shí)施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體 500g(以C15H17N7O5S3計(jì))_共制成1000瓶制備方法取實(shí)施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體500g(以C15H17N7O5S3計(jì))，在無(wú)菌條件下分 裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為0. 5g(以C15H17N7O5S3計(jì))，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗(yàn) 合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末。實(shí)施例8注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末規(guī)格2.Og (以 C15H17N7O5S3 計(jì))處方實(shí)施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體2000g(以C15H17N7O5S3計(jì))_共制成1000瓶制備方法取實(shí)施例2所制備的頭孢美唑鈉晶體2000g(以C15H17N7O5S3計(jì))，在無(wú)菌條件下分 裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為2. Og(以C15H17N7O5S3計(jì))，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗(yàn) 合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末。實(shí)施例9注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末規(guī)格1.Og (以 C15H17N7O5S3 計(jì))處方實(shí)施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體990g(以C15H17N7O5S3計(jì))苯甲酸鈉IOg_共制成1000瓶制備方法在無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，取實(shí)施例3所制備的頭孢美唑鈉晶體990g (以C15H17N7O5S3 計(jì))和苯甲酸鈉I0g，混合均勻，然后分裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為1. Og,加 塞、軋蓋、燈檢、檢驗(yàn)合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末。實(shí)施例10注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末規(guī)格1.Og (以 C15H17N7O5S3 計(jì))處方
實(shí)施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體999g(以C15H17N7O5S3計(jì))苯甲酸鈉Ig_共制成1000瓶制備方法在無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，取實(shí)施例3所制備的頭孢美唑鈉晶體999g (以C15H17N7O5S3 計(jì))和苯甲酸鈉lg，混合均勻，然后分裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為l.Og，加 塞、軋蓋、燈檢、檢驗(yàn)合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末。實(shí)施例11注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末規(guī)格1.Og (以 C15H17N7O5S3 計(jì))處方實(shí)施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體 995g(以C15H17N7O5S3計(jì))苯甲酸鈉5g_共制成1000瓶制備方法在無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，取實(shí)施例3所制備的頭孢美唑鈉晶體995g(以C15H17N7O5S3 計(jì))和苯甲酸鈉5g，混合均勻，然后分裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為l.Og，加 塞、軋蓋、燈檢、檢驗(yàn)合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末。實(shí)施例12注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末規(guī)格1·Og (以 C15H17N7O5S3 計(jì))處方實(shí)施例1所制備的頭孢美唑鈉晶體 997g(以C15H17N7O5S3計(jì))苯甲酸鈉3g_共制成1000瓶制備方法在無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，取實(shí)施例4所制備的頭孢美唑鈉晶體997g (以C15H17N7O5S3 計(jì))和苯甲酸鈉3g，混合均勻，然后分裝至1000瓶抗生素玻璃瓶中，每瓶裝量為l.Og，加 塞、軋蓋、燈檢、檢驗(yàn)合格，貼簽、包裝即得注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末。試驗(yàn)例1試驗(yàn)研究表明，攪拌對(duì)結(jié)晶過(guò)程的收率沒(méi)有明顯的影響，但是會(huì)影響產(chǎn)品的粒度 分布。晶體的粒度分布是固體產(chǎn)品的一個(gè)重要質(zhì)量指標(biāo)。以M alvem Mastersizer S粒度 測(cè)量?jī)x為代表的激光測(cè)量技術(shù)是目前表征晶體粒度分布的主流，具有精度高、準(zhǔn)確性好等 優(yōu)點(diǎn)。在其它操作條件相同的情況下，確保系統(tǒng)達(dá)到全混，本試驗(yàn)例考察了流加無(wú)水乙醇時(shí) 的不同攪拌速度對(duì)頭孢美唑鈉晶體粒度分布的影響。見(jiàn)圖2。流加無(wú)水乙醇時(shí)，由于溶析結(jié)晶過(guò)程易發(fā)生聚結(jié)，攪拌速度低時(shí)，粒子聚結(jié)嚴(yán)重， 溶劑包藏明顯，致使產(chǎn)品的粒度分布受到影響。從圖2可以看出，流加無(wú)水乙醇時(shí)的攪拌速 度高時(shí)有利于獲得平均粒度大的頭孢美唑鈉晶體。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)流加無(wú)水乙醇時(shí)的攪拌速度為250 300r/min時(shí) 可以形成主粒度大、粒度分布均一的頭孢美唑鈉晶體。隨著晶體的形成，如果繼續(xù)在一個(gè)較大的攪拌速度下流加丙酮和異丙醇的混合溶 液，會(huì)增大二次成核速率減小晶體粒度，為避免過(guò)飽和濃度瞬時(shí)過(guò)高，晶體析晶過(guò)快，產(chǎn)生 粘團(tuán)，在過(guò)飽和溶液析出晶體后，在一個(gè)較低的轉(zhuǎn)速下加入析出劑——丙酮和異丙醇的混 合溶液，使微細(xì)晶體逐步長(zhǎng)大，形成均勻粒度大小的晶體，同時(shí)使吸附于晶體的雜質(zhì)逐步脫 離晶體而達(dá)到純化。
本發(fā)明人在其它操作條件相同的情況下，確保系統(tǒng)達(dá)到全混，考察了流加丙酮和 異丙醇的混合溶液時(shí)的不同攪拌速度對(duì)頭孢美唑鈉晶體粒度分布的影響。見(jiàn)圖3。從圖3可以看出，與上述結(jié)果相反，流加丙酮和異丙醇的混合溶液時(shí)的攪拌速度 低時(shí)有利于獲得平均粒度大的頭孢美唑鈉晶體。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)流加丙酮和異丙醇的混合溶液時(shí)的攪拌速度為 120 180r/min時(shí)可以形成主粒度大、粒度分布均一的頭孢美唑鈉晶體。試驗(yàn)例2該試驗(yàn)例為本發(fā)明的頭孢美唑鈉藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)。1、影響因素試驗(yàn)實(shí)施例6的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末在模擬上市包裝 的條件下，在高溫(60°C)下放置10天，除在高溫條件下有關(guān)物質(zhì)有所增加，高濕、光照條件 下略有變化外。其他各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化。在光照和高濕條件下各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。 說(shuō)明擬定的包裝材料和方案符合要求。參考注射用頭孢美唑鈉標(biāo)準(zhǔn)，制定本品的貯藏條件 為密封，在陰涼干燥處保存。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1所示表1、注射用頭孢美唑鈉影響因素試驗(yàn)結(jié)果 結(jié)果表明注射用頭孢美唑鈉在高溫、高濕和光照條件下各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化。對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的注射用頭孢美唑鈉進(jìn)行了相同的試驗(yàn)，具有相似的結(jié)果。2、加速試驗(yàn)實(shí)施例6的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末經(jīng)加速試驗(yàn)(在溫度 40。C、相對(duì)濕度75 % ) 6個(gè)月考察，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量略有降低，其余各項(xiàng)指標(biāo)未發(fā)生 明顯變化，均在規(guī)定范圍內(nèi)，加速試驗(yàn)6個(gè)月末期無(wú)菌和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查均符合規(guī)定。表明 本品按上述包裝，在溫度40°C、相對(duì)濕度75%的條件下基本穩(wěn)定。注射用頭孢美唑鈉模擬上市包裝，在溫度40°C，相對(duì)濕度75%條件下放置6個(gè)月， 分別于第1、2、3、6月取樣，按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目和方法進(jìn)行考察，并與0天結(jié)果比較。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2所示表2、注射用頭孢美唑鈉加速試驗(yàn)結(jié)果 對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的注射用頭孢美唑鈉進(jìn)行了相同的試驗(yàn)，具有相似的結(jié)果。3、長(zhǎng)期試驗(yàn)實(shí)施例6的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末經(jīng)長(zhǎng)期試驗(yàn)(室溫留 樣)12個(gè)月考察，各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化，均在規(guī)定限度內(nèi)。長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月無(wú)菌和 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查均符合規(guī)定。表明本品按上述包裝，在室溫留樣的條件下基本穩(wěn)定。注射用頭孢美唑鈉模擬上市包裝，在室溫下，分別于第3、6、9、12個(gè)月取樣，按質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目和方法進(jìn)行考察，并與0天結(jié)果比較。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3所示表3、注射用頭孢美唑鈉長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果 對(duì)本發(fā)明其它實(shí)施例的注射用頭孢美唑鈉進(jìn)行了相同的試驗(yàn)，具有相似的結(jié)果。
權(quán)利要求
一種注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，所述注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末含有頭孢美唑鈉99.0～99.9wt％和苯甲酸鈉0.1～1.0％，其中所述頭孢美唑鈉為頭孢美唑鈉晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，所述的頭 孢美唑鈉晶體的主粒度分布在80 120 u m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，所述頭 孢美唑鈉晶體使用Cu-K a射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖中特征峰在2 0為11. 1°、 12. 8° ,14. 4° ,16. 6° ,19. 5° ,20. 3° ,20. 9° ,22. 2° ,23. 1° ,23. 8° 和 24. 9° 顯示。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在 于，所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末采用如下方法制備1)制備頭孢美唑鈉晶體a)將頭孢美唑鈉溶于水中，得到頭孢美唑鈉水溶液；b)在攪拌下向頭孢美唑鈉水溶液中流加無(wú)水乙醇，至有渾濁出現(xiàn)；c)再在攪拌下向渾濁溶液中流加丙酮和異丙醇的混合溶液，至結(jié)晶析出；d)靜置養(yǎng)晶，過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇洗滌，真空干燥得到頭孢美唑鈉晶體；2)無(wú)菌分裝在無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，將苯甲酸鈉和步驟1)所制備的頭孢美唑鈉晶體按所述的用 量進(jìn)行投料混勻，然后分裝于抗生素玻璃瓶中，加塞、軋蓋、燈檢、檢驗(yàn)合格，貼簽、包裝即得 注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，步驟a)中 所述的頭孢美唑鈉水溶液的濃度為1. 4 2. 6kg/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，無(wú)水乙醇 與丙酮和異丙醇的混合溶液的體積比為1 1 1 4;丙酮和異丙醇的混合溶液中，丙酮 和異丙醇的體積比為1 2 1 4。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉針，其特征在于，步驟b)所 述的攪拌速度為250 300r/min，步驟c)中所述的攪拌速度為120 180r/min。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，步驟b)中 所述的流加速率為10 15ml/min。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，步驟c)中 所述的流加速率為5 Sml/min。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，其特征在于，步驟d)中 所述的靜置養(yǎng)晶是指在溫度22 28°C下養(yǎng)晶20 30min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末，該注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末含有頭孢美唑鈉99.0～99.9wt％和苯甲酸鈉0.1～1.0％，其中所述頭孢美唑鈉為頭孢美唑鈉晶體，其主粒度分布在80～120μm。本發(fā)明所提供的注射用頭孢美唑鈉組合物無(wú)菌粉末中含有頭孢美唑鈉晶體，該晶體粒度較大、粒度分布均一，質(zhì)量合格，穩(wěn)定性好。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101862296SQ20101022191
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月9日
發(fā)明者李明華, 李明杰, 陳雨 申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司