專利名稱：一種蒙脫石的復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品，具體涉及一種蒙脫石的復(fù)方制劑，屬藥品領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
腹瀉、消化性潰瘍和鋅缺乏都是常見病和多發(fā)病。WHO和UNICEF已經(jīng)聯(lián)合發(fā)表了新修訂的腹瀉管理推薦指南，該指南得到了美國國際開發(fā)署和全世界許多專家的協(xié)助支持，在以往的推薦指南的基礎(chǔ)上，同時考慮了腹瀉治療最近兩項重要的研究成果①含較低濃度葡萄糖和NaCl的ORS新配方有助于縮短腹瀉持續(xù)時間，減少大便的量以及減少靜脈補液；②強調(diào)所有患兒在腹瀉(急性、持續(xù)性、或血便) 開始后均需補鋅，補充鋅有利于縮短腹瀉的病程、減輕病情并預(yù)防未來2-3個月內(nèi)的腹瀉復(fù)發(fā)。鋅制劑常用于治療消化性潰瘍，如甘草鋅、醋氨己酸鋅。有報道，缺鋅在發(fā)展中國家的兒童中普遍存在，這些國家和地區(qū)的兒童腹瀉時，腸內(nèi)鋅的丟失更加加劇了已經(jīng)存在的鋅缺乏?，F(xiàn)臨床使用的鋅制劑，硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅、枸櫞酸鋅、醋氨己酸鋅或葡萄糖酸鋅，口服后，在胃酸的作用下，均可生成氯化鋅，氯化鋅可對胃腸黏膜產(chǎn)生強烈的刺激和腐蝕作用。故現(xiàn)臨床使用的補鋅制劑都有腹痛、惡心、嘔吐等副作用。為減少副作用的發(fā)生， 一般鋅制劑都要求飯后服用，飯后服用又降低了鋅的生物利用度，同時患者的依從性差，影響治療。已公開的文獻，用鋅制劑輔佐治療腹瀉的報道很多，但都是和其他藥物(包括蒙脫石)分開服用，或間隔一定時間服用，這樣的服用方法，不能避免鋅的副作用。蒙脫石空間結(jié)構(gòu)上呈對稱的雙八面體，掃描電鏡下呈層紋狀。內(nèi)部結(jié)構(gòu)由于Al3+ 不同程度地被Mg2+等取代，引起內(nèi)部電荷的不平衡，相應(yīng)形成三個電荷中心，即層內(nèi)，層間和層端，其中層內(nèi)和層間帶電負(fù)性，而層端帶正電，為了平衡電荷，蒙脫石就具有吸附陽離子到層間的特性，且只要所處介質(zhì)中陽離子(不論有機陽離子或無機陽離子)濃度高于其層間的陽離子的濃度，層間域中的離子就會被交換出來。根據(jù)層間域中的可交換的鈉、鈣、 氫離子的種類，天然蒙脫石有鈉基蒙脫石、鈣基蒙脫石。目前在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用主要是鈣基蒙脫石，作為吸附劑和粘膜保護劑，口服用于治療各種原因引起的急、慢性腹瀉，包括感染性腹瀉和非感染性腹瀉，也用各種原因引起的腹痛、腹脹及其消化性潰瘍。發(fā)明專利2010101U871.4，公開了一種治療染性疾病的藥物，用鋅基蒙脫石治療上呼吸道感染、消化道感染、生殖道感染、皮膚感染等感染性疾病。尚沒有涉及消化性潰瘍和鋅缺乏的治療，盡管涉及了消化道感染，還不是針對腹瀉病的治療，因為腹瀉包括感染性腹瀉和非感染性腹瀉。并且該專利制備方法是將提純后的蒙脫石，加入水，攪勻，用超聲波分散，加入水溶性鋅鹽，鋅離子的量超過蒙脫石的離子交換容量，攪拌，離心除水后，用水洗至洗滌液無鋅鹽的酸根反應(yīng)，除水，烘干、磨細。工藝繁瑣，增加生產(chǎn)成本
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)技術(shù)的不足，提供一種補鋅、無副作用、生產(chǎn)工藝簡單，治療腹瀉、消化性潰瘍和鋅缺乏效果好的藥物。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種蒙脫石的復(fù)方制劑，其特征在于用蒙脫石加鋅鹽組成的復(fù)方制劑，治療腹瀉、 消化性潰瘍和鋅缺乏。本發(fā)明蒙脫石加鋅鹽組成的復(fù)方制劑，處方重量比是蒙脫石鋅= 1 0.0016-0.044。本發(fā)明蒙脫石加鋅鹽組成的復(fù)方制劑，處方重量比優(yōu)化為蒙脫石鋅= 1 0.002-0.03。上述處方重量比中的鋅，是復(fù)方制劑所用鋅鹽中含鋅的量。鋅鹽可以是硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、枸櫞酸鋅、醋氨己酸鋅或甘草鋅中的一種以上，其用量可以通過計算含鋅的量得到。本發(fā)明的藥物劑型是加入或不加入藥用輔料制成分散片劑和散劑。本發(fā)明的藥物的服用方法，用時將藥物投入半杯溫開水(約50毫升)中，充分分散混勻后，口服。本發(fā)明所述的分散片劑是1克/片。治療腹瀉的服用方法是成人每次3片，一日 3次；兒童1歲以下每次1片，一日3次；1 2歲每次1-2片，一日3次；2歲以上每次2 3片，一日3次，服用時將分散片投入半杯溫開水(約50毫升)中，充分分散混勻后，口服。本發(fā)明所述的散劑是3克/袋。治療腹瀉的服用方法是成人每次1袋，一日3次。 兒童1歲以下每日1袋，分3次服；1 2歲每日1 2袋，分3次服；2歲以上每日2 3 袋，分3次服，服用時將散劑倒入半杯半杯溫開水(約50毫升)中，充分混勻后，口服。
本發(fā)明所述的藥物作為補鋅藥，口服，按每天每千克體重2mg鋅給藥，分3次服用。 服用時將分散片或散劑放入半杯溫開水(約50毫升)中，充分混勻后，口服。本發(fā)明所述的藥物用于治療消化性潰瘍，口服，成人按每天30_150mg鋅給藥，分3 次服用。服用時將分散片或散劑放入半杯溫開水(約50毫升)中，充分混勻后，口服。本發(fā)明的實質(zhì)并不是一個簡單藥物組合，蒙脫石有離子交換性，本發(fā)明的藥物服用時，在水中充分混勻，蒙脫石中的可交換陽離子和鋅鹽中的鋅離子，發(fā)生交換反應(yīng)，形成了鋅基蒙脫石，鋅基蒙脫石控釋鋅離子，且蒙脫石有抗胃酸的能力，可避免鋅鹽形成氯化鋅，因而避免了鋅鹽的副作用。蒙脫石和鋅鹽組成的復(fù)方制劑，即可發(fā)揮蒙脫石保護消化道粘膜，吸附細菌、病毒及其毒素的作用，又可避免鋅鹽的副作用，蒙脫石在復(fù)方中既是有效成分，又是鋅離子的輸送傳導(dǎo)載體，控釋鋅離子可提高鋅的生物利用度。治療腹瀉、消化性潰瘍和鋅缺乏效果明顯好于單味藥，毒性明顯低于分開服用，或間隔一定時間服用。為了表明本發(fā)明的效果，試驗如下試驗一，本發(fā)明的藥物與硫酸鋅對大鼠小腸粘膜超微結(jié)構(gòu)的毒性試驗。1、材料硫酸鋅，分析純，濟南朝旭儀器設(shè)備有限公司提供；本發(fā)明的藥物，自制，取蒙脫石1000g、硫酸鋅195g，充分混勻。此復(fù)方藥物，蒙脫石鋅=1 0. 044 ；原子吸收分光光度計，LAA951型，美國；
電子顯微鏡，TEM-2000EX型，日本。2、方法2. 1動物分組采用山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供的istar大鼠共60只，雌雄各半，按隨機排列表法分為本發(fā)明的藥物組和硫酸鋅組二組，每組30只。2. 2動物模型的建立2. 2. 1飼料配方2. 2. 1. 1取本發(fā)明藥物，加適量的水充分混勻，加入正常鋅飼料中，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆?，干燥，加入量為每kg飼料含鋅lg。2.2. 1.2取硫酸鋅，加入正常鋅飼料中，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颍尤肓繛槊縦g飼料含
鋅2. 2. 2飼養(yǎng)方法動物房潔凈無塵，室溫控制在左右，濕度50%，在不銹鋼籠具內(nèi)飼養(yǎng)，食具為玻璃器皿，使用前用酸、雙蒸水清洗。各組大鼠飼以相應(yīng)的含鋅飼料，自由飲用去離子水。2. 3組織學(xué)觀察以相應(yīng)的含鋅飼料飼養(yǎng)至60日時，各組隨機取3只大鼠，在乙醚麻醉下行 Zamboni' s液心臟灌注固定后，取空腸近端2cm處腸段行常規(guī)電鏡制片觀察。3、結(jié)果本發(fā)明的藥物組所有被觀察動物，粘膜微絨毛分布均勻，排列整齊，細胞連接復(fù)合體正常。正常組動物腸上皮細胞、淋巴細胞、漿細胞和杯狀細胞的胞漿密度均一，細胞器結(jié)構(gòu)完整，形態(tài)、大小及分布正常；杯狀細胞持續(xù)緩慢分泌，分泌小泡之間隔膜清晰完整，無融合現(xiàn)象。硫酸鋅組所有被觀察動物，上皮細胞內(nèi)高爾基復(fù)合體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，細胞高度水腫，線粒體明顯腫脹、嵴斷裂、數(shù)量減少或消失。結(jié)果說明，本發(fā)明藥物的直接毒性作用明顯低于硫酸鋅。試驗二，本發(fā)明的藥物與蒙脫石散治療小兒秋季腹瀉的療效觀察。1、材料本發(fā)明的藥物，自制，取蒙脫石1000g、葡萄糖酸鋅17. 4g(葡萄糖酸鋅，由江西新贛江藥業(yè)有限公司提供，含鋅為14.37%。)，充分混勻，得散劑，此復(fù)方藥物，蒙脫石鋅= 1 0. 0025 ；蒙脫石散，有濟南宏濟堂制藥有限公司提供，每袋3g。2、一般資料選擇大便檢查輪狀病毒陽性確診的秋季腹瀉患兒66例。年齡6個月-3歲，男32 例，女34例。隨機分為兩組治療組32例，男15例，女17例，年齡6個月-3歲。對照組34 例，男17例，女17例，年齡6個月-3歲。3、治療方法治療組使用本發(fā)明藥物散劑，1歲以下每日1袋，分3次服；1 2歲每日1 2袋， 分3次服；2歲以上每日2 3袋，分3次服，服用時將散劑倒入半杯溫開水(約50毫升) 中，充分混勻后，口服。對照組使用蒙脫石散劑，1歲以下每日1袋，分3次服；1 2歲每日1 2袋，分 3次服；2歲以上每日2 3袋，分3次服，服用時將散劑倒入半杯溫杯開水(約50毫升)中，充分混勻后，口服。兩組病例均口服補液或靜脈補液維持水電解質(zhì)平衡，所有病例除嘔吐嚴(yán)重影響進食外均不禁食，繼續(xù)喂養(yǎng)。用藥均為1周。分別觀察腹瀉的次數(shù)、性狀及次量，腹瀉的天數(shù)以及治療前及治療后，血清中鋅元素的濃度。3、臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效治療72h內(nèi)糞便性狀及次數(shù)恢復(fù)正常，全身癥狀消失；有效治療72h內(nèi)糞便性狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn)，全身癥狀明顯改善 ’無效治療72h內(nèi)糞便性狀、次數(shù)及全身癥狀均無好轉(zhuǎn)甚至惡化。采用χ 2檢驗和t檢驗，進行統(tǒng)計分析。4、結(jié)果治療組綜合療效明顯高于對照組(P < 0. 01)，兩組的平均止瀉時間也有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P < 0. 01)，見表1 ；治療組發(fā)病初期血清鋅濃度降低與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P > 0. 05)，1周后治療組血鋅濃度均顯著高于對照組，見表2。表1兩組療效比較
權(quán)利要求
1.一種蒙脫石的復(fù)方制劑，其特征在于用蒙脫石與鋅鹽組成的復(fù)方制劑，治療腹瀉、消化性潰瘍和鋅缺乏。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種蒙脫石的復(fù)方制劑，其特征在于處方重量比是蒙脫石鋅 =1:0.0016-0. 044。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種蒙脫石的復(fù)方制劑，其特征在于處方重量比是蒙脫石鋅 =1:0. 002-0. 03。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的一種蒙脫石的復(fù)方制劑，其特征在于鋅鹽是硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、枸櫞酸鋅、醋氨己酸鋅或甘草鋅中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的一種蒙脫石的復(fù)方制劑，其特征在于藥物劑型是分散片劑和散劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種蒙脫石的復(fù)方制劑，其特征在于用蒙脫石加鋅鹽組成，蒙脫石與鋅鹽處方重量比是蒙脫石∶鋅＝1∶0.0016-0.044。用于治療腹瀉、消化性潰瘍和鋅缺乏。優(yōu)點是無副作用、生產(chǎn)工藝簡單，治療腹瀉、消化性潰瘍和鋅缺乏效果好。
文檔編號A61K9/14GK102335194SQ201010234779
公開日2012年2月1日 申請日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者周長征, 張為勝, 徐翠萍, 李詩標(biāo), 牛鳳菊 申請人:濟南康眾醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司