專利名稱：藥物滲透泵制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，進(jìn)一步的本發(fā)明涉及藥物滲透泵制劑。
背景技術(shù)：
隨著社會的發(fā)展、生活水平的提高，受高熱量食物、低活動量消耗等因素的影響， 糖尿病的發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為世界上繼腫瘤、心腦血管病之后第三位嚴(yán)重危害人類 健康的慢性疾病。中國糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)居世界第二位，而且發(fā)病率還在急劇上升。鹽酸二甲雙胍是50年代首先在歐洲用于治療糖尿病的藥物，鹽酸二甲雙胍可以 減少肝糖生成，抑制腸道吸收葡萄糖，通過增加外周葡萄糖的攝取和利用，增強(qiáng)患者對胰島 素的敏感性。過去，人們使用的鹽酸二甲雙胍大部分都是普通劑型。為了使該藥在人體內(nèi)維持 有效的血藥濃度，醫(yī)生通常會要求糖尿病患者大劑量且多次地服用該藥。由于鹽酸二甲雙 胍易溶于水，口服后可迅速溶解，故大量的該藥進(jìn)入患者的胃腸道后，在小腸部位即可被吸 收，其生物利用率較低。同時，該藥在患者胃腸道內(nèi)的濃度若過高，還會對胃腸道的黏膜產(chǎn) 生明顯的刺激作用。而鹽酸二甲雙胍緩釋片糖尿病患者只需一天服用一次即可；另外，由于鹽酸二甲 雙胍緩釋片在患者胃中的溶解量大大地減少了，從而可減輕該藥對其胃黏膜的刺激。方便 了患者并提高了他們的生活質(zhì)量。緩釋技術(shù)用于制備鹽酸二甲雙胍制劑在近年被大量應(yīng)用。如專利號CN200310112200. 8、CN02138478. 9、CN02133574. 5 等等。上述緩釋控制
方式都是采用骨架(溶蝕型或凝膠型)緩釋技術(shù)。鹽酸二甲雙胍吸收和代謝速度相對較快。其在釋放速度與血藥濃度保持一定的條 件下，其療效維持時間是與載藥量直接相關(guān)。大劑量的鹽酸二甲雙胍緩控釋制劑才能夠達(dá) 到長效的目的。而大劑量的鹽酸二甲雙胍制劑需要相應(yīng)的增加輔料進(jìn)行制劑操作，因此以 傳統(tǒng)緩控釋制劑方法-骨架(溶蝕型或凝膠型)緩釋技術(shù)-所制備的最終成品十分巨大。 進(jìn)而不具備現(xiàn)實可操作性。而且傳統(tǒng)的這種緩釋制劑方法，不能達(dá)到控釋勻速釋放；且制劑 制備批間差異大，重現(xiàn)性差。針對這一問題，有研究探討采用滲透泵制劑工藝進(jìn)行操作，如專利號 CN200910104099. 9，CN1308520A, US6866866等等，采用滲透泵-膜控釋工藝達(dá)到緩釋釋放 的目的。該類緩釋制劑可以改善骨架片存在的不足。其釋放速度與半透膜的透水速度和飽 和溶液滲透壓相關(guān)。可以保證藥物的勻速釋放和血藥濃度的平穩(wěn)。而這種單室滲透泵可以 以最小的輔料用量達(dá)到高載藥量的緩控釋的效果，進(jìn)而延長藥物的持續(xù)起效時間。但這種滲透泵制劑所使用的材料多為醋酸纖維素、乙基纖維素及其水分散體、丙 烯酸樹脂類(RS 30D，RL30D)。但其中也存在不足，以CN1308520A，US6866866為例，這兩項 專利需要使用醋酸纖維素作為半滲透衣膜，并需要采用激光打孔技術(shù)制備釋藥孔。醋酸纖 維素需要使用有機(jī)溶劑，常用丙酮作為溶解媒介進(jìn)行包衣，這不符合環(huán)保要求；而激光打孔技術(shù)比較復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高。這就限制了該工藝向工業(yè)化生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化。而采用乙基纖維素作為滲透性包衣材料，由于材料其本身性質(zhì)的影響，所包制的 控釋衣膜的柔韌性存在不足。在體內(nèi)衣膜破裂容易產(chǎn)生藥物突釋現(xiàn)象。而且也不能保證藥 物的勻速釋放。在傳統(tǒng)的單室型滲透泵制劑技術(shù)中存在一個比較大的缺陷，滲透泵核心在壓制過 程中引入了空氣，在水分透入后，空氣易釋放堵塞衣膜內(nèi)由激光或機(jī)械方法制備的輸藥孔 道。這一不確定因素的存在使打孔型單室滲透泵制劑的釋放受到影響。簡而言之，現(xiàn)有技術(shù)存在如下不足，衣膜性能不佳，包衣過程需有機(jī)溶劑，激光打 孔技術(shù)復(fù)雜，釋藥孔易堵塞造成較大個體差異。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供一種新型的藥物滲透泵 制劑，使藥物能勻速緩慢釋放，且生產(chǎn)工藝簡單、經(jīng)濟(jì)，不需要激光打孔或機(jī)械打孔，避免孔 堵塞造成個體差異。為此，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案。該新型的藥物滲透泵制劑，包括一個含藥片芯和包圍該片芯的衣膜，所述含藥片芯包含20-99%的易溶性藥物、0 50%的滲透壓活性物、0 20%的 粘合劑和0 25%的吸收促進(jìn)劑；所述衣膜外觀完整，所述衣膜包含50 99%聚合度為100-1000000的聚醋酸乙烯 酯、0 40%的釋藥促進(jìn)劑和0 25%的增塑劑。本發(fā)明提供的的藥物滲透泵制劑，基本上可以提供8-24小時治療所需要的藥物 劑量。在一個優(yōu)選實施例中，藥物能從制劑中緩慢勻速的釋放，服用后，血藥濃度約在4 12小時內(nèi)達(dá)到峰值。滲透壓活性物質(zhì)為滲透泵制劑提供滲透壓，促進(jìn)藥物釋放，優(yōu)選的為氯化鈉、乳 糖、果糖、葡萄糖、甘露醇或其混合物。滲透壓活性物質(zhì)的量為片芯總重量的0 50%，根據(jù) 藥物的性質(zhì)和所需要的滲透壓活性，可以優(yōu)選合適的量。在一些實施例中，藥物本身具有較 強(qiáng)的滲透壓活性，且劑量較大，優(yōu)選不適用使用滲透壓活性物質(zhì)，如雙胍類藥物。藥物應(yīng)為易溶性藥物，如雙胍類藥物及其鹽、氯化鉀、酒石酸美托洛爾，重量占片 芯總重的20 99%，藥物本身滲透活性小，所需滲透活性較大時，藥物重量占比應(yīng)當(dāng)小，如 藥物本身滲透活性較大，藥物重量比優(yōu)選較大。優(yōu)選的易溶性藥物為雙胍類藥物及其鹽，更 有選為鹽酸二甲雙胍。大劑量藥物優(yōu)選的重量為占片芯總重的70 95%。粘合劑可以為任何公知的藥學(xué)上可接受的粘合劑，優(yōu)選水溶性粘合劑，例如聚乙 烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或甲基纖維素，優(yōu)選的粘合劑為聚乙烯吡咯 烷酮，更優(yōu)選K值在81-97的聚乙烯吡咯烷酮。粘合劑占片芯總重的0 20%，優(yōu)選占片芯 總重的3 20%。片芯可包含吸收促進(jìn)劑，吸收促進(jìn)劑可為本領(lǐng)域公知的吸收促進(jìn)劑，例如脂肪酸、 表面活性劑、膽酸鹽及其混合物。優(yōu)選的脂肪酸為葵酸、油酸及其單甘油脂；優(yōu)選的表面活 性為月桂基硫酸鈉、聚山梨酯80和?；悄懰徕c。吸收促進(jìn)劑占片芯總重的0 25%，優(yōu)選 占片芯總重的2 15%。
片芯可由易溶性藥物、粘合劑和吸收促進(jìn)劑通過濕法制粒干燥后加入潤滑劑壓 片，也可采用干法制粒加入潤滑劑后壓片，還可直接粉末壓片。片芯還可含有本領(lǐng)域公知的用于壓片的其他輔料，如潤滑劑、色素或色淀等。該片芯包圍著衣膜，衣膜外觀完整，無激光打孔或機(jī)械打孔或者其他裂紋等。形成 該衣膜的物質(zhì)為聚醋酸乙烯酯，優(yōu)選聚合度為100-1000000的聚醋酸乙烯酯。優(yōu)選的聚醋 酸乙烯酯重量占衣膜總重的50 99%，更優(yōu)選50 95%。市售的Kollicoat SR30D (BASF 公司)含聚醋酸乙烯酯27%。衣膜可含有釋藥促進(jìn)劑，釋藥促進(jìn)劑可提高衣膜的孔隙率，增加吸收至片芯的液 體，促進(jìn)藥物穩(wěn)定、完全地釋放。優(yōu)選的釋藥促進(jìn)劑為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇-聚乙二 醇共聚物、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、甘 油、聚乙二醇或及其混合物。更優(yōu)選的釋藥促進(jìn)劑為低粘度羥丙基甲基纖維素(粘度小于 IOOmPa · s)。釋藥促進(jìn)劑占衣膜總重的0 40%，優(yōu)選2 30%。衣膜還可含有增塑劑，增塑劑可以降低成膜溫度，提高衣膜韌性，增塑劑為公知的 增塑劑，如己二酸、壬二酸等，優(yōu)選的增塑劑為丙二醇、三甘油醋酸酯、檸檬酸三乙酯及其混 合物，更有選為丙二醇。增塑劑占衣膜總重的0 25%，優(yōu)選3 25%。衣膜還可含有色素或色淀等其他公知賦形劑。衣膜與片芯的重量比一般在1 10%，優(yōu)選4 8% ；衣膜與片芯間可有隔離層。本發(fā)明的藥物滲透泵制劑在相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)溶出條件下的溶出特性如下表 以下對本發(fā)明的技術(shù)原理進(jìn)行解釋聚醋酸乙烯酯是一種新型藥用輔料，具有有效阻止水溶性成分?jǐn)U散，在水介質(zhì)中 溶脹小，成膜性能優(yōu)異等特點。具有穩(wěn)定的緩釋作用，特別是與增塑劑聯(lián)合使用可以將膜柔 韌性大幅度提升。實驗研究發(fā)現(xiàn)，使用含有該材料的混合包衣液進(jìn)行包衣操作，可以在不使用激光/ 機(jī)械打孔裝置就可以實現(xiàn)藥物的勻速釋放。其產(chǎn)生勻速釋放的原理是，所述聚醋酸乙烯酯為基本材料的衣膜可以使水分透 入，由于膜兩側(cè)藥物濃度不同，水分會不停的進(jìn)入，在衣膜與片芯接觸的一側(cè)形成親水性藥 物的飽和溶液，水分的不斷進(jìn)入使衣膜內(nèi)壓力升高，衣膜內(nèi)側(cè)的壓力造成具有良好柔韌性的衣膜伸展，使衣膜上的孔道擴(kuò)大，藥物飽和溶液得以釋放。最終在衣膜內(nèi)側(cè)形成一個固定 壓力值。這一壓力值作用于衣膜使得衣膜上的孔徑可以使藥物的溶出與水分的進(jìn)入達(dá)到微 平衡。最終達(dá)到藥物勻速釋放的目的。這一勻速釋放是源于藥物飽和濃度，衣膜單位表面孔徑數(shù)量，衣膜的延展面積三 個固定因素。因此，可以達(dá)到使如鹽酸二甲雙胍這種高溶解性藥物勻速釋放的目的。而這 種制備做法可以避免滲透泵制劑傳統(tǒng)制備方案存在的問題。在這一制劑中，衣膜材料具有的柔韌性是制備能否取得成功的關(guān)鍵。衣膜的柔韌 性使衣膜具備一定的彈性回復(fù)力，這是在溶出過程中保持達(dá)到微平衡壓力的關(guān)鍵。這一技術(shù)還是通過對藥物滲透壓的控制達(dá)到勻速釋放的目的。也屬于滲透泵制劑 的范疇。本發(fā)明的有益效果在于提供的藥物滲透泵制劑，使藥物尤其是抗高血糖的雙胍 類藥物能勻速緩慢釋放，使藥效維持8至24小時；片芯制備不使用膨脹性聚合物，不需要激 光或機(jī)械打孔方法制備釋藥孔，避免孔堵塞造成個體差異。
具體實施例方式實施例1 一種含有IOOOmg的鹽酸二甲雙胍的滲透泵制劑制備方法如下1、片芯鹽酸二甲雙胍94.3%聚乙烯吡咯烷酮K90 4. 7%月桂酸硫酸鈉2、衣膜A、20%聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液B、2%丙二醇水溶液C, Kollicoat SR30D (含聚醋酸乙烯酯 27% )A、B、C以等體積混合，得到包衣液。制備方法分別粉碎鹽酸二甲雙胍與聚乙烯吡咯烷酮，分別過100目篩后，粉末按比例混合， 以水作為黏合劑，剪切制粒，烘干，過20目整粒，得到鹽酸二甲雙胍顆粒備用。月桂酸硫酸 鈉過100目篩，與鹽酸二甲雙胍顆?；旌?分鐘。以19X IOmm長圓異型沖壓片。包衣溫度為35_40°C，噴槍霧化壓力為30_35Psi，包衣速度為5_10毫升/分鐘，以 片芯重量計，增重為6.6% .所得片劑參照中國藥典二部，鹽酸二甲雙胍片項下的規(guī)定，照溶出度測定方法 (附錄XC第一法)，以水IOOOml作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。測定得到 如下釋放分布。
時間(小時)釋放度224% 實施例2 一種含有500mg的鹽酸二甲雙胍的滲透泵制劑制備方法如下1、片芯鹽酸二甲雙胍85%聚乙烯吡咯烷酮K90 5%氯化鈉10%2、衣膜A、5%羥丙基甲基纖維素5cpB、2%檸檬酸三乙酯水溶液C, Kollicoat SR30D (含聚醋酸乙烯酯 27% )A、B、C以體積比4 1 4混合，得到包衣液。制備方法分別粉碎鹽酸二甲雙胍、氯化鈉與聚乙烯吡咯烷酮，分別過100目篩后，粉末按比 例混合，以水作為黏合劑，剪切制粒，烘干，過20目整粒，得到鹽酸二甲雙胍顆粒備用。以 12mm圓型沖壓片。包衣溫度為35_40°C，噴槍霧化壓力為30_35Psi，包衣速度為5_10毫升/分鐘，以 片芯重量計，增重為5%。所得片劑參照中國藥典二部，鹽酸二甲雙胍片項下的規(guī)定，照溶出度測定方法 (附錄XC第一法)，以水IOOOml作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。測定得到 如下釋放分布。
實施例3 一種含有500mg的氯化鉀的滲透泵制劑制備方法如下1、片芯氯化鉀90%聚乙烯吡咯烷酮K90 9%富馬酸硬脂酸鈉2、隔離層濃度為5 %的HPMC-E5乙醇溶液3、衣膜A、20%聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物水溶液B、3%三甘油醋酸酯水溶液C、濃度為20%聚醋酸乙烯酯的65%乙醇溶液A、B、C以體積比3 1 4混合，得到包衣液。制備方法分別粉碎氯化鉀與聚乙烯吡咯烷酮，分別過100目篩后，粉末按比例混合，以水作 為黏合劑，剪切制粒，烘干，過20目整粒，得到氯化鉀顆粒備用。富馬酸硬脂酸鈉過100目 篩，與氯化鉀顆粒顆?；旌?分鐘。以9mm圓型沖壓片。包衣溫度為35_40°C，噴槍霧化壓力為30_35Psi，包衣速度為5_10毫升/分鐘，以 片芯重量計，隔離層增重為0. 5%，緩釋衣膜增重為7. 3%。所得片劑參照中國藥典二部，氯化鉀緩釋片項下，照溶出度測定方法(附錄XC第 一法)，以水900ml作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。測定得到如下釋放分布。
實施例4
一種含有150mg的酒石酸美托洛爾的滲透泵制劑制備方法如下
1、片芯
酒石酸美托洛爾60%
乳糖30%
聚乙烯吡咯烷酮K309%
富馬酸硬脂酸鈉1%
2、隔罔層
濃度為5%的HPMC-E5乙醇溶液
3、衣膜
A、5%羥丙基甲基纖維素5cp水溶液
B、5%丙二醇水溶液
C、濃度為20%聚醋酸乙烯酯的65%乙醇溶液
A、B、C以體積比2 1 3混合，得到包衣液。
制備方法
分別粉碎酒石酸美托洛爾、乳糖與聚乙烯吡咯烷酮，分別過100目篩后，
例混合，以水作為黏合劑，剪切制粒，烘干，過20目整粒，得到水楊酸鈉顆粒備用。富馬酸硬 脂酸鈉過100目篩，與酒石酸美托洛爾顆?；旌?分鐘。以7mm圓型沖壓片。包衣溫度為35_40°C，噴槍霧化壓力為30_35Psi，包衣速度為5_10毫升/分鐘，以 片芯重量計，隔離層增重為0. 5%，緩釋衣膜增重為7. 6%。所得片劑參照中國藥典二部，酒石酸美托洛爾緩釋片項下的規(guī)定，照溶出度測定 方法(附錄XC第一法)，以水900ml作為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。測定得 到如下釋放分布。
權(quán)利要求
藥物滲透泵制劑，包括一個含藥片芯和包圍該片芯的衣膜，其特征在于，所述含藥片芯包含20 99％的易溶性藥物、0～50％的滲透壓活性物、0～20％的粘合劑和0～25％的吸收促進(jìn)劑；所述衣膜外觀完整；所述衣膜包含50～99％聚合度為100 1000000的聚醋酸乙烯酯、0～40％的釋藥促進(jìn)劑和0～25％的增塑劑。
2.如權(quán)利要求1所述的滲透泵制劑，其特征在于，所述含藥片芯包含70-95%的雙胍 類藥物、3 20%的粘合劑和2 15%的吸收促進(jìn)劑；所述衣膜包含50 95%聚合度為 100-1000000的聚醋酸乙烯酯、2 30%的釋藥促進(jìn)劑和3 25%的增塑劑。
3.如權(quán)利要求1所述的滲透泵制劑，其特征在于，所述釋藥促進(jìn)劑為聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、氯化 鈉、葡萄糖、蔗糖、甘油、聚乙二醇或及其混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的滲透泵制劑，其特征在于，所述增塑劑為丙二醇、三甘油醋酸 酯、檸檬酸三乙酯及其混合物。
5.如權(quán)利要求5所述的滲透泵制劑，其特征在于，所述增塑劑為丙二醇。
6.如權(quán)利要求1所述的滲透泵制劑，其特征在于，所述粘合劑為水溶性粘合劑。
7.如權(quán)利要求6所述的滲透泵制劑，其特征在于，所述水溶性粘合劑為聚乙烯吡咯烷 酮、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或甲基纖維素。
8.如權(quán)利要求1所述的滲透泵制劑，其特征在于，所述吸收促進(jìn)劑為表面活性劑。
9.如權(quán)利要求8所述的滲透泵制劑，其特征在于，所述吸收促進(jìn)劑為月硅烷基硫酸鈉。
10.如權(quán)利要求1所述的滲透泵制劑，其特征在于，所述滲透壓活性物質(zhì)為氯化鈉、乳 糖、果糖、葡萄糖、甘露醇或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，進(jìn)一步的本發(fā)明涉及藥物滲透泵制劑。藥物滲透泵制劑，包括一個含藥片芯和包圍該片芯的衣膜，含藥片芯包含20-99％的易溶性藥物、0～50％的滲透壓活性物、0～20％的粘合劑和0～25％的吸收促進(jìn)劑；衣膜外觀完整；衣膜包含50～99％聚合度為100-1000000的聚醋酸乙烯酯、0～40％的釋藥促進(jìn)劑和0～25％的增塑劑。本發(fā)明的滲透泵制劑可以勻速釋藥，片芯制備不使用膨脹性聚合物，不需要激光或機(jī)械打孔方法制備釋藥孔，避免孔堵塞造成個體差異。
文檔編號A61K9/32GK101904829SQ20101023706
公開日2010年12月8日 申請日期2010年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月26日
發(fā)明者劉羽, 呂凌, 孫備, 李姜暉, 王賀, 王輝 申請人:安徽省藥物研究所