專利名稱：一種新眾生丸的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新眾生丸中藥制劑以及制備新眾生丸的方法，特別涉及一種將中 藥浸膏用真空帶式干燥成干浸膏，并采用壓制法制丸的新眾生丸制備方法。
背景技術(shù)：
眾生丸是廣東眾生藥業(yè)股份有限公司的獨(dú)家品種之一，執(zhí)行部頒標(biāo)準(zhǔn)眾生丸 (WS3-B-2880-98)，處方由板藍(lán)根、柴胡、赤芍、當(dāng)歸、虎杖、黃芩、蒲公英、玄參、紫花地丁、防 風(fēng)、白芷、崗梅、膽南星、夏枯草、天花粉、人工牛黃、皂角刺等十七味藥材，功能主治為清熱 解毒，活血涼血，消炎止痛。主要用于治療上呼吸道感染，急、慢性咽喉炎，急性扁桃腺炎，瘡
毒等癥。上呼吸道感染是指自鼻腔至喉部之間的急性炎癥的總稱，是最常見的感染性疾 病。包括鼻、咽、喉的感染，臨床上一般稱為上感。上呼吸道不同部位的感染，臨床的表現(xiàn)并 不盡相同，主要包括普通感冒，俗稱“傷風(fēng)”，病毒性咽炎、喉炎、支氣管炎，皰疹性咽峽炎，咽 結(jié)膜熱，細(xì)菌性咽-扁桃體炎等。90%左右的上呼吸道感染由病毒引起，細(xì)菌感染常繼發(fā)于 病毒感染之后。該病四季、任何年齡均可發(fā)病，通過(guò)含有病毒的飛沫、霧滴，或經(jīng)污染的用具 進(jìn)行傳播。常于機(jī)體抵抗力降低時(shí)，如受寒、勞累、淋雨等情況，原已存在或由外界侵入的病 毒或/和細(xì)菌，迅速生長(zhǎng)繁殖，導(dǎo)致感染。上呼吸道感染的治療分為西醫(yī)療法和中醫(yī)療法，西醫(yī)療法需區(qū)分細(xì)菌性感染和病 毒性感染，對(duì)癥下藥，通常細(xì)菌性感染用青霉素或其它抗生素。但大多數(shù)急性上呼吸道感染 為病毒感染，抗生素非但無(wú)效，還可引起機(jī)體菌群失調(diào)，有利于病毒繁殖，必須避免濫用。病 毒性感染目前尚無(wú)特殊的抗病毒藥物，多需對(duì)癥處理、休息、忌煙、多飲水、保持室內(nèi)空氣流 通、防止繼發(fā)細(xì)菌感染為主。對(duì)于發(fā)熱或病情較重的患者，可口服解熱鎮(zhèn)痛劑及減少鼻咽充 血和分泌物的抗感冒復(fù)合劑或中成藥。中醫(yī)療法多采用辛涼解表，清熱解毒法。臨床上已 有數(shù)十種治療上呼吸道感染的中成藥問(wèn)世，如眾生丸、九味羌活丸、感冒清熱顆粒、柴胡注 射液、銀翹解毒丸、雙黃連合劑、銀黃顆粒及板藍(lán)根顆粒等。眾生丸藥效的發(fā)揮依賴于其處方中各藥材所含的活性成分及其傳統(tǒng)中醫(yī)理論的 組方、先進(jìn)的制備工藝及適宜的輔料加工制成制劑共同作用。處方中各藥材所含的活性成 分及相關(guān)的藥理作用文獻(xiàn)資料如下板藍(lán)根含有生物堿成分色胺酮對(duì)羊毛狀小孢子菌、斷發(fā)癬菌、石膏樣小孢子菌、紫 色癬菌、石膏樣癬菌、紅色癬菌、紫狀表皮癬菌等7種皮膚病真菌有較強(qiáng)的抑菌作用。板藍(lán) 根中的4(3H)_喹唑酮具有抗病毒作用，能抑制流感病毒、柯薩奇病毒的活性，還可顯著促 進(jìn)脾細(xì)胞增殖及刀豆蛋白誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖。板藍(lán)根中的大黃酚具有抗菌、瀉下等作用。 另外，板藍(lán)根中的苯甲酸類物質(zhì)如丁香酸等具有較強(qiáng)的抗內(nèi)毒素活性。柴胡具有顯著的抗炎作用，柴胡皂苷和揮發(fā)油是其抗炎的有效成分。柴胡皂苷d 的抗炎作用最強(qiáng)，它對(duì)多種炎癥過(guò)程包括炎性滲出、毛細(xì)血管通透性升高、炎癥介質(zhì)釋放、 白細(xì)胞游走、結(jié)締組織增生和多種變態(tài)反應(yīng)炎癥均有顯著抑制作用。柴胡皂苷還具有鎮(zhèn)痛
4作用，有報(bào)道其能抑制疼痛時(shí)磷酸組織胺5-羥色胺的釋放，明顯減少醋酸引起的小鼠扭體 反應(yīng)。另外，柴胡揮發(fā)油還具有解熱作用。芍藥苷是赤芍的活性成分，主要存在于赤芍的根皮部。芍藥苷具有顯著的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn) 靜、抗驚厥作用。赤芍浸膏能拮抗士的寧所引起的驚厥。小鼠腹腔注射有顯著的鎮(zhèn)痛效果， 鎮(zhèn)痛作用可能與嗎啡受體無(wú)關(guān)。能延長(zhǎng)球已烯巴比妥鈉對(duì)小鼠的睡眠時(shí)間，對(duì)五甲烯四氮 唑所致的驚厥有拮抗作用。芍藥苷對(duì)正常小鼠體溫有降低作用，對(duì)人工發(fā)熱的小鼠有導(dǎo)熱 作用。芍藥苷對(duì)角叉菜膠和右旋糖酚所致的大鼠足踝腫有抑制作用，也可抑制醋酸扭體反 應(yīng)，對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎有防治作用，對(duì)大鼠應(yīng)激潰瘍有預(yù)防作用和抑制胃液分泌的作用。 白芍煎劑對(duì)某些致病性細(xì)菌和真菌有抑制作用。阿魏酸是當(dāng)歸的有效成分之一。其對(duì)二甲苯所致的小鼠耳殼腫脹和醋酸引起的小 鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高以及組胺引起的大鼠皮膚毛細(xì)血管通透性升高，對(duì)角叉菜膠、 蛋清和甲醛所致的大鼠足跖腫脹均有明顯的抑制作用；摘除雙惻腎上腺后其抗炎作用仍然 存在。阿魏酸能顯著抑制大鼠棉球肉芽組織增牛、降低炎性組織中PGE的釋放量，還能抑制 角叉菜膠所致炎性滲出，但減少滲出液中白細(xì)胞數(shù)量。阿魏酸對(duì)細(xì)菌N-乙酰轉(zhuǎn)移酶有較強(qiáng) 抑制作用，同時(shí)還可使干擾素_8含量降低，抑制黃嘌呤氧化酶活性，使得阿魏酸抗菌、抗病 毒作用表現(xiàn)為廣譜。藁本內(nèi)酯是當(dāng)歸的另一有效成分之一，其對(duì)角叉菜和右旋糖苷誘導(dǎo)的 足腫脹、棉球肉芽腫有明顯的抑制作用，并可降低啤酒酵母導(dǎo)致的高熱，藁本內(nèi)酯的抗炎， 解熱作用均具有劑量依耐性。白藜蘆醇苷(又名虎杖苷)和大黃素是虎杖藥材中主要的活性成分，其含量高低 是評(píng)價(jià)藥材質(zhì)量的重要指標(biāo)。其中的大黃素等醌類化合物具有抗菌活性，大黃素，大黃素葡 萄糖甙及白藜蘆醇苷等對(duì)金黃色葡萄球菌，肝炎雙球菌有抑制作用。大黃素等蒽醌類物質(zhì) 具有抗病毒作用，可抑制乙型肝炎抗原陽(yáng)性，治療慢性肝炎，急性黃疸性肝炎。黃芩苷是黃芩的活性成分，對(duì)金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、綠膿桿菌、流感桿 菌、枯草桿菌、大腸桿菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌、肺炎球菌等常見病原菌均有不同程度的 抑菌和殺菌作用，且抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。研究表明黃芩苷對(duì)發(fā)熱大鼠有明顯的解熱作 用，并具有一定的量效關(guān)系。黃芩苷有明顯的抑制內(nèi)毒素性發(fā)熱的作用，還可通過(guò)抑制下丘 腦中PGE和cAMP含量升高而發(fā)揮其解熱作用。蒲公英含有的咖啡酸，具有良好的抗菌作用，特別能有效抑制金黃色葡萄球菌和 皮膚真菌。并有輕瀉和健胃的功效。蒲公英煎劑對(duì)大腸桿菌、綠膿桿菌、葡萄球菌、弗氏痢 疾桿菌、副傷寒桿菌甲、白色念珠菌等均有一定抑制作用。玄參為常用中藥，具有涼血滋陰、瀉火解毒之功效，用于熱病傷陰、舌絳煩渴、溫毒 發(fā)斑、津傷便秘、骨蒸勞嗽、目赤、咽痛、瘰疬、白喉、癰腫瘡毒等癥。有文獻(xiàn)報(bào)道玄參中的哈 巴俄苷具有抗慢性炎癥、降壓、鎮(zhèn)痛、解痙、抗乙肝病毒以及免疫促進(jìn)作用。哈巴俄苷可促 進(jìn)陰虛小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，能降低陰虛小鼠血漿中cAMP的含 量，并能調(diào)整cAMP/cGMP比值至正常對(duì)照組水平，使抑制的免疫功能得以恢復(fù)。有報(bào)道紫花地丁對(duì)金葡菌、表皮葡萄球菌、腐生菌、糞腸球菌、大腸埃希菌、變形桿 菌等有較強(qiáng)的抑菌作用，并發(fā)現(xiàn)紫花地丁和蒲公英按質(zhì)量比1 4配伍使用時(shí)體外抗菌活 性較強(qiáng)，對(duì)4種革蘭氏陽(yáng)性球菌和4種革蘭氏陰性桿菌均有較好的抑菌作用，且對(duì)大腸埃希 氏菌和克雷伯氏菌表現(xiàn)出一定的殺菌作用。紫花地丁煎劑對(duì)二甲苯所致的小白鼠皮膚毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)有顯著的抑制作用，而且對(duì)小鼠棉球肉芽增生以及大白鼠甲醛性足踱腫脹 均有很強(qiáng)的抑制作用。體外試驗(yàn)證明，紫花地丁提取液對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素有拮抗作用。紫花地 丁中的秦皮乙素對(duì)病原微生物具有抑制作用，對(duì)腸道中的O157大腸桿菌的繁殖具有明顯的 抑制作用，對(duì)自由基清除作用明顯。腹腔注射秦皮乙素對(duì)對(duì)大鼠蛋清、右旋糖酐足腫脹有抑 制作用。防風(fēng)味辛、甘，性溫，具有解表祛風(fēng)、勝濕止痙的功能。有文獻(xiàn)報(bào)道防風(fēng)中活性成分 升麻苷和5-0-甲基維斯阿米醇苷具有較好的解熱，鎮(zhèn)痛、抗炎等藥理活性。防風(fēng)香豆素類 成分如花椒毒素，東莨菪素，歐前胡素及香豆內(nèi)酯等具有抗菌，抗炎，止痛和祛痰等活性。東莨菪素為白芷的有效成分之一，具有抗炎、祛風(fēng)、止痛和祛痰作用。白芷總揮發(fā) 油能通過(guò)對(duì)單胺類和肽類2種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。歐前胡素是白芷中主要的 香豆素類生物活性物質(zhì)，相關(guān)研究表明歐前胡素有抗痙攣、抗炎鎮(zhèn)痛、抗癌、抗HIV、增強(qiáng)免 疫等作用。崗梅為兩廣地區(qū)的藥材，有清熱解毒、生津止渴、利咽消腫、散瘀止痛之功，民間多 用于涼茶?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明崗梅在體外試驗(yàn)中對(duì)金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌有抑 制作用；可增加豚鼠離體心臟冠脈流量和心收縮力；對(duì)垂體后葉素所致家兔急性心肌缺血 T波改變有保護(hù)作用。崗梅水提取物能明顯抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹和角叉菜膠所 致的大鼠足跖腫脹及炎性組織中PGE的生成，減少大鼠棉球肉芽腫的形成，同時(shí)對(duì)醋酸所 致小鼠毛細(xì)血管通透性增高具有顯著抑制作用。夏枯草為唇形科多年生草本植物，夏枯草的果穗所含的化學(xué)成分主要有夏枯草 甙、咖啡酸、生物堿和水溶性鹽類，其中甙元為齊墩果酸及熊果酸等，性味苦辛而寒，具有清 肝火，散郁結(jié)之功效。體外抗結(jié)核分支桿菌的試驗(yàn)顯示夏枯草有一定抗菌作用，其機(jī)制可能 是夏枯草甙和揮發(fā)油所起的抗菌活性。夏枯草的化學(xué)成分中，以熊果酸的抗炎活性最強(qiáng)。天然的牛黃來(lái)源稀少，國(guó)內(nèi)大部分廠家生產(chǎn)含有牛黃的制劑均采用人工牛黃替 代。它由貝斯素、膽酸、豬去氧膽酸、膽紅素、膽固醇、無(wú)機(jī)鹽等配制而成。具有清熱、解毒、 祛痰、定驚之功效，用于熱痰譫狂，神昏不語(yǔ)，小兒急熱驚風(fēng)，咽喉腫痛；外用治療疔疽，口瘡 等。人工牛黃中膽酸是一種具有類固醇結(jié)構(gòu)的有機(jī)酸，能乳化脂肪，促進(jìn)其消化作用，其具 有解熱、抗炎、抗過(guò)敏、抗病毒等作用，此外還很強(qiáng)的溶血作用。膽紅素則具有中樞鎮(zhèn)靜、抗 驚厥、解熱、降壓、抗病毒、抗癌和促紅細(xì)胞新生等作用，效果明顯。由上述處方各藥材活性成分的綜述資料可見，眾生丸制劑中各活性成分含量的高 低將直接影響到眾生丸的療效，最大限度上提高制劑中的活性成分極為重要。眾生丸的質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝將處方中的部分藥材采用傳統(tǒng)的多功能提取罐水煎煮，提取液用三效濃縮 器濃縮成浸膏，浸膏用噴霧干燥器噴霧干燥成干膏粉，干膏粉與膽南星粉、人工牛黃混勻， 傳統(tǒng)塑制法工藝制丸，該生產(chǎn)工藝存在明顯缺陷。眾生丸藥材的提取液濃縮成浸膏后，浸 膏用噴霧干燥器噴霧干燥，噴霧干燥器進(jìn)風(fēng)溫度達(dá)200-30(TC，浸膏會(huì)因干燥溫度過(guò)高，造 成提取液中有效成分被破壞，極大的降低了干膏粉中活性成分的含量，采用此干膏粉制成 的眾生丸制劑，在服用相同劑量眾生丸的前提下，眾生丸的治療效果將大打折扣。另外，采 用傳統(tǒng)塑制法制丸的生產(chǎn)工藝需要經(jīng)過(guò)物料混合、制丸塊、制丸條、分粒、搓圓、熱風(fēng)干燥等 工序，制備工藝繁瑣、濕丸干燥溫度高及時(shí)間長(zhǎng)(將導(dǎo)致活性成分的損失、丸溶散時(shí)限的延 長(zhǎng))、機(jī)器設(shè)備利用率低，勞動(dòng)生產(chǎn)效率也低，生產(chǎn)過(guò)程粉塵易飛揚(yáng)造成污染物排放增加，且
6傳統(tǒng)塑制法制備的眾生丸丸型大小不一，難以保證眾生丸療效的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種新眾生丸中藥制劑的處方組成；本發(fā)明的目的之二是提供一種新眾生丸的制備方法；本發(fā)明的目的之三是提供一種新眾生丸的質(zhì)量控制方法。新眾生丸由蒲公英、紫花地丁、黃芩、崗梅、赤芍、天花粉、玄參、當(dāng)歸、防風(fēng)、柴胡、 皂角刺、人工牛黃、白主、膽南星、虎杖、夏枯草、板藍(lán)根、羥丙纖維素、微晶纖維素、乳糖、二 氧化硅、硬脂酸鎂、包衣材料等23個(gè)成分組成。制備1000丸的新眾生丸，由蒲公英330g、紫花地丁 330g、黃芩100g、崗梅130g、 赤芍100g、天花粉100g、玄參100g、當(dāng)歸100g、防風(fēng)100g、柴胡100g、皂角刺130g、白芷 30g、虎杖130g、夏枯草65g、板藍(lán)根130g等15味藥材，用多功能提取罐水煎煮二次，第一 次加入3 10倍藥材量的水，控制微沸狀態(tài)，蒸汽壓力控制在0. 04 0. IMpa，溫度控制在 98 lOrC，提取2小時(shí)，第二次加入2 6倍藥材量的水，控制微沸狀態(tài)，蒸汽壓力控制在 0. 04 0. IMpa,溫度控制在98 101°C，提取1小時(shí)，合并兩次提取液。將提取液過(guò)濾后，用 三效濃縮器濃縮成浸膏；濃縮時(shí)溫度控制在60 85°C，蒸汽壓力控制在0. 04 0. 12Mpa, 真空度控制在0. 02 0. 09Mpa,濃縮至相對(duì)密度為1. 25 1. 35的浸膏；將浸膏進(jìn)行真空帶 式干燥成干浸膏，干燥時(shí)物料溫度控制在40-80°C，真空壓力控制在-0. 07Mpa -0. 12Mpa, 進(jìn)料速度控制在10_20L/h，料帶傳送速度控制在20-30cm/min，優(yōu)選物料溫度為45_55°C， 真空壓力為-0. IMPa，進(jìn)料速度為15L/h，料帶傳送速度為25cm/min ；干燥后將干浸膏粉碎 過(guò)40-80目，制備出眾生丸干膏粉，綜合不同批次或產(chǎn)地的藥材重復(fù)實(shí)驗(yàn)，眾生丸干膏粉 約160-200g ；之后取眾生丸干膏粉、膽南星粉、人工牛黃與輔料混合均勻后采用壓制法工 藝制備新眾生丸首先將膽南星藥材，粗碎過(guò)8 12mm篩網(wǎng)成粗粒，進(jìn)行滅菌，滅菌溫度 IlO0C 士5°C，滅菌時(shí)間40-60分鐘；在溫度70 80°C范圍內(nèi)沸騰干燥至水分彡8%，粉碎 成細(xì)粉；取1/2膽南星粉與乳糖交叉用整粒機(jī)在50Hz下過(guò)0. 8mm號(hào)篩，然后與剩余的膽 南星粉、人工牛黃、羥丙纖維素、微晶纖維素一起上料至混合機(jī)中，預(yù)混合20分鐘后將物料 放出；取眾生丸干膏粉，膽南星粉與乳糖、人工牛黃、羥丙纖維素、微晶纖維素的預(yù)混合料， 二氧化硅、硬脂酸鎂交叉用整粒機(jī)在45Hz下過(guò)2. 5mm號(hào)篩后一起上料至混合機(jī)中，總混 30分鐘。之后用高速壓丸機(jī)制丸，沖模為球形沖，球形沖模大小為7. 0-8. 0mm，素丸的丸重 為0. 26-0. 35g/丸，調(diào)整壓力控制素丸的脆碎度在0. 3-0. 9%、崩解時(shí)限在24-34min ；所述 的新眾生丸的配方為眾生丸干膏粉160-200g、膽南星粉30g、人工牛黃20g、羥丙纖維素 12. 5-50g、微晶纖維素10-37. 5g、乳糖10-38. 5g、硬脂酸鎂1. 25_5g、二氧化硅2. 5_5g，制成 1000丸新眾生丸素丸，素丸包糖衣或包薄膜衣0. 27-0. 42g/丸。新眾生丸的制備方法中，浸膏用真空帶式干燥機(jī)干燥成干膏粉，改變了原眾生丸 一直采用的噴霧干燥器噴霧干燥工藝，使新眾生丸的主要活性成分比原眾生丸平均具有大 幅度的提高秦皮乙素提高178 %，咖啡酸提高286 %，阿魏酸提高186 %，虎杖苷提高30 %， 黃芩苷提高166%，芍藥苷提高41 %，哈巴俄苷提高294%。在生產(chǎn)產(chǎn)能上，真空帶式干燥 機(jī)干膏粉為80 100kg/小時(shí)，噴霧干燥器機(jī)干膏粉為20 25kg/小時(shí)，生產(chǎn)能力提高了 4倍，生產(chǎn)過(guò)程能耗降低50%以上。
新眾生丸的制備方法中，采用壓制法制丸的成型工藝替代傳統(tǒng)塑制法制丸工藝， 解決了原制丸工藝存在的缺陷如工藝步驟多，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，成本高，效率低；干燥時(shí)間長(zhǎng)， 不利于中藥成分的穩(wěn)定；溶散時(shí)限長(zhǎng)，不利于溶散吸收；表面凹凸不平，丸重差異大，每次 服用生藥量不穩(wěn)定。而新的制丸方法具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)工藝簡(jiǎn)單。制丸過(guò)程只有混合、壓 丸兩個(gè)工序，改變?cè)瓉?lái)塑制法生產(chǎn)工藝需要混合、制丸塊、制丸條、分粒、搓圓、熱風(fēng)干燥工 序，制丸時(shí)間從原來(lái)每批生產(chǎn)400萬(wàn)丸的40小時(shí)減少到15小時(shí)，縮短生產(chǎn)周期，節(jié)能減排， 降低成本，提高效率。(2)減少干燥工序，可以降低能耗，提高生產(chǎn)效率，原塑制法工藝素丸 大，需要長(zhǎng)時(shí)間干燥，每批干燥時(shí)間達(dá)20小時(shí)以上。(3)縮短了溶散時(shí)限。采用壓制法生產(chǎn) 工藝素丸溶散時(shí)限從原來(lái)塑制法生產(chǎn)工藝60-80分鐘左右縮短到約30分鐘，有利于產(chǎn)品溶 散吸收。(4)減少了丸重差異，使眾生丸的質(zhì)量更加可控，更好保證每次服用生藥量的穩(wěn)定 性。重量差異眾生丸每次的最大服用量1份進(jìn)行稱重控制，壓制法制丸工藝生產(chǎn)的素丸大 小均勻，改變了原來(lái)塑制法生產(chǎn)丸重差異較大的缺陷，這樣可使眾生丸的質(zhì)量更加可控，更 好保證每次服用生藥量的穩(wěn)定性。原眾生丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括3個(gè)理化顯色反應(yīng)和人工牛黃的薄層鑒別，未制訂含量測(cè) 定項(xiàng)，在目前對(duì)藥品質(zhì)量與安全要求越來(lái)越高的環(huán)境下，此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)不能滿足產(chǎn)品質(zhì) 量監(jiān)控的要求。為此，新眾生丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)刪除了不具有代表性的理化鑒別反應(yīng)，采用薄層色 譜方法鑒別人工牛黃、紫花地丁、赤芍、虎杖等藥材，增加了高效液相色譜法對(duì)黃芩中黃芩 苷的含量測(cè)定，使標(biāo)準(zhǔn)更加完善，產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定可控。鑒于眾生丸傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝存在的明顯缺陷，本發(fā)明眾生丸采用真空帶式干燥機(jī)進(jìn) 行浸膏干燥，浸膏干燥過(guò)程溫和(物料溫度在40-60°C )；加入最適合的輔料及用量與眾生 丸的干膏粉、膽南星粉、人工牛黃混合均勻后壓丸。明顯減少了生產(chǎn)過(guò)程物料的加熱時(shí)間及 顯著降低生產(chǎn)過(guò)程加熱的溫度，新眾生丸可使主要成分保留率提升30%或以上，生產(chǎn)過(guò)程 能耗降低50-80%，生產(chǎn)周期縮短60%以上，最大程度上保留了眾生丸制劑中的活性成分， 顯著提高了眾生丸的療效；壓制法成型工藝顯著改善了丸劑傳統(tǒng)成型工藝的缺點(diǎn)，使制備 的眾生丸丸型大小均勻，丸間重量差異小，降低了由于服藥丸重差異而引起的療效差異。采 用壓制法生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的新眾生丸溶散時(shí)限從原來(lái)60-80分鐘縮短到約30分鐘，縮短了溶 散時(shí)限，有利于產(chǎn)品的溶散吸收。噴霧干燥器噴霧干燥是用噴霧的方法，使物料成為霧滴分散在熱空氣中，物料與 熱空氣呈并流、逆流或混流的方式互相接觸，使水分迅速蒸發(fā)，達(dá)到干燥目的。但噴霧干燥 熱效率低(熱效率一般為30-50%)、體積龐大、生產(chǎn)能力低、投資高也是最大缺點(diǎn)。噴霧干 燥熱空氣進(jìn)口溫度逆流操作時(shí)為200-300°C，在中藥浸膏的干燥過(guò)程中易出現(xiàn)粘壁和結(jié)塊 問(wèn)題，造成粘壁的主要因素是壁溫高，粘壁的物料大幅度地降低了活性成分的含量。真空帶式干燥機(jī)是一種連續(xù)進(jìn)料、連續(xù)出料形式的接觸式真空干燥設(shè)備，由于物 料直接進(jìn)入高真空度下經(jīng)過(guò)一段時(shí)間逐步干燥(通常是30-60分鐘)，干燥后所得的顆粒 有一定程度的結(jié)晶效應(yīng)，同時(shí)從微觀結(jié)構(gòu)上看內(nèi)部有微孔。直接粉碎到所需要的粒徑后，顆 粒的流動(dòng)性很好，可以直接壓片或者灌膠囊，同時(shí)由于顆粒具有微觀的疏松結(jié)構(gòu)，速溶性極 好。而且顆粒的外觀好，對(duì)于速溶(沖劑)產(chǎn)品，可以大大提升產(chǎn)品的檔次。真空帶式干燥 機(jī)適用于粘性高、易結(jié)團(tuán)、熱塑性、熱敏性的物料，不適于或者無(wú)法采用噴霧干燥的物料采 用帶式真空干燥機(jī)是最佳選擇。而且，可以直接將濃縮浸膏送入帶式真空干燥機(jī)進(jìn)行干燥
8無(wú)須添加任何輔料，這樣可以減少最終產(chǎn)品的服藥量，提高產(chǎn)品檔次。產(chǎn)品在整個(gè)干燥過(guò)程 中，處于真空、封閉環(huán)境，干燥過(guò)程溫和(產(chǎn)品溫度40-60°C )，可以最大限度的得到高質(zhì)量 的最終產(chǎn)品。本發(fā)明新眾生丸(編號(hào)R2)與原眾生丸(編號(hào)R1)進(jìn)行抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌等實(shí)驗(yàn) 比較，結(jié)果表明在抗炎作用方面R2各劑量組均較Rl各劑量組明顯減輕二甲苯致炎小鼠 的耳腫脹度，提示眾生丸對(duì)二甲苯引起小鼠耳腫脹的抗炎抑制作用，R2有優(yōu)于Rl的趨勢(shì)； 對(duì)減少醋酸所致的小鼠腹腔內(nèi)炎性物質(zhì)的滲出，抑制毛細(xì)血管通透性增高的抗炎作用，R2 有優(yōu)于Rl的趨勢(shì)。在鎮(zhèn)痛試驗(yàn)方面對(duì)延長(zhǎng)醋酸致痛小鼠的潛伏期，減少其扭體次數(shù)的鎮(zhèn) 痛作用，R2有優(yōu)于Rl的趨勢(shì)；對(duì)增加熱板致痛雌鼠的痛閾提高百分率的鎮(zhèn)痛作用，R2有優(yōu) 于Rl的趨勢(shì)。在體外抑菌試驗(yàn)方面眾生丸對(duì)金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球桿菌、傷寒桿 菌、綠膿桿菌等常見病原菌有明顯抑制作用，R2的抗菌效應(yīng)優(yōu)于R1。在抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌等 試驗(yàn)中，新眾生丸(R2)總體表現(xiàn)優(yōu)于原眾生丸(Rl)。另外，從眾生丸相關(guān)活性成分含量測(cè) 定結(jié)果也證實(shí)，新眾生丸能更大程度上保留活性成分，對(duì)提高眾生丸療效具有積極的效果。本發(fā)明采用高效液相色譜法測(cè)定新舊兩種眾生丸中活性成分的含量，并結(jié)合藥效 學(xué)試驗(yàn)比較新舊兩種眾生丸的產(chǎn)品實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證明新眾生丸具有顯著的改變作用。下面將通過(guò)試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明本發(fā)明具有的積極效果。第一部分新眾生丸與原眾生丸的制劑活性成分含量測(cè)定比較采用高效液相色譜法對(duì)原眾生丸20批次樣品和新眾生丸14批次樣品進(jìn)行檢驗(yàn)， 比較兩種眾生丸活性成分的含量。測(cè)定結(jié)果見表1、表2。1.眾生丸中秦皮乙素、咖啡酸、阿魏酸、虎杖苷、黃芩苷的含量測(cè)定照高效液相色譜法(中華人民共和國(guó)藥典2005年版一部附錄VID)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇為流動(dòng)相 A，以0. 5%甲酸為流動(dòng)相B，按下表中的規(guī)定進(jìn)行梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為雙波長(zhǎng)在323nm 處測(cè)定咖啡酸、阿魏酸、虎杖苷、黃芩苷；在353nm處測(cè)定秦皮乙素；理論塔板數(shù)按黃芩苷峰 計(jì)算應(yīng)不低于5000。 對(duì)照品溶液的制備精密稱取黃芩苷、虎杖苷、秦皮乙素、咖啡酸、阿魏酸適量，加流 動(dòng)相使溶解并稀釋，制成以下濃度黃芩苷、秦皮乙素分別為0. 05mg/ml，虎杖苷為0. 03mg/ ml，咖啡酸、阿魏酸為0. 01mg/ml混合對(duì)照品溶液。供試品溶液制備取本品10丸，研細(xì)，精密稱取1. Og，精密加入70%乙醇25ml，稱定 重量，超聲處理30分鐘，冷卻，再稱定重量，用70 %乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，精取 續(xù)濾液10ml，水浴蒸干，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。測(cè)定法精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得，見圖1、圖2。2.眾生丸中芍藥苷、哈巴俄苷的含量測(cè)定照高效液相色譜法(中華人民共和國(guó)藥典2005年版一部附錄VID)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇為流動(dòng)相 A，以水為流動(dòng)相B，按下表中的規(guī)定進(jìn)行梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為雙波長(zhǎng)在230nm處測(cè)定芍 藥苷；在280nm處測(cè)定哈巴俄苷；理論塔板數(shù)按黃芩苷峰計(jì)算應(yīng)不低于5000。 對(duì)照品溶液的制備精密稱取芍藥苷、哈巴俄苷適量，加70%甲醇使溶解并稀釋，制 成以下濃度芍藥苷為0. 02mg/ml，哈巴俄苷為0. 01mg/ml的混合對(duì)照品溶液。供試品溶液制備取本品10丸，研細(xì)，精密稱取1. Og,精密加入70%甲醇25ml，稱定 重量，超聲處理30分鐘，冷卻，再稱定重量，用70 %乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù) 濾液，即得。測(cè)定法精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得， 見圖3、圖4。 表1原眾生丸制劑各成分檢驗(yàn)結(jié)果(單位mg/丸)
表2新眾生丸制劑各成分檢驗(yàn)結(jié)果(單位mg/丸) 實(shí)驗(yàn)分析數(shù)據(jù)說(shuō)明新眾生丸制劑能更大程度上保留活性成分，對(duì)提高眾生丸療 效具有積極的效果。新眾生丸比原眾生丸的主要活性成分提高幅度為秦皮乙素178%，咖 啡酸286 %，阿魏酸186 %，虎杖苷30 %，黃芩苷166 %，芍藥苷41 %，哈巴俄苷294 %。第二部分新眾生丸與原眾生丸的藥效學(xué)研究試驗(yàn)由廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院藥理教研室開展，樣品選擇原眾生丸(編號(hào)R1) 和新眾生丸(編號(hào)R2)產(chǎn)品各1批，選擇2批產(chǎn)品丸重相同或相近，結(jié)果平均丸重0. 36g/ 丸，將2批眾生丸分別粉碎成細(xì)粉，編號(hào)為眾生丸藥粉Rl和眾生丸藥粉R2。1、抗炎作用1.1試驗(yàn)材料1. 1. 1藥物與試劑眾生丸藥粉(R1、R2兩種樣品)，吲哚美辛腸溶片廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批 號(hào)070807。冰醋酸廣州化學(xué)試劑廠，批號(hào)20080702-2。1.1.2試驗(yàn)劑量眾生丸藥粉(每0. 36g粉相當(dāng)于1丸)，成人臨床每日3次，一次6丸，即每天最大 用量為6. 48g藥粉/d，以成人體重60kg計(jì)，平均用藥劑量為0. 108g藥粉/kg/d。本試驗(yàn)小 鼠低、中、高三個(gè)劑量組，分別設(shè)為1.08、2. 16,4. 32g藥粉/kg，上述劑量為臨床用藥劑量的 10、20、40倍(按體重計(jì)算)。吲哚美辛腸溶片，成人臨床一次25 50mg，一日2 3次，即 每天最大用量為150mg，以成人體重60kg計(jì)，平均用藥劑量為2.5mg/kg/d。本試驗(yàn)小鼠設(shè) 25mg/kg劑量組，上述劑量為臨床用藥劑量的20倍(按體重計(jì)算)。1.1.3 動(dòng)物SPF級(jí)KM小鼠，18_22g，雌雄各半，由廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。合格證 號(hào)；00625821.1.4 儀器SHIMADZU分析天平，廣州湘儀機(jī)電設(shè)備有限公司，型號(hào)AUY120。分光光度計(jì)尤尼 柯(上海)儀器有限公司，型號(hào)UNIC07200。
1. 2方法與結(jié)果1. 2. 1對(duì)二甲苯所致耳腫脹的抗炎作用取KM小鼠80只，雌雄各半，隨機(jī)分為8組，空白組，陽(yáng)性對(duì)照組，眾生丸Rl樣品 低(1. 08g藥粉/kg)、中(2. 16g藥粉/kg)、高(4. 32g藥粉/kg)劑量組；眾生丸R2樣品低 (1.08g藥粉/kg)、中(2. 16g藥粉/kg)、高(4.32g藥粉/kg)劑量組。陽(yáng)性對(duì)照組按吲哚美 辛(25mg/kg)灌胃，空白組給予等容積蒸餾水，每d給藥1次，連續(xù)5d。于末次給藥后30min 將二甲苯0. 02ml滴于小鼠右耳，左耳不涂作對(duì)照，20min后將小鼠頸部脫臼處死，用打孔器 分別在左右耳同一部位打下圓耳片，稱重，求左右耳片重量之差作為腫脹度，進(jìn)行t檢驗(yàn)， 比較組間差異。結(jié)果見表3。表3眾生丸兩種樣品對(duì)二甲苯所致耳腫脹的影響( 士 s )
眾生丸R2樣品低劑量組_10_7. 690 ± 3. 345*_注與空白組比較*ρ < 0. 05，**ρ < 0. 01表3結(jié)果表明與空白組相比，眾生丸R2樣品各劑量組均可明顯減輕二甲苯致炎 小鼠的耳腫脹度，與空白組相比均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0. 05或P < 0. 01)，雖無(wú)明顯作用， 但具有減輕耳腫脹度的趨勢(shì)(P > 0. 05)。提示眾生丸兩種受試物均具有抑制二甲苯引起耳 重增加的抗炎消腫作用。同時(shí)對(duì)兩種受試藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，與眾生丸Rl樣品中劑量組相比，R2 樣品中劑量組雖無(wú)明顯作用，但具有減輕耳腫脹度的趨勢(shì)(Ρ>0. 05)。且R2樣品各劑量組 均較Rl樣品各劑量組明顯減輕二甲苯致炎小鼠的耳腫脹度。提示對(duì)二甲苯引起小鼠耳腫 脹的抗炎抑制作用，眾生丸R2樣品有優(yōu)于Rl樣品的趨勢(shì)。1. 2. 2對(duì)毛細(xì)血管通透性的抗炎作用取KM小鼠80只，雌雄各半，隨機(jī)分為8組，空白組，陽(yáng)性對(duì)照組，眾生丸Rl樣品 低(1. 08g藥粉/kg)、中(2. 16g藥粉/kg)、高(4. 32g藥粉/kg)劑量組；眾生丸R2樣品低 (1.08g藥粉/kg)、中(2. 16g藥粉/kg)、高(4.32g藥粉/kg)劑量組。陽(yáng)性對(duì)照組按吲哚美 辛(25mg/kg)灌胃，空白組給予等容積蒸餾水，每d給藥1次，連續(xù)5d。末次給藥后30min尾靜脈注射伊文思蘭生理鹽水液10ml. kg—1，立即腹腔注射0. 6%醋酸0. 2ml/只，20min 后處死小鼠，剪開腹腔，用5ml生理鹽水沖洗腹腔數(shù)次收集洗滌液，1000r/min,離心5分鐘， 用720分光光度計(jì)在590nm處比色測(cè)OD值，進(jìn)行t檢驗(yàn)，比較組間差異。結(jié)果見表4。表4眾生丸兩種樣品對(duì)毛細(xì)血管通透性的影響( 士 s ) 注與空白組比較*ρ < 0. 05，**ρ < 0. 01表4結(jié)果表明與空白組相比，眾生丸Rl樣品的高、低劑量組及R2樣品各劑量組 活肺通片高劑量組能顯著減少小鼠腹腔清洗液OD值(P < 0. 01)，中劑量組均能明顯減少小 鼠腹腔清洗液OD值，即均可明顯減少醋酸所致的小鼠腹腔內(nèi)炎性物質(zhì)的滲出，抑制毛細(xì)血 管通透性的增高，與空白組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P < 0. 05或0. 01),Rl樣品中劑量組雖無(wú)明 顯差異性，但具有減少小鼠腹腔清洗液OD值趨勢(shì)(P > 0. 05)。吲哚美辛亦可顯著減少小鼠 腹腔清洗液OD值(P < 0. 01)。提示眾生丸兩種樣品均具有抑制醋酸引起小鼠腹腔毛細(xì)血 管通透性的抗炎消腫作用。同時(shí)對(duì)兩種受試藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，與眾生丸Rl樣品中劑量組相比，R2 樣品中劑量組雖無(wú)明顯作用，但具有抑制毛細(xì)血管通透性的增高的趨勢(shì)(P > 0. 05)，且R2 樣品各劑量組均較Rl樣品各劑量組明顯降低腹腔清洗液OD值。提示對(duì)減少醋酸所致的小 鼠腹腔內(nèi)炎性物質(zhì)的滲出，抑制毛細(xì)血管通透性增高的抗炎作用，眾生丸R2樣品有優(yōu)于Rl 樣品的趨勢(shì)。2、鎮(zhèn)痛試驗(yàn)2. 1試驗(yàn)材料2. 1. 1藥物與試劑眾生丸藥粉(Rl、R2兩種樣品)，羅通定片四川康福來(lái)藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào) 090602，，冰醋酸廣州化學(xué)試劑廠，批號(hào)20080702-2。2. 1.2試驗(yàn)劑量眾生丸藥粉(每0. 36g粉相當(dāng)于1丸)，成人臨床每日3次，一次6丸，即每天最大用量為6. 48g藥粉/d，以成人體重60kg計(jì)，平均用藥劑量為0. 108g藥粉/kg/d。本試驗(yàn) 小鼠低、中、高三個(gè)劑量組，分別設(shè)為1.08、2. 16,4. 32g藥粉/kg，上述劑量為臨床用藥劑量 的10、20、40倍(按體重計(jì)算)。羅通定片，成人臨床一次60 90mg，一日2 3次，即每 天最大用量為180mg，以成人體重60kg計(jì)，平均用藥劑量為3mg/kg/d。本試驗(yàn)小鼠設(shè)60mg/ kg劑量組，上述劑量為臨床用藥劑量的20倍(按體重計(jì)算)。2. 1. 3 動(dòng)物SPF級(jí)KM小鼠，18 22g，由廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。合格證號(hào)； 0062582。1. 1.4 儀器SHIMADZU分析天平，廣州湘儀機(jī)電設(shè)備有限公司，型號(hào)AUY120。熱板儀。1. 2方法與結(jié)果1. 2. 1對(duì)醋酸致痛小鼠扭體反應(yīng)的影響取KM小鼠80只，雌雄各半，隨機(jī)分為8組，空白組，陽(yáng)性對(duì)照組，眾生丸Rl樣品 低(1. 08g藥粉/kg)、中(2. 16g藥粉/kg)、高(4. 32g藥粉/kg)劑量組；眾生丸R2樣品低 (1.08g藥粉/kg)、中(2. 16g藥粉/kg)、高(4.32g藥粉/kg)劑量組。陽(yáng)性對(duì)照組按羅通定 (60mg/kg)灌胃，空白組給予等容積蒸餾水，每d給藥1次，連續(xù)5d。末次給藥30min后，各 鼠均腹腔注射0. 6%醋酸0. 2ml/只，觀察各組小鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)的時(shí)間及25min內(nèi)出現(xiàn)扭 體反應(yīng)的次數(shù)，進(jìn)行t檢驗(yàn)，比較各組間差異，結(jié)果見表5。表5眾生丸兩種樣品對(duì)醋酸致痛小鼠的影響( ± \ η = 10) 注與空白組比較*p < 0. 05，**p < 0. 01表5結(jié)果表明，與空白對(duì)照組比較，羅通定組、眾生丸R2樣品高、低劑量組均能顯 著延長(zhǎng)醋酸致痛小鼠的潛伏期(P<0.05或0.01)；羅通定組、眾生丸Rl樣品高、中劑量組、 R2樣品各劑量組均能顯著減少25min內(nèi)扭體次數(shù)(P < 0. 05或0. 01)；其余給藥組雖無(wú)明顯差異，但具有延長(zhǎng)醋酸致痛小鼠的潛伏期，減少25min內(nèi)扭體次數(shù)的趨勢(shì)(P > 0. 05)。提 示各實(shí)驗(yàn)組均有較好的鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)對(duì)兩種受試藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，與眾生丸Rl樣品中劑量組相比，R2 樣品中劑量組雖無(wú)明顯作用，但具有延長(zhǎng)醋酸致痛小鼠的潛伏期，減少25min內(nèi)扭體次數(shù) 的趨勢(shì)(P > 0. 05)，且R2樣品各劑量組對(duì)醋酸致痛的鎮(zhèn)痛效果均較Rl樣品各劑量組好。 提示對(duì)延長(zhǎng)醋酸致痛小鼠的潛伏期，減少其扭體次數(shù)的鎮(zhèn)痛作用，眾生丸R2樣品有優(yōu)于Rl 樣品的趨勢(shì)。1. 2. 2對(duì)小鼠熱板法痛閾值的影響調(diào)節(jié)恒溫裝置使其溫度控制在(55士0. 5) °C，熱板預(yù)熱30min。測(cè)小鼠正常痛閾 值取18 22g雌性小鼠數(shù)只，每次一只放在熱板上，記錄其開始舔后足所需時(shí)間(秒)為 此鼠的正常痛閾值(小于5秒或大于60秒或中跳躍者不用)。測(cè)量其痛閾值為其給藥前痛 閾值。將合格雌鼠隨機(jī)分為8組，空白組，陽(yáng)性對(duì)照組，眾生丸Rl樣品低(1.08g藥粉/kg)、 中(2. 16g藥粉/kg)、高(4.32g藥粉/kg)劑量組；眾生丸R2樣品低(1. 08g藥粉/kg)、中 (2. 16g藥粉/kg)、高(4. 32g藥粉/kg)劑量組。陽(yáng)性對(duì)照組按羅通定(60mg/kg)灌胃給藥， 空白組給予等容積蒸餾水，每d給藥1次，連續(xù)5d。末次給藥30min后，分別測(cè)量小鼠痛閾 值。若60秒無(wú)反應(yīng)，其痛閾值按60秒計(jì)算，按下式計(jì)算痛閾提高百分率。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用單 因素方差分析比較各組間差異，結(jié)果見表6。痛閾提高百分率(％ )=(藥后痛閾_藥前痛閾)+藥前痛閾X 100%表6眾生丸兩種樣品對(duì)小鼠熱板法痛閾值的影響( ±、η = 10) 注與空白組比較*ρ < 0. 05，**ρ < 0.01表6結(jié)果表明，與空白對(duì)照組比較，羅通定組、眾生丸Rl樣品高劑量組、R2樣品 高、中劑量組均能顯著抑制熱板所致小鼠的疼痛，提示各實(shí)驗(yàn)組均有較好的鎮(zhèn)痛作用(P < 0. 05或0. 01)。其余給藥組雖無(wú)明顯差異，但均具有增加其痛閾提高百分率的趨勢(shì)(P > 0. 05)，提示各實(shí)驗(yàn)組均對(duì)熱板致痛雌鼠有較好的鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)對(duì)兩種受試藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，與眾生丸Rl樣品中劑量組相比，R2樣品中劑量組雖無(wú)明顯作用，但具有具有增加其痛閾提高百分率的趨勢(shì)(P > 0. 05)，且R2 樣品各劑量組對(duì)熱板致痛雌鼠的鎮(zhèn)痛效果均較Rl樣品各劑量組好。提示對(duì)增加熱板致痛 雌鼠的痛閾提高百分率的鎮(zhèn)痛作用，眾生丸R2樣品有優(yōu)于Rl樣品的趨勢(shì)。從上述抗炎、鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明總體表現(xiàn)為眾生丸R2優(yōu)于眾生丸R1。3、眾生丸抗菌作用實(shí)驗(yàn)(體外抑菌試驗(yàn))本實(shí)驗(yàn)菌種選用九種有代表性的，主要是呼吸道道感染的常見病原菌和條件 致病菌，包括金黃色葡萄球菌(26112-5)、乙型溶血性鏈球菌(32210)、大腸埃希氏菌 (44113-5)、綠膿假單胞菌(10211)、白色念珠菌(98001)、甲型溶血性鏈球菌(32209)、白 喉棒狀桿菌(38101)、肺炎鏈球菌(31001)、卡他球菌?？ㄋ蚓杉?xì)菌檢驗(yàn)室從咽喉標(biāo)本 分離，白色念珠菌為廣州市藥品檢定所惠贈(zèng)，其余菌種均來(lái)自北京中國(guó)藥品生物制品檢定 所。實(shí)驗(yàn)時(shí)，用肉膏湯將眾生丸Rl和R2配制成每5. 5ml含生藥量5. 5g，即lg/ml，流通蒸 氣滅菌。對(duì)鏈球菌的試驗(yàn)尚需在滅菌藥液中添加葡萄糖，對(duì)肺炎球菌和白喉?xiàng)U菌則另 加10%兔血清，對(duì)白色念珠菌的試驗(yàn)應(yīng)用沙氏培養(yǎng)液稀釋藥液?？瞻讓?duì)照為不含藥物的培 養(yǎng)基。每排藥液的各個(gè)濃度管及空白對(duì)照管分別加入1 2000的試驗(yàn)菌液(8小時(shí)培養(yǎng) 物)0. lml，37°C培養(yǎng)24小時(shí)觀察結(jié)果。判定最小抑菌濃度(MIC)，MIC是指完全抑制試驗(yàn) 菌種生長(zhǎng)所含的最小藥物濃度。結(jié)果見表7。表7眾生丸的抑菌作用[豬豬貓.CN5] 注空白對(duì)照管的試驗(yàn)菌種生長(zhǎng)正常。表7結(jié)果表明，眾生丸對(duì)所試菌種，主要引起呼吸道感染的常見致病菌和條件致 病菌均有一定的抗菌作用，對(duì)各菌的最小抑菌濃度(MIC)介于0. 025g/ml 0. 4g/ml之間， 其中對(duì)大腸桿菌沒(méi)有抑制作用。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，眾生丸R2的抗菌效應(yīng)優(yōu)于眾生丸Rl。


圖1為323nm測(cè)定黃芩苷(65. 9min)、虎杖苷(41. 1)、咖啡酸(26. 6)、阿魏酸 (40. 2)；圖2為353nm測(cè)定秦皮乙素(25. 2min)；圖3為230nm測(cè)定芍藥苷(5. 9min)；圖4為280nm測(cè)定哈巴俄苷(20. 4min)。
具體實(shí)施例方式下面將描述本發(fā)明的幾個(gè)實(shí)施例，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。
實(shí)施例1 (新眾生丸的制備):眾生丸干膏粉160g、膽南星粉30g、人工牛黃20g、羥丙纖維素50g、微晶纖維素 37. 5g、乳糖38. 5g、二氧化硅4g、硬脂酸鎂5g，制成1000丸。取1/2膽南星粉與乳糖交叉用整粒機(jī)過(guò)0.8mm號(hào)篩(50Hz)，然后與剩余的膽南 星粉、人工牛黃、羥丙纖維素、微晶纖維素一起上料至混合機(jī)中，預(yù)混合20分鐘后將物料放 出，[U6]取眾生丸干膏粉，膽南星粉與乳糖、人工牛黃、羥丙纖維素、微晶纖維素的預(yù)混合 料，二氧化硅、硬脂酸鎂交叉用整粒機(jī)過(guò)2. 5mm號(hào)篩(45Hz)后一起上料至混合機(jī)中，總混30 分鐘。用高速壓丸機(jī)制丸，球形沖模大小為7. 9mm，素丸的丸重為0. 345g/丸，素丸包薄膜 衣，薄膜包衣材料為胃溶型薄膜包衣粉，薄膜衣丸重0. 36g/丸。實(shí)施例2 (新眾生丸的制備)眾生丸干膏粉200g、膽南星30g、人工牛黃20g、羥丙纖維素40g、微晶纖維素25g、 乳糖25g、二氧化硅5g、硬脂酸鎂5g，制成1000丸。取1/2膽南星粉與乳糖交叉用整粒機(jī)過(guò)0. 8mm號(hào)篩(50Hz)，然后與剩余的膽南 星粉、人工牛黃、羥丙纖維素、微晶纖維素一起上料至混合機(jī)中，預(yù)混合20分鐘后將物料放 出，取眾生丸干膏粉，膽南星粉與乳糖、人工牛黃、羥丙纖維素、微晶纖維素的預(yù)混合料，二 氧化硅、硬脂酸鎂交叉用整粒機(jī)過(guò)2. 5mm號(hào)篩(45Hz)后一起上料至混合機(jī)中，總混30分 鐘。用高速壓丸機(jī)制丸，球形沖模大小為7. 9mm,素丸的丸重為0. 35g/丸，素丸包薄膜衣，薄 膜包衣材料為胃溶型薄膜包衣粉，薄膜衣丸重0. 36g/丸。實(shí)施例3 (新眾生丸的制備)眾生丸干膏粉160g、膽南星粉30g、人工牛黃20g、羥丙纖維素14. 5g、微晶纖維素 18. 5g、乳糖18. 5g、硬脂酸鎂1. 25g、二氧化硅2. 5g，制成1000丸。取1/2膽南星粉與乳糖交叉用整粒機(jī)過(guò)0.8mm號(hào)篩(50Hz)，然后與剩余的膽南 星粉、人工牛黃、羥丙纖維素、微晶纖維素一起上料至混合機(jī)中，預(yù)混合20分鐘后將物料放 出，取眾生丸干膏粉，膽南星粉與乳糖、人工牛黃、羥丙纖維素、微晶纖維素的預(yù)混合料，二 氧化硅、硬脂酸鎂交叉用整粒機(jī)過(guò)2. 5mm號(hào)篩(45Hz)后一起上料至混合機(jī)中，總混30分 鐘。用高速壓丸機(jī)制丸，球形沖模大小為7. 2mm，素丸的丸重為0. 265g/丸，素丸包糖衣，包 糖衣的材料由蔗糖、明膠、滑石粉、檸檬黃、亮藍(lán)等組成，糖衣丸重0. 36-0. 42g/丸；素丸包 薄膜衣，薄膜包衣材料為胃溶型薄膜包衣粉，薄膜衣丸重0. 27-0. 28g/丸。實(shí)施例4 (新眾生丸的制備)眾生丸干膏粉180g、膽南星粉30g、人工牛黃20g、羥丙纖維素12. 5g、微晶纖維素 10g、乳糖10g、硬脂酸鎂1. 5g、二氧化硅3g，制成1000丸。取1/2膽南星粉與乳糖交叉用整粒機(jī)過(guò)0.8mm號(hào)篩(50Hz)，然后與剩余的膽南 星粉、人工牛黃、羥丙纖維素、微晶纖維素一起上料至混合機(jī)中，預(yù)混合20分鐘后將物料放 出，取眾生丸干膏粉，膽南星粉與乳糖、人工牛黃、羥丙纖維素、微晶纖維素的預(yù)混合料，二 氧化硅、硬脂酸鎂交叉用整粒機(jī)過(guò)2. 5mm號(hào)篩(45Hz)后一起上料至混合機(jī)中，總混30分 鐘。用高速壓丸機(jī)制丸，球形沖模大小為7. 2mm，素丸的丸重為0. 267g/丸，素丸包糖衣，包 糖衣的材料由蔗糖、明膠、滑石粉、檸檬黃、亮藍(lán)等組成，糖衣丸重0. 36-0. 42g/丸；素丸包 薄膜衣，薄膜包衣材料為胃溶型薄膜包衣粉，薄膜衣丸重0. 27-0. 28g/丸。實(shí)施例5 (新眾生丸的干膏粉制備)
制備1000丸的新眾生丸，由蒲公英330g、紫花地丁 330g、黃芩100g、崗梅130g、赤 芍100g、天花粉100g、玄參100g、當(dāng)歸100g、防風(fēng)100g、柴胡100g、皂角刺130g、白芷30g、虎 杖130g、夏枯草65g、板藍(lán)根130g等15味藥材，采用傳統(tǒng)的多功能提取罐水煎煮2次，第一 次加入5倍藥材量的水煮沸提取2小時(shí)(控制微沸狀態(tài)，蒸汽壓力控制在0. 04 0. IMpa, 溫度控制在98 lOrC )，第二次加入4倍藥材量的煮沸提取1小時(shí)(控制微沸狀態(tài)，蒸 汽壓力控制在0. 04 0. IMpa，溫度控制在98 101°C )，合并兩次提取液。將兩次提取液 過(guò)濾后，用三效濃縮器濃縮成浸膏，濃縮時(shí)溫度控制在60 85°C，蒸汽壓力控制在0. 04 0. 12Mpa，真空度控制在0. 02 0. 09Mpa,濃縮至相對(duì)密度為1. 25 1. 35 (60 70°C測(cè)) 的浸膏。將浸膏用真空帶式干燥機(jī)干燥成干膏粉，加熱控制物料溫度在45 55°C，真空壓 力-0. IMPa,進(jìn)料速度為15L/h，料帶傳送速度為25cm/min，干膏粉碎過(guò)60目，制備得眾生丸 干膏粉。通過(guò)不同批次或產(chǎn)地的藥材重復(fù)實(shí)驗(yàn)，制備1000丸的新眾生丸，眾生丸干膏粉在 160 200g范圍內(nèi)。實(shí)施例6新眾生丸膽南星粉的制備方法為取膽南星藥材，粗碎過(guò)IOmm篩網(wǎng)成粗粒，用中 成藥滅菌柜進(jìn)行滅菌，滅菌溫度110°c 士5°C，滅菌時(shí)間60分鐘；在溫度70 80°C范圍內(nèi) 沸騰干燥至水分< 8%，粉碎成細(xì)粉。實(shí)施例7 (新眾生丸的質(zhì)量控制方法)性狀本品為糖衣濃縮丸或薄膜衣濃縮丸，除去包衣后，顯棕色至棕黑色；味苦、微辛。鑒別⑴取本品3丸，研碎，加甲醇20ml，超聲處理20分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘 渣加熱水20ml使溶解，濾過(guò)，濾液用乙酸乙酯振搖提取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯液， 蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取紫花地丁對(duì)照藥材0. 5g，同法制成對(duì) 照藥材溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液 各2μ1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲酸(5 3 1)為展開 劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng) 的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。(2)取本品20丸，研碎，加甲醇50ml，超聲處理30分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?20ml使溶解，用水飽和正丁醇振搖提取2次，每次20ml，合并正丁醇提取液，蒸干，殘?jiān)蛹?醇5ml使溶解，加在中性氧化鋁柱(100 200目，4g，內(nèi)徑為10mm)上，以甲醇40ml洗脫， 收集洗脫液，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對(duì)照品，加甲醇制 成每Iml含4mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10 μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-乙酸乙 酯-甲醇-甲酸(40 5 10 0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%香草醛硫酸溶 液，熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的 斑點(diǎn)。(3)取本品10丸，研碎，加甲醇20ml，超聲處理15分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?硫酸溶液(15 — 100) 10ml，水浴加熱30分鐘，放冷，用三氯甲烷振搖提取2次，每次10ml， 合并三氯甲烷液，蒸干，殘?jiān)尤燃淄镮ml使溶解，作為供試品溶液。另取虎杖對(duì)照藥材0.3g，同法制成對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VI B)試驗(yàn)， 吸取供試品溶液4μ 1、對(duì)照藥材溶液2μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚(30 60°C)_甲酸乙酯-甲酸(15 5 1)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈 (365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。(4)取本品20丸，研碎，加三氯甲烷25ml，超聲處理30分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)?加乙醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取膽酸對(duì)照品、豬去氧膽酸對(duì)照品，分別加乙醇制 成每Iml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄 VI B)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正已烷-乙酸乙 酯-醋酸-甲醇(20 25 2 3)的上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸 乙醇溶液，在105°C烘約10分鐘，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品 色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的兩個(gè)熒光斑點(diǎn)。檢查應(yīng)符合丸劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2005年版一部附錄IA)。含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版一部附錄VID)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇_水-磷 酸(43 57 0.2)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm。理論板數(shù)按黃芩苷峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。對(duì)照品溶液的制備取黃芩苷對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相制成每Iml含 50 μ g的溶液，即得。供試品溶液的制備取本品10丸，糖衣丸除去糖衣，精密稱定，研細(xì)，取約0. 5g， 精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%乙醇25ml，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率 40KHz) 30分鐘，放冷，再稱定重量，用70%乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，離心(轉(zhuǎn)速為每分鐘 5000轉(zhuǎn))10分鐘，精密量取上清液10ml，水浴蒸干，殘?jiān)恿鲃?dòng)相溶解并轉(zhuǎn)移至IOml量瓶 中，加流動(dòng)相至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。測(cè)定法分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10 μ 1，注入液相色譜儀，測(cè) 定，即得。本品含黃芩以黃芩苷(C21H18O11)計(jì)，每丸不得少于1. Omg0
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權(quán)利要求
一種新眾生丸的制備方法，包括如下步驟(1)、將新眾生丸中藥制劑用多功能提取罐水煎煮二次，第一次加入3～10倍藥材量的水，提取2小時(shí)，第二次加入2～6倍藥材量的水，提取1小時(shí)，兩次提取均控制微沸狀態(tài)，蒸汽壓力控制在0.04～0.1Mpa，溫度控制在98～101℃，之后，合并兩次提取液；(2)、將提取液過(guò)濾后，在溫度為60～85℃，蒸汽壓力為0.04～0.12Mpa，真空度為0.02～0.09Mpa的條件下，將提取液濃縮成相對(duì)密度為1.25～1.35的浸膏；(3)、將浸膏進(jìn)行真空帶式干燥成干浸膏；(4)、將干浸膏粉碎過(guò)40 80目，制備出眾生丸干膏粉；(5)、取膽南星藥材，在溫度為110℃±5℃時(shí)，滅菌時(shí)間40 60分鐘，在溫度為70～80℃范圍內(nèi)干燥至水分≤8％，之后粉碎成細(xì)粉；(6)、取1/2膽南星細(xì)粉與乳糖交叉過(guò)篩，然后與剩余的膽南星粉以及人工牛黃、羥丙纖維素、微晶纖維素一起上料至混合機(jī)中，預(yù)混合20分鐘，然后取眾生丸干膏粉與上述混合物以及二氧化硅、硬脂酸鎂一起上料至混合機(jī)中，總混30分鐘；(7)、用高速壓丸機(jī)在10 15KN條件下制丸；(8)、新眾生丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)采用薄層色譜方法鑒別人工牛黃、紫花地丁、赤芍、虎杖等藥材，增加了高效液相色譜法對(duì)黃芩苷的含量測(cè)定。
2.如權(quán)利要求1所述的新眾生丸的制備方法，其特征在于所述的真空帶式干燥是在壓 力為-0. 07Mpa -0. 12Mpa，物料溫度為40-80°C，進(jìn)料速度為10_20L/h，料帶傳送速度為 20-30cm/min的條件下進(jìn)行的。
3.如權(quán)利要求2所述的新眾生丸的制備方法，其特征在于所述的真空干燥是在壓力 為-0. IMpa,物料溫度為45-55°C，進(jìn)料速度為15L/h，料帶傳送速度為25cm/min的條件下進(jìn) 行的。
4.如權(quán)利要求1所述的新眾生丸的制備方法，其特征在于所述的新眾生丸中藥制劑為蒲公英330g紫花地丁330g黃芩IOOg崗梅130g赤芍IOOg天花粉IOOg玄參IOOg當(dāng)歸IOOg防風(fēng)IOOg柴胡IOOg皂角刺130g白芷30g虎杖130g夏枯草65g板藍(lán)根130g將上述制劑制成1000丸眾生丸干膏粉。
5.如權(quán)利要求1、4所述的新眾生丸的制備方法，其特征在于所述的新眾生丸配方為 眾生丸干膏粉160-200g 膽南星粉30g人工牛黃20g 羥丙纖維素12.5-50g微晶纖維素 10-37. 5g 乳糖10-38. 5g硬脂酸鎂 1. 25-5g 二氧化硅 2. 5-5g 制成1000丸新眾生丸素丸。
6.如權(quán)利要求5所述的新眾生丸的制備方法，其特征在于所述的新眾生丸配方為眾生丸干膏粉。t60gI但南星粉30g人工牛黃20g羥丙纖維素14．5g微晶纖維素18．5g乳糖18．5g硬脂酸鎂1．25g 二氧化存2．5g制成。tooo％新眾生丸素丸。制成1000丸新眾生丸素丸。
7.如權(quán)利要求1、2所述的新眾生丸的制備方法，其特征在于所述的膽南星藥材是經(jīng)粗 碎后過(guò)8-12mm篩網(wǎng)的粗粒。
8.如權(quán)利要求1、2所述的新眾生丸的制備方法，其特征在于所述的膽南星粉與乳糖交 叉用整粒機(jī)在50Hz下過(guò)0. 8mm號(hào)篩，眾生丸干膏粉、二氧化硅及硬脂酸鎂交叉用整粒機(jī)在 45Hz下過(guò)2. 5mm號(hào)篩。
9.如權(quán)利要求1、2所述的新眾生丸的制備方法，其特征在于在壓丸時(shí)沖模為球形沖， 大小為7. 0-8. Omm,素丸重為0. 26-0. 35g/丸，控制素丸的脆碎度在0. 3-0. 9%、崩解時(shí)限在 24-34min。
10.如權(quán)利要求1、2所述的新眾生丸的制備方法，其特征在于所述的新眾生丸重為 0. 27-0. 42g/丸，素丸包糖衣或包薄膜衣。眾生丸干膏粉
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新眾生丸的制備方法，是將傳統(tǒng)眾生丸制劑經(jīng)兩次提取、濃縮后制成浸膏，將物料溫度控制在40-80℃，采用真空帶式干燥機(jī)將浸膏制成干膏粉；將干膏粉、膽南星粉、人工牛黃與輔料混合均勻后，采用壓制法工藝制丸，替代了傳統(tǒng)塑制法制丸的生產(chǎn)工藝。新眾生丸整個(gè)制備過(guò)程溫和，使得中藥制劑中的主要活性成分保留率提升30％-294％，生產(chǎn)過(guò)程能耗降低50-80％，生產(chǎn)周期縮短60％以上；本發(fā)明方法解決了傳統(tǒng)塑制法丸型大小不一的缺陷，活性成分顯著提高，溶散時(shí)限顯著縮短，使新眾生丸制劑的藥物療效顯著提高；新眾生丸的制備方法提高了勞動(dòng)生產(chǎn)率、降低能耗、減少生產(chǎn)過(guò)程污染物排放，符合我國(guó)“節(jié)能減排增效”的政策。
文檔編號(hào)A61K9/28GK101904948SQ201010237529
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2010年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月27日
發(fā)明者謝稱石, 趙希平, 陳木洲, 龍超峰 申請(qǐng)人:廣東眾生藥業(yè)股份有限公司