專利名稱：用于奧昔布寧經(jīng)皮治療的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于使與奧昔布寧治療有關(guān)的不利藥品感受降至最低的組合物和方 法。因此，本發(fā)明覆蓋了藥物科學、醫(yī)學以及其他健康科學領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
口服奧昔布寧治療被普遍用于治療各種形式的膀胱活動過度癥和尿失禁。特別 地，奧昔布寧有效地治療神經(jīng)性原因引起的膀胱障礙。這類障礙的減輕歸結(jié)于奧昔布寧使 副交感神經(jīng)系統(tǒng)和膀胱逼尿肌具有抗膽堿能和抗痙攣作用。—般認為，盡管這種抗膽堿能的活性促成了奧昔布寧具有臨床有用性，但是它也 促成了某些不適的不利藥品感受，例如口干、頭昏、視力模糊和便秘。更具體地，人們通常將 這些感受歸因于奧昔布寧活性代謝物例如N-去乙基奧昔布寧的存在和數(shù)量。在使用現(xiàn)有 奧昔布寧制劑的多數(shù)病人中可觀察到上述不利藥品感受。在某些情況下，這些不利感受甚 至嚴重到使病人中斷治療的程度。綜上所述，迫切需要用于奧昔布寧給藥的組合物和方法以促使將上述不利藥品感 受的發(fā)生率和/或嚴重性降至最低程度。發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供了將與奧昔布寧治療有關(guān)的不利藥品感受降至最低的方法，該 方法包括下列步驟采用包括奧昔布寧的藥物組合物向患者給藥，使奧昔布寧與奧昔布寧 代謝物的血漿濃度-時間曲線(AUC)下面積比為約0.5 1到約5 1。不利藥品感受可以 是奧昔布寧給藥引起的任何不利感受，例如本質(zhì)上是抗膽堿能的和/或抗蕈毒堿的作用。尤其是，已知的奧昔布寧不利感受的特例包括但不限于腸胃/泌尿生殖系統(tǒng)的 感受，神經(jīng)系統(tǒng)感受，心血管感受，皮膚病學感受以及眼部感受。奧昔布寧具有手性分子中心，因而存在(R)-和(S)-異構(gòu)體。當被代謝時，奧昔布 寧產(chǎn)生了代謝物如N-去乙基奧昔布寧，該代謝物也可存在為(R)-和(S)-異構(gòu)體或它們 的組合。本發(fā)明的方法具體包括奧昔布寧及其任何相應(yīng)代謝物的每種異構(gòu)體。例如，在一 個方面，(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均血漿AUC比為約0.7 1。在另一方面中， (R)-N-去乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧平均AUC比的范圍為約0.4 1至約1.6 1。
3在另一個方面中，該平均AUC比可為約1 1。在另一個方面中，(R)-N-去乙基奧昔布寧 與⑶-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC比的范圍為約0.5 1至約1.3 1。例如，該平均 AUC比可為約0.9 1。在另一個方面中，代謝物的平均峰值血漿濃度小于約8ng/ml (納克
/毫升)。本發(fā)明還提供了一種用于向患者進行奧昔布寧給藥的藥物組合物，該藥物組合物 包括有使奧昔布寧與奧昔布寧代謝物的AUC比為約0.5 1到約5 1的奧昔布寧。與本發(fā)明方法共同使用的傳送制劑包括但不限于口服制劑，注射制劑，經(jīng)皮給藥 制劑，吸入制劑，或可植入制劑。在本發(fā)明的一個方式中，傳遞制劑可以是經(jīng)皮傳遞制劑。在 一個更具體的方式中，傳送制劑可以是以非封閉形式的或自由形式的方式向皮膚局部給藥 的凝膠制劑。本發(fā)明的組合物可包括藥學上可接受的載體，以及根據(jù)特定劑量制劑的具體需求 所需的其他成分。這樣的成分是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。參見，例如Germaro，A. Remington The Science and Practice of Pharmacy 19邊 ed. (1995) (ReminRton 藥學禾斗學與實踐，第 19版)，在此以引用的方式將其全部內(nèi)容并入本文。例如，一種經(jīng)皮給藥制劑可包括但不限 于，滲透增強劑、抗刺激劑、粘性調(diào)節(jié)劑及其組合。在一種方式中，本發(fā)明的制劑可以是一種用于局部應(yīng)用的奧昔布寧凝膠制劑。這 種凝膠可包括治療有效量的奧昔布寧和凝膠載體，其中該制劑的PH值范圍為從約4到約 11，且其中奧昔布寧存在為奧昔布寧游離堿、藥學上可接受的奧昔布寧鹽或它們的混合物， 且其中該制劑被制備成用于以非封留形式局部應(yīng)用到皮膚表面。在另一種方式中，該制劑 的PH值范圍可以是從約4到約11。在又一種方式中，該制劑的PH值范圍可以是從約5到 約11。在又一種方式中，該制劑的PH值范圍可以是從約6到約11。在另一種方式中，該制 劑的PH值范圍可以是約4-約10。另一種方式中，該制劑的pH值范圍可以是約5-約10。 另一種方式中，該制劑的PH值范圍可以是約6-約10。在一個更加具體的方式中，該制劑的 PH值可以是約6。在本發(fā)明又一另外的具體方式中，該制劑的pH值約為9。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了一種用于局部應(yīng)用的凝膠制劑，其包括存在于 凝膠載體中的治療有效量的奧昔布寧，當以非封留形式進行局部給藥(非吸留形式進行局 部給藥，unoccluded topical administration)時，其足以使奧昔布寧的皮膚滲透速率在 至少約24小時的周期內(nèi)為至少約lOug/cm2。在本發(fā)明的又一種方式中，提供了一種用于局部應(yīng)用的凝膠制劑，其包括存在于 凝膠載體中的治療有效量的奧昔布寧，當以非封留形式進行局部給藥時，其足以使奧昔布 寧的血漿濃度在給藥開始后至少約3小時內(nèi)達到至少約0. 5ng/ml。在本發(fā)明的另一種方式中，提供了一種用于局部應(yīng)用的凝膠制劑，其包括存在于 凝膠載體中的治療有效量的奧昔布寧，當以非封留形式進行局部給藥時，其足以使奧昔布 寧的血漿濃度達到奧昔布寧代謝物血漿濃度的約0. 5到約5倍。在本發(fā)明的另一種方式中，提供了一種用于局部應(yīng)用的凝膠制劑，其包括存在于 凝膠載體中的治療有效量的奧昔布寧，當以非封留形式進行局部給藥時，其足以達到對治 療有效的奧昔布寧濃度，而奧昔布寧代謝物的最大血漿濃度小于約8ng/ml。除了本文所述的組合物之外，本發(fā)明還包括一種用于治療患者神經(jīng)性膀胱障礙的 方法，其包括將本文所述的凝膠制劑局部應(yīng)用到患者的皮膚表面上。此外，本發(fā)明包括一種
4使與奧昔布寧治療有關(guān)的不良副作用降至最低的方法，其包括將本文所述的奧昔布寧凝膠 制劑涂敷到患者的皮膚表面。至此已在相當廣泛的程度上概括地歸納出本發(fā)明中較重要的特征，這使得人們不 但可以更好地理解其后的詳細描述，而且可以更好地認識到本發(fā)明對該技術(shù)領(lǐng)域的貢獻。 通過隨后結(jié)合附圖和權(quán)利要求書進行的詳細描述，本發(fā)明的其他特征將變得更加清楚，或 者可以通過實踐本發(fā)明而認識到本發(fā)明的其他特征。附圖簡述

圖1是奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的總血漿濃度的圖示，該總血漿濃度是在以 5mg奧昔布寧的即時釋放口服劑量制劑給藥之后測量的。圖2是奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的總血漿濃度的圖示，該總血漿濃度是在根 據(jù)本發(fā)明進行經(jīng)皮給藥的情況下測量的，時間跨度為從開始奧昔布寧給藥至給藥后24小 時。圖3是奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的總血漿濃度的圖示，該總血漿濃度是在根 據(jù)本發(fā)明進行經(jīng)皮給藥的情況下測量的，時間跨度為從開始奧昔布寧給藥至給藥后96小 時，以及在96小時時除去經(jīng)皮系統(tǒng)之后的另外12小時。圖4是根據(jù)本發(fā)明所述的奧昔布寧經(jīng)皮給藥而治療患者膀胱活動過度癥的結(jié)果 的圖示，圖中通過記錄尿失禁事件的次數(shù)，將奧昔布寧的經(jīng)皮給藥治療與利用5mg即時釋 放的奧昔布寧口服片劑的治療進行比較。圖5是接受本發(fā)明所述的奧昔布寧經(jīng)皮給藥而治療膀胱活動過度癥的患者所報 告的抗膽堿能不利感受的圖示，圖中將奧昔布寧的經(jīng)皮給藥治療與利用5mg即時釋放的奧 昔布寧口服片劑的治療進行比較。圖6是在采用5mg即時釋放口服片劑給藥的情況下，奧昔布寧和N-去乙基奧昔布 寧的(R)和(S)異構(gòu)體的血漿濃度的圖示。圖7是本發(fā)明所述的經(jīng)皮給藥所導致的奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的(R)和 (S)異構(gòu)體的血漿濃度圖示。詳細描述A.定義在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中，所使用的下列術(shù)語的定義如下所示。單數(shù)形式的“一個(a) ”，“一種(an)，，以及“該(the) ”，除非上下文清楚指示，否則 均包括其復(fù)數(shù)對象。因此，例如，談及“一種粘合劑”，包括一種或多種這樣的粘合劑；而談及 “一種賦形劑”，包括一種或多種這樣的賦形劑?！皧W昔布寧(oxybutynin)，，是指具有如下通式結(jié)構(gòu)的化合物 在第12版((1996)Merck索引的第1193頁中，條目號7089列出了奧昔布寧加成 鹽，奧昔布寧.HCl，該化合物的幾種IUPAC命名為例如α -環(huán)己基-羥基-苯乙酸4-( 二 乙基氨基)"2" 丁炔酯鹽酸鹽；α -苯基環(huán)己烷羥基乙酸4- ( 二乙基氨基)-2- 丁炔酯鹽酸 鹽；以及4- 二乙基氨基-2- 丁炔基苯基環(huán)己基羥基乙酸酯鹽酸鹽。本文中所采用的“奧昔 布寧”包括奧昔布寧游離堿，其酸加成鹽例如奧昔布寧.HC1，其類似物及相關(guān)化合物，異構(gòu) 體，同質(zhì)多形體，及其前體藥物。眾所周知，奧昔布寧可以存在為一種或兩種同分異構(gòu)形式， 稱為(R)-和(S)-異構(gòu)體，或這兩種異構(gòu)體的混合物。這些同分異構(gòu)形式及其混合物均在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別地，在本申請的某些部分中，雖然僅僅使用了“奧昔布寧”，但上下文 清楚地指示出奧昔布寧的具體形式，例如氯化奧昔布寧。“給藥(administration) ”以及“進行給藥(administrating) ”是指向患者提供藥 的方式?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知途徑來進行給藥，例如口服給藥，腸胃外給藥，經(jīng)皮給藥，吸入 給藥，植入給藥等。因此，口服給藥可以通過吞咽、咀嚼、吮吸包括藥物的口服劑型來實現(xiàn)。 腸胃外給藥可以通過靜脈內(nèi)，動脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，鞘內(nèi)或皮下注射藥物組合物等來實現(xiàn)。經(jīng)皮 給藥通過將經(jīng)皮制劑涂敷，裱糊，輥壓，粘貼，噴灑，按壓，摩擦等方式施加到皮膚表面來實 現(xiàn)。這些和其他給藥方法是本領(lǐng)域公知的。術(shù)語“非口服給藥(non-oral administration) ”是指藥物組合物并非是以固體或 液體口服劑型提供的任何給藥方法，其中這樣的固體或液體口服劑型通常基本上是在除了 嘴和/或口腔之外的胃腸道中釋放和/或傳遞的。這樣的固體劑型包括常規(guī)的片劑，膠囊， 囊片等等，它們在嘴和/或口腔中基本上不釋放藥物。應(yīng)該意識到的是，許多口服液體劑型例如溶液，懸浮液，乳化液等等，以及某些口 服固體劑型在吞咽這些制劑期間可能會在嘴和/或口腔中釋放出一些藥物。然而，由于它 們通過嘴和/或口腔的時間非常短，在嘴和/或口腔中從這些制劑中釋放出的藥物被認為 是微量的，不具實際作用。因此，設(shè)計用于在嘴中釋放藥物的口腔貼片、膠粘薄膜、舌下片劑 以及錠劑是用于本發(fā)明目的的非口服組合物。此外，應(yīng)該理解的是，術(shù)語“非口服(non-oral) ”包括腸胃外的，經(jīng)皮的，吸入，植入 物，以及陰道或直腸的制劑和給藥。此外，不管植入的身體部位，植入制劑均包括于術(shù)語“非 口服”中。特別地，植入制劑被特別地設(shè)計為用于植入和滯留在胃腸道中，這是已知的。這 樣的植入物也被認為是非口服傳遞制劑，因而屬于術(shù)語“非口服”。術(shù)語“患者(subject) ”是指從本發(fā)明的某種藥物組合物或方法的給藥中受益的哺 乳動物?；颊叩睦影ㄈ祟惢蚱渌麆游?，例如馬，豬，牛，狗，貓，兔，以及水生哺乳動物。本文中采用的術(shù)語“制劑(formulation) ”和“組合物(composition) ”是可互換 使用的。術(shù)語“藥物(drug)”和“藥品(pharmaceutical)”也是可互換使用的，用于指具有 藥學活性的物質(zhì)或組合物。這些技術(shù)術(shù)語在藥品和醫(yī)療領(lǐng)域中是公知的。術(shù)語“經(jīng)皮(transdermal) ”是指促進藥物通過皮膚表面輸送的給藥途徑，其中經(jīng) 皮組合物的給藥部位是皮膚表面。術(shù)語“皮膚(skin) ”或“皮膚表面(skin surface)，，的含義不僅包括患者的含有 一個或多個表皮層的外部皮膚，而且還包括可作為藥物組合物給藥部位的粘膜表面。粘膜 表面的例子包括以下器官的粘膜呼吸器官(包括鼻和肺)，口(嘴和口腔)，陰道以及直腸 腔。因此術(shù)語“經(jīng)皮(transdermal)”可包括“經(jīng)粘膜(transmucosal) ”在內(nèi)。
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術(shù)語“增強(enhancement)” 或“滲透增強(permeation enhancement) ” 的意思是 提高皮膚對藥物的滲透性，從而提高藥物滲過皮膚的比率。因而，“滲透增強劑(permeation enhancer)，，或簡稱“增強劑(enhancer)，，是指實現(xiàn)這種滲透增強的制劑或制劑混合物。增強劑的“有效量(effective amount) ”是指有效地使藥物透過皮膚的滲透率 提高到一個選定程度的用量。分析滲透增強劑特性的方法在本領(lǐng)域是公知的。參見，例 如 Merritt 等，Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release 61 (1984)，在此以引用方式將該文的全部內(nèi)容并入本文?！坝行Я?effective amount) ”或 “治療有效量(therapeutically effective amount) ”或類似術(shù)語的意思是指在已知藥物 對其有效的疾病的治療中，所采用的無毒的但足以達到治療效果的藥物用量。對于藥品和 醫(yī)療領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員而言，有效量的確定是公知的。參見，例如Curtis L. Meinert & Susan Tonascia, Clinical Trials :Design, Conduct, and Analysis, Monographs in Epidemiology and Biostatistics, vol.8 (1986)。當術(shù)語“平均(mean)”、“數(shù)學平均(mathematical mean) ” 或“平均值(average) ” 或類似術(shù)語，與一個或多個數(shù)值連用時，它們的意思是指樣品的各個觀測值或項目的總和 除以該樣品中的項目數(shù)所得的值。術(shù)語“基體(matrix) ”,“基體系統(tǒng)(matrix system) ”或“基體貼(matrix patch)，， 指的是一種組合物，該組合物包括溶解或分散于聚合物相中的有效量藥物，該組合物還可 包括其他成分，例如滲透增強劑和其他任選的成分。這一定義是為了包括這樣的實施方式， 其中這種聚合物相被層壓到壓敏粘合劑上或用于覆層粘合劑中?；w系統(tǒng)(matrix system)還可包括粘合層，該粘合層具有一個附于其遠端面的 非滲透性薄膜背襯，而在粘合層的近端面上具有一個釋放襯墊(在經(jīng)皮運用之前)。薄膜背 襯保護基體貼的聚合物相，并且防止藥物和/或任選成分釋放到環(huán)境中。釋放襯墊的功能 類似于非滲透性的背襯，但是在將該基體貼應(yīng)用到如上所定義的皮膚之前，可將該釋放襯 墊從該基體貼中移除。具有上述總體特性的基體貼在經(jīng)皮傳遞領(lǐng)域是公知的。參見，例如 美國專利號5，985，317,5, 783，208,5, 626，866,5, 227，169，在此以引用方式將這些專利的 全部內(nèi)容并入本文中?！熬植恐苿?topical formulation)”是指一種組合物，在該組合物中的藥物可被 直接應(yīng)用到皮膚表面，并且可從該組合物中釋放出有效量的藥物。這樣的制劑可包括涂敷 至皮膚上的凝膠，洗劑，乳膏。在一些方式中，可以將這樣的制劑以非封留形式(imoccluded form)涂敷到皮膚上，而不需要其它的背襯、結(jié)構(gòu)或裝置。本文中所采用的“非封留的(imoccluded)”和“不封留的(non-occluded) ”可以 被互換使用，并且是指將局部制劑應(yīng)用到皮膚上，而不需要采用支持性或其他相關(guān)的結(jié)構(gòu)。 也就是說，是以一種自由形式將局部制劑運用在皮膚上，這足以使奧昔布寧的經(jīng)皮傳遞有 效進行，而不需要使用諸如背襯部件等結(jié)構(gòu)。如同本文中所使用的，“凝膠(gel) ”是指一種組合物，其包括一種用作增稠劑的高 分子量化合物而獲得半固體或懸浮型制劑。增稠劑或膠凝劑可以是疏水性的或親水性的， 并且其性質(zhì)通常是聚合的。摻有親水性聚合物的凝膠在本領(lǐng)域一般被稱為水凝膠。凝膠可 包括各種其他成分，例如但不限于，活性劑，賦形劑，溶劑，乳化劑，螯合劑，表面活性劑，軟 化劑，滲透增強劑，防腐劑，抗氧化劑，潤滑劑，PH調(diào)節(jié)劑，佐劑，染料以及香料。
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“不利藥品感受(adverse drug experience) ”是指與患者使用藥物有關(guān)的任何不 利現(xiàn)象，包括以下現(xiàn)象在醫(yī)師實踐中使用藥品的過程中產(chǎn)生的不利現(xiàn)象；由于意外的或 有意的藥物過量而產(chǎn)生的不利現(xiàn)象；由于藥物濫用而產(chǎn)生的不利現(xiàn)象；由于停止用藥而產(chǎn) 生的不利現(xiàn)象；以及任何預(yù)期藥理學作用的失效。不利藥品感受可導致管理正常生命機能 的身體能力基本瓦解。在某些情況下，不利藥品感受可能是嚴重的或具有生命危險。雖然一些不利藥品感受是可以預(yù)料的，但是在某些情況下，這樣的感受卻是不可 預(yù)料的。“不可預(yù)料(unexpected)”是指一項未被政府職能機構(gòu)(例如美國食品藥品管理 局)事先列出和/或未在藥物產(chǎn)品的當前標簽中指出的。不可預(yù)料的不利感受(unexpected adverse experiences)，可以包括那些與一個 已知現(xiàn)象在癥狀上以及在病理上可能有關(guān)的現(xiàn)象，但是不同于由于較大的嚴重性或特異性 所產(chǎn)生的現(xiàn)象。例如，根據(jù)這一定義，如果已知現(xiàn)象是肝酶增加或是肝炎，那么肝壞死將是 不可預(yù)料的(由于較大的嚴重性)。類似地，如果已知現(xiàn)象是腦血管意外，那么腦血栓栓塞 和腦血管炎將是不可預(yù)料的(由于較大的特異性)。對于不利藥品感受的更全面的定義和 描述，請參見21 C. F. R. 314. 80，在此以引用方式將其全部內(nèi)容并入本文。與奧昔布寧治療有關(guān)的主要不利感受可被分類為抗膽堿能的和/或抗蕈毒堿的 作用。與奧昔布寧有關(guān)的某些不利感受在Physician' s Desk Reference中，尤其被分類 為心血管感受，腸胃/泌尿生殖系統(tǒng)感受，皮膚病學感受，神經(jīng)系統(tǒng)感受，以及眼科感受。心血管不利感受的例子包括，但不限于心悸，心動過速，血管舒張以及它們的組 合。皮膚病學不利感受的例子包括但不限于排汗量下降，皮疹及其組合。腸胃/泌尿生殖 系統(tǒng)不利感受的例子包括但不限于便秘，腸胃動力下降，口干，惡心，尿滯潴留及其組合。 神經(jīng)系統(tǒng)不利感受的例子包括但不限于神經(jīng)衰弱，頭昏，瞌睡，幻覺，失眠，煩躁及其組合。 眼科不利感受的例子包括但不限于弱視，睫狀肌麻痹，流淚量降低，瞳孔散大及其組合。其 他不利感受的例子包括但不限于陽萎和抑制泌乳。在管理機構(gòu)提供的奧昔布寧制劑的標 簽中列出了更全面的不利感受。術(shù)語“降至最低(minimize) ”及其語法上的等效用語是指降低了患者或患者群體 的一種或多種不利藥品感受的頻率和/或嚴重性。應(yīng)該意識到的是，與可能受到該藥物和 /或其不利感受作用的總?cè)藬?shù)相比，患者群人數(shù)必然地可能非常小。還應(yīng)該意識到的是，由確定不利藥品感受的頻率和/或嚴重性的降低程度這種方 法所獲得的結(jié)果受到變量如患者內(nèi)和患者間因子的影響。然而，還應(yīng)該意識到的是，可采 用某些學術(shù)上接受的方法進行這些研究，并且這類研究的結(jié)果在統(tǒng)計學上是可靠的。這類 方法以及對這類方法的結(jié)果的解釋在本領(lǐng)域內(nèi)是公知的。參見，例如Robert R. Sokal & F. James Rohlf,Biometry :The Principles and Practice of Statistics in Biological Research, 2ed. (1969)，在此以引用方式將該文獻的全部內(nèi)容并入本文。短語“曲線下的面積(area under the curve) ”，“血漿濃度-時間曲線下的面積 (area under the plasma concentration-time curve)，，或類似術(shù)語在藥品令頁域是公知的。 通過將來自給定藥物或其代謝物血漿濃度的數(shù)據(jù)繪制成時間函數(shù)的曲線來計算出這些數(shù) 值，在該曲線中X軸通常表示時間，Y軸通常表示血漿濃度。然后將各個數(shù)據(jù)點連接而成的 直線下的面積積分成一個數(shù)值。例如參見Milo Gibaldi & Donald Perrier，藥代動力學， 2nd ed. (1982)。然后，將AUC乘以被測量物質(zhì)的清除率或總的體清除率(CL)，就得到了被
8測量物質(zhì)(藥物或其一種或多種代謝物)的總量或劑量的估計值。由于采用各種制劑和/ 或組合物中的藥用試劑(例如奧昔布寧)進行給藥期間，各個患者中存在生理和/或環(huán)境 因素，因此血漿濃度、AUC和CL可能會發(fā)生患者內(nèi)和患者間的變化。因此，個體值和平均值 可能是不同的，但其總體趨勢和關(guān)系得到保持并具有重現(xiàn)性。本文中的濃度，數(shù)量，溶解性以及其他數(shù)值數(shù)據(jù)都可以范圍形式給出。應(yīng)該理解的 是，使用這樣的范圍形式僅僅是為了方便簡明，它們應(yīng)該被解釋成不僅包括該范圍明確所 述的數(shù)字值，而且還應(yīng)包括該范圍所涵蓋的所有單獨的數(shù)字值或子范圍，就像每個數(shù)字值 和子范圍均被明確示出一樣。例如，0. 1到5ng/ml的濃度范圍應(yīng)該被解釋為不僅包括明確所述的0. lng/ml 和5ng/ml的濃度界限，而且還包括各個單獨的濃度，例如0. 2ng/ml，0. 7ng/ml，1 · Ong/ ml, 2. 2ng/ml, 3. 6ng/ml, 4. 2ng/ml,以及子范圍，例如 0. 3-2. 5ng/ml，1. 8-3. 2ng/ml， 2. 6-4. 9ng/ml等等。無論范圍寬度或被描述的特性如何，這種解釋都應(yīng)該是適用的。B.本發(fā)明如上所述，本發(fā)明提供了用于奧昔布寧給藥的組合物和方法。這些組合物和方 法使與奧昔布寧給藥有關(guān)的不利感受的發(fā)生率和/或嚴重性降至最低，同時提供足量的 奧昔布寧來保證療效。在無意局限于任何特定理論的情況下，認為不利感受降至最低的 至少部分原因在于與傳統(tǒng)口服給藥相比，采用本發(fā)明的組合物和方法降低了奧昔布寧代 謝物(例如N-去乙基奧昔布寧)的血漿濃度。短語“傳統(tǒng)口服給藥(conventional oral administration) ”的含義不僅包括上文所定義的口服制劑，而且還包括例如含有奧昔布寧 的即時釋放或持續(xù)釋放的口服片劑。這樣的傳統(tǒng)口服制劑中的一種是5mg的即時釋放口服 片劑。1)與總、勿禾Π代 村勿有關(guān)的藥代云力力學方g血漿濃度預(yù)期的藥代動力學特征，如降低的奧昔布寧代謝物血漿濃度可通過以下方式實 現(xiàn)，尤其是1)減少奧昔布寧的給藥量，2)降低奧昔布寧變成可被身體代謝利用的速率，和 /或3)避免奧昔布寧的首過(first-pass)肝和/或腸代謝，或?qū)W昔布寧的首過肝和/或 腸代謝降至最低。采用非口服的給藥路徑是實現(xiàn)一個或多個這些目標的一種方式。或者， 可設(shè)計模擬非口服的給藥方式的口服劑型，以達到本文中所述的血漿濃度和其它藥代動力 學數(shù)據(jù)。已進行了證明本發(fā)明一種實施方式的臨床研究。對16位健康的志愿者進行交叉 臨床研究，以比較奧昔布寧和其一種代謝物N-去乙基奧昔布寧，以及它們各自的(R)-和 (S)-對映體成分的血漿濃度和藥代動力學。奧昔布寧的傳統(tǒng)口服劑型，例如本研究中采用的5mg奧昔布寧片劑產(chǎn)生了血漿濃 度比母體藥物高得多的奧昔布寧代謝物，如N-去乙基奧昔布寧(參見圖1)。在多數(shù)情況 下，代謝物濃度與奧昔布寧濃度的平均AUC比為約10 1，且通常都大于5 1。相反，當奧昔布寧的給藥方式是非口服的緩釋組合物，例如本發(fā)明實施方式的經(jīng) 皮給藥組合物時，代謝物(N-去乙基奧昔布寧)與奧昔布寧的平均AUC比則低得多。一般 來說，奧昔布寧代謝物(N-去乙基奧昔布寧)與奧昔布寧的平均AUC比小于約2 1。而 且，在多數(shù)情況下，該比率小于約1.2 1，通常為約0.9 1。(參見圖3)。
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另外，N-去乙基奧昔布寧的平均血漿濃度通常低于約8ng/ml，在大多數(shù)情況下低 于約5ng/ml。通常該平均濃度小于約3ng/ml。2).異構(gòu)體的藥代動力學方面本發(fā)明人進一步研究了上述的各個方面，并發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的制劑和方法顯著降低 了某些奧昔布寧代謝物特定異構(gòu)體的水平，這些代謝物異構(gòu)體的水平降低與上述將不利藥 品感受降至最低有關(guān)。奧昔布寧作為(R)-或(S)-異構(gòu)體或其組合存在通常是已知的。尤其是，如采 用分離的組織進行的動物藥理學研究所表明的一樣，認為兩種異構(gòu)體中(R)-奧昔布寧的 活性更高。例如參見 Kachur JF, Peterson JS, Carter JP 等，J. PharmExper. Ther. 1988 ； 247 867-872 ；另夕卜也參見 Noronha-Blob L, Kachur JF. J. Pharm. Exper. Ther. 1990 ；256 56-567。就這點而論，與活性較低的(S)-N-去乙基奧昔布寧相比，總代謝物中活性更高的 組分(R)-N-去乙基奧昔布寧對不利藥品感受，如抗膽堿能的副作用的貢獻更大。例如參見 美國專利號5，677，346，以引用方式將該文獻并入本文。因此，在上述的臨床研究期間測定(R)-和(S)-奧昔布寧及其一種代謝物N-去乙 基奧昔布寧的相應(yīng)異構(gòu)體。進行的測定表明與傳統(tǒng)的口服劑型和給藥方法相比，本發(fā)明顯 著地降低了(R)-N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度。圖6示出了由傳統(tǒng)的奧昔布寧，即5mg奧昔布寧口服片劑導致的血漿濃度曲線?？?以看出，(R)-N-去乙基奧昔布寧的濃度最大，是(R)-和(S)-奧昔布寧兩種物質(zhì)各自濃度 的幾倍?？诜o藥后，(R)-N-去乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧這兩種活性最大的異構(gòu)體 的平均AUC比為約17 1。此外，(R)-N-去乙基奧昔布寧與(S)-N-去乙基奧昔布寧的平 均AUC比為約1.5 1，而(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.6 1。這 些AUC比始終如一地表明了采用較大總劑量的外消旋奧昔布寧時，進行口服給藥的奧昔布 寧導致了較低量的治療活性(R)-奧昔布寧。另外，口服劑導致了較大量的(R)-N-去乙基 奧昔布寧這一最可能引起一些或許多不利藥品感受的部分。相反，圖7示出了本發(fā)明的(R)-和(S)-異構(gòu)體的血漿曲線，該曲線是在采用非 口服傳遞的奧昔布寧進行的臨床研究期間獲得的。(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均 AUC比為約0.7 1，而(R)-奧昔布寧持續(xù)不變的血漿濃度與口服給藥后得到的峰濃度相 似。這種類似地暴露到治療活性的(R)-奧昔布寧部分的方式與本發(fā)明是一致的。因此，采用經(jīng)皮給藥的方式，發(fā)現(xiàn)降低了(R)-N-去乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧 的平均AUC比，這使得大幅降低了奧昔布寧活性代謝物的含量，但同時提供了治療有效量 的奧昔布寧。通過比較圖4，5和7，很清楚的是本發(fā)明的組合物和方法提供了代謝物如 (R)-N-去乙基奧昔布寧與奧昔布寧的最優(yōu)血漿濃度比，因而與傳統(tǒng)的口服制劑相比，這些 方法和組合物將與奧昔布寧給藥有關(guān)的不利感受降至最低，同時保持了治療有效濃度的 (R)-奧昔布寧，以達到奧昔布寧治療的效果。如上所述，這些組合物和方法顯著改進了奧昔 布寧的治療。3)治療方面對患有膀胱過度活動癥的72名人類患者(病人)進行療效以及使與非口服給藥 的奧昔布寧有關(guān)的不利藥品感受的發(fā)生率和嚴重性降至最低方面的研究。采用口服制劑中
10的奧昔布寧向大約一半的病人給藥。在約6個星期的期間內(nèi)，采用非口服的傳遞路徑，如經(jīng) 皮的粘性基體貼向其余的病人給藥。結(jié)果以圖表方式示于圖4和圖5中。比較本發(fā)明的非口服持續(xù)釋放組合物和奧昔布寧的傳統(tǒng)5mg 口服片劑的療效。采 用從病人多日的排尿記錄得到的每日失禁事件的平均數(shù)作為預(yù)期療效的指標。該數(shù)據(jù)表明 用本發(fā)明的非口服方法治療的病人發(fā)生的失禁次數(shù)與用口服制劑治療的病人發(fā)生的失禁 次數(shù)幾乎相等(參見圖4)。然后，比較本發(fā)明的非口服持續(xù)釋放制劑與傳統(tǒng)的即時釋放口服片劑引起的不利 藥品感受的發(fā)生率和嚴重性。實驗中選擇口干(dry mouth)這一不利感受作為指標。可以 看到，僅有6%接受傳統(tǒng)口服奧昔布寧片劑的參與者報道無口干感受。相反，有這些參與者 中有94 %報道有一定程度的口干感受。與此相反的是，接受本發(fā)明經(jīng)皮粘性基體貼片治療的參與者中有62%報道沒有口 干感受。因此，這些參與者中僅有38%報道有一定程度的口干感受，并且沒有任何口干感受 是不能忍受的。這些數(shù)據(jù)表明與奧昔布寧給藥有關(guān)的不利感受可被顯著降低，同時完全保持了 通過奧昔布寧給藥而獲得的奧昔布寧療效，從而獲得了奧昔布寧代謝物與奧昔布寧的最優(yōu) AUC 比。4)本發(fā)明藥代動力學方面的概沭從上述的藥代動力學數(shù)據(jù)，可以得到本發(fā)明的以下方式。一種方式中，奧昔布寧 代謝物的平均峰值血漿濃度小于約8ng/ml。另一方式中，該代謝物的平均峰值血漿濃度為 從約0. 5ng/ml到約8ng/ml ；另一方式中，該濃度小于約5ng/ml ；又一方式中，該濃度為約 1. Ong/ml到約3ng/ml。在一些方式中，奧昔布寧的代謝物是N-去乙基奧昔布寧。在一些實施方式中，奧昔布寧代謝物的平均AUC值降低至奧昔布寧AUC的1/2以 下。在一些實施方式中，奧昔布寧代謝物的平均AUC值降低至約0.9 lng/ml以下。一些方式中，本發(fā)明提供了向患者進行奧昔布寧給藥的組合物和方法，從而使奧 昔布寧與奧昔布寧代謝物的平均AUC比為約0.5 1-約5 1。在一些方式中，該比率 為約0.5 1-約4 1 ；在另一些方式中，該比率為從約1 1到5 1;在另一些方式 中，該比率為約0.8 1到約2.5 1 ；還有另外一些實施方式中，該比率為約0.8 1 到約1.5 1。所有上述方式中，代謝物可為N-去乙基奧昔布寧(N-脫乙基奧昔布寧， N-desethyloxybutynin)。另一種表征本發(fā)明方法的方式是在開始治療后，測定某些時間間隔點處奧昔布寧 的特定血漿濃度和代謝物濃度。因此，在一個方面，奧昔布寧治療開始后的約6小時時，奧 昔布寧的血漿濃度低于約2. Ong/ml。在另一個方面，治療開始后的約6小時時，代謝物的血 漿濃度也低于約2. Ong/ml 0仍然在另一個方面，奧昔布寧和其代謝物的血漿濃度在奧昔布寧開始給藥后的約 24小時時為8ng/ml。此外，穩(wěn)態(tài)奧昔布寧和其代謝物的平均血漿濃度在整個奧昔布寧治療 期間都低于約8ng/ml。在一個方面，(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均峰值和平均AUC值等于或小于 (S)-N-去乙基奧昔布寧的平均峰值和平均AUC值。在另一個方面，(R)-N-去乙基奧昔布寧 與(S)-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC比為約0.9 1。仍然在另一個方面，(R)-奧昔布寧
11與(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均峰值和平均AUC值大約相等。在另一個方面，(R)-N-去 乙基奧昔布寧與(S)-N-去乙基奧昔布寧的比例為約1 1。在另一方式中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均峰值血漿濃度小于約4ng/mL。另一 種方式中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均峰值血漿濃度為約0. 25到約4nm/ml，以及約為 1. 5ng/ml。在一種方式中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC值為約IOOngx hr/ml。另一種 方式中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC值為約30ng χ hr/ml到約170ng χ hr/ml。另一種方式中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度在奧昔布寧給藥后的約6小時 時小于約lng/ml。在又一種方式中中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度在奧昔布寧起始 給藥后的約24小時時小于約2ng/ml。奧昔布寧的治療血漿濃度隨著失禁的嚴重性變化而有所不同。一般來說，可由低 到0.5ng/ml的奧昔布寧血漿濃度獲得治療效果。采用本發(fā)明的方法在開始治療后的短短 3小時內(nèi)就可達到治療血液水平，約24小時內(nèi)就可達到奧昔布寧的峰值血漿濃度。然而，這些一般性參數(shù)并不受限于可達到預(yù)期血漿水平的方式。通過利用產(chǎn)生不 同參數(shù)的制劑，可采用不同的傳遞方法、速率和用量而獲得預(yù)期的血漿濃度。5)組合物方面可采用任何藥學上可接受的組合物和這類組合物的給藥方法而達到本發(fā)明的預(yù) 期方面。例如，可采用口服和非口服的組合物和給藥方法。非口服的組合物和給藥方法包 括腸胃外給藥的、植入給藥的、吸入給藥的和經(jīng)皮給藥的組合物和方法?？诜M合物和給藥方法可包括設(shè)計為緩釋組合物，該緩釋組合物模擬上述藥代動 力學特征在本文中被特別公開的非口服組合物和給藥方式。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將易于 理解如何制備這類緩釋口服制劑，以及如何采用這類緩釋口服制劑進行給藥。這些制劑的 形式可以是片劑、膠囊劑、囊片、顆粒劑或有包膜的顆粒劑等，或者是液體制劑如溶液或懸 浮液。例如參見美國專利號5，840，754和WO 99/48494，以引用方式將上述專利并入本文 中。腸胃外給藥的組合物和給藥方式可包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下給藥 等?？芍苽溥@些組合物，以這些組合物進行給藥而緩慢釋放奧昔布寧，從而獲得上述的藥代 動力學曲線和治療效果。本文中提供了制備用于腸胃外給藥的儲存制劑的一個特例。制備 腸胃外使用的持續(xù)釋放藥物(包括微球體)的一般性方法在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。例如參見 美國專利號 5，575,987 ；5，759，583 ；5，028，430 ；4，959，217 ；以及 4，652，441，以引用方式 將這些專利的全文并入本文中。已知植入是使藥物在一段長時間內(nèi)進行可控釋放的一種技術(shù)。本領(lǐng)域的技術(shù)中已 經(jīng)公開了幾種皮下可植入設(shè)備。例如參見美國專利號5，985，305，5，972，369和5，922，342， 將上述專利的全文以引用方式并入本文。利用這些通常的技術(shù)，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可 制備得到可植入的奧昔布寧組合物，并利用其進行給藥，從而實現(xiàn)本發(fā)明的藥代動力學和 療效。奧昔布寧經(jīng)皮給藥制劑的例子包括但不限于1)局部制劑，例如油膏、洗劑、凝 膠、糊劑、摩絲(mousses)、氣溶膠和護膚霜；2)經(jīng)皮貼片，例如粘性基體貼片和貯液系統(tǒng)。
12其它的非口服制劑的例子包括經(jīng)粘膜的片劑例如口含片劑或錠劑，或舌下片劑或錠劑，以 及栓劑。除了需要量的奧昔布寧之外，經(jīng)皮給藥的奧昔布寧制劑還可包括滲透增強劑，或 多種滲透增強劑的混合物，以提高皮膚對奧昔布寧的滲透性。滲透增強劑的索引在作者是 David W. Osborne and Jill J. Henke,是I[目為 Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature, ^^F^p"Pharmaceutical Technology，，(June 1998)中的文獻中有 所公開，i亥文獻也可在己失口網(wǎng)址為pharmtech. com/technical/osborne/osborne. htm的網(wǎng) 頁上找到，將該文獻以引用方式并入本文。更具體地，已知增強奧昔布寧傳遞的滲透增強劑包括但不限于脂肪酸、脂肪酸 酯、脂肪醇、乳酸或羥基乙酸的脂肪酸酯、甘油三酯、甘油二酯、甘油單酯、甘油三醋酸酯 (甘油三乙酸酯，三醋精，triacetin)、短鏈醇，及它們的混合物。為優(yōu)化所采用的特殊奧昔 布寧組合物的增強性能，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可從上述所列各類特殊化合物中選擇出特定的 種類或種類組合。本發(fā)明的經(jīng)皮給藥制劑可為非封留形式的局部制劑，如凝膠，油膏如洗劑，乳膏或 糊劑；或者為封留的裝置，如經(jīng)皮貼片。本發(fā)明的經(jīng)皮貼片可為粘性基體貼片、貯液系統(tǒng)型 的貼片、口含片劑或類似物。任選的組分，如粘合劑、賦形劑、背襯膜等，以及每一種的需要 量在很大程度上隨著所需要的貼片類型而發(fā)生很大變化，并且根據(jù)需要由本領(lǐng)域的技術(shù)人 員確定。制備具有上述特征的經(jīng)皮給藥制劑的方法，以及采用該制劑進行給藥的方法在本 領(lǐng)域是公知的。例如參見美國專利號5，762，953和5，152，997，將上述兩篇專利的全文以引 用方式并入本文。在本發(fā)明的一種方式中，可按照此處的討論制備用于局部施用的自由形式的奧 昔布寧油膏。油膏是基于已知材料如油性基質(zhì)、羊毛脂、乳劑或水溶性基質(zhì)的半固體藥物 制劑(semisolid pharmaceutical pr印aration)。油膏的制備方法是本領(lǐng)域公知的，如 在Remington, supra(見上文)，vol. 2，pp. 1585-1591中所述。這類制劑中通常含有礦脂 (petrolatum)或氧化鋅以及活性劑。適用于本發(fā)明的油脂性油膏基質(zhì)通常包括但不限于植 物油、動物脂肪，以及由石油制得的半固體烴。本發(fā)明的吸收性油膏基質(zhì)可包括少量的水或 不包含水，還可包含的組分包括但不限于羥基硬脂酸甘油酯硫酸酯、無水羊毛脂和親水性 礦脂。本發(fā)明的乳液油膏基質(zhì)是油包水(W/0)乳液或水包油(0/W)乳液，可包括但不限于 鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂、多烷基硅氧烷和硬脂酸。適于本發(fā)明的水溶性的油膏基 質(zhì)可從各種分子量的聚乙二醇制備得到。在另一種方式中，本發(fā)明的油膏可包括其它組分，包括但不限于其它活性劑、賦形 齊U、溶劑、乳化劑、螯合劑、表面活性劑、緩和劑、滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、PH 調(diào)節(jié)劑、佐劑、染料和香料。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)本發(fā)明的原則作出特定選擇并制備這 類其它組分的組合物。在本發(fā)明的另一種方式中，可根據(jù)本發(fā)明的原則制備得到自由形式的奧昔布寧。 正如本領(lǐng)域所公知的，乳膏是油膏的一種形式，是水包油或油包水的粘性液體或半固體乳 液。乳膏基質(zhì)可以是水溶性的，并含有油相、乳化劑、水相和活性劑。在本發(fā)明的一種詳細 方式中，油相可包括礦脂和脂肪醇如鯨臘醇或硬脂醇。在另一種本發(fā)明的詳細方式中，水相 的體積可超出油相體積，并且可含有潤濕劑。在本發(fā)明的又一個詳細方式中，乳膏制劑中的
13乳化劑可以是非離子型的、陰離子型的、陽離子型的或兩性的表面活性劑。在本發(fā)明一種更加詳細的方式中，自由形式的奧昔布寧乳膏是水包油型的乳液。 奧昔布寧乳膏的水相可含有在約20和約60% w/w之間的水，約1到約15% w/w的至少一 種乳化劑，最多達約50% w/w的油相，以及最多達w/w的防腐劑如對羥基苯甲酸酯類 (paraben)。自由形式奧昔布寧乳膏的油相可包含最多達約40% w/w的溶劑，最多達約15% w/w的至少一種乳化劑，最多達約40% w/w的油相，以及最多達w/w的防腐劑如對羥基 苯甲酸酯類。在本發(fā)明的另一種方式中，可根據(jù)本發(fā)明的原則制備自由形式的奧昔布寧洗液。 洗液是一種油膏，其可以是液體或半固體制劑，其中在水或醇基質(zhì)中存在包括活性劑在內(nèi) 的固體顆粒。適用于本發(fā)明的洗液可以是固體懸浮液，也可以是水包油乳液。在本發(fā)明的 另一方式中，洗液也可包括提高分散性的懸浮劑，和增加活性劑與皮膚接觸的其它化合物， 如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或類似的化合物。在另一方式中，本發(fā)明的奧昔布寧洗液可包括其它的組分，例如但不限于其它活 性齊 、賦形劑、溶劑、乳化劑、螯合劑、表面活性劑、緩和劑、滲透增強劑、防腐劑、抗氧化齊U、 潤滑劑、PH調(diào)節(jié)劑、佐劑、染料和香料。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)本發(fā)明的原則作出特定選 擇并制備這類其它組分的組合物，這些特殊選擇和組分可與為本發(fā)明其它的局部制劑而選 用的組分有所不同。在本發(fā)明另一個更詳細的方式中，自由形式的奧昔布寧洗液可以是水相和油相的 乳液。奧昔布寧洗液的水相可含有約20% w/w到約90% w/w的賦形劑如水，最多達約5% /V的表面活性劑，最多達5% w/w的氯化鈉或類似物，以及最多達約w/w的防腐劑如對 羥基苯甲酸酯類。奧昔布寧洗液的油相可包括最多達40% w/w的至少一種溶劑如甘油或鯨 臘醇，最多達約10% w/w的吸收基質(zhì)如礦脂，最多達約5% w/w的抗氧化劑如棕櫚酸異丙基 酯，最多達約5% w/w的油相如二甲基硅氧烷，以及最多達約l%w/w的防腐劑如對羥基苯 甲酸酯。在本發(fā)明的又一種方式中，可根據(jù)本發(fā)明制備自由形式的奧昔布寧糊劑。本發(fā)明 的糊劑是其中存在形成半固體制劑的大量固體的油膏，半固體制劑中的活性劑懸浮在合適 的基質(zhì)中。在本發(fā)明的一個詳細方式中，糊劑可由基質(zhì)形成而成為脂肪狀的糊劑，或者由單 相的水凝膠制成。適用于本發(fā)明的脂肪裝糊劑可由基質(zhì)如礦脂、親水性礦脂等形成。適用 于本發(fā)明，由單相水凝膠制成的糊劑可含有基于纖維素的聚合物如羧甲基纖維素或類似物 作為基質(zhì)。在另一種方式中，本發(fā)明的奧昔布寧可包括其它組分，例如但不限于其它活性劑、 賦形劑、溶劑、乳化劑、螯合劑、表面活性劑、緩和劑、滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑 劑、PH調(diào)節(jié)劑、佐劑、染料和香料。在本發(fā)明的另一種方式中，可制備得到自由形式的奧昔布寧凝膠。根據(jù)本發(fā)明制 備得到的奧昔布寧凝膠可為膠體制劑，其中的分散相和連續(xù)相結(jié)合產(chǎn)生了粘性產(chǎn)物。凝膠 化試劑可形成在空隙中保留有溶劑的亞微觀晶體顆粒團。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，凝 膠是本固體的懸浮液型體系。單相凝膠包含基本均勻分散遍布在液體載體中的有機大分 子，其中的液體載體可為水性的或非水性的，并可含有醇或油。另一種方式中，本發(fā)明經(jīng)皮給藥的制劑可為局部凝膠，其中含有向皮膚進行以非
14吸留形式給藥的奧昔布寧。各種特殊的凝膠載體對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是公知 的。特殊凝膠類型的例子，其制造方法和應(yīng)用可在例如美國專利號2，909，462 ；4, 340，706 ； 4，652，441 ；5，516，808 ；5，643，584 ；5，840，338 ；5，912，009 以及 6，258，830 中找到，將每一 個上述專利以引用方式全文并入本文。然而，在一些方式中，可通過提供通常為粉末形式的凝膠化試劑，以及加入賦形劑 (例如，在采用親水性凝膠劑的情況下為水，而在采用憎水性凝膠化試劑的情況下為礦物 油)，從而制備得到凝膠制劑。該凝膠然后發(fā)生膨脹，任選地，該凝膠可被中和。在單獨的容 器中，可將奧昔布寧溶解于合適的溶劑中。然后將溶解后的奧昔布寧和凝膠混合形成最終 的凝膠制劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該認識到制備含藥凝膠的其它方法。盡管用在儲存裝置中的凝膠可具有類似的組分，但在涉及自由形式的凝膠時其它 因素可能是重要的。例如，自由形式的凝膠可能具有許多優(yōu)點，例如易于給藥，提高病人的 順應(yīng)性，簡化劑量調(diào)整，降低制造成本，以及降低皮膚刺激性。而且，由于多種性能因素，如 皮膚刺激性等原因，有利于實現(xiàn)奧昔布寧給藥的某些賦形劑在自由形式凝膠中的含量高于 封留性凝膠如LRS貼片中的含量。本發(fā)明一種更詳細的方式中，自由形式的凝膠可包括各種其它的組分，例如但不 限于其它活性劑、賦形劑、溶劑、乳化劑、螯合劑、表面活性劑、緩和劑、滲透增強劑、防腐齊U、 抗氧化劑、潤滑劑、PH調(diào)節(jié)劑、佐劑、染料和香料。這些其它的組分可在與凝膠相混合之前或 之后添加到溶解的奧昔布寧中。此外，為制備得到均勻的凝膠，可加入分散劑如醇或甘油， 或者可通過研磨、機械混合或攪拌，或其組合方法而分散凝膠化試劑。然而本領(lǐng)域的技術(shù)人 員應(yīng)該認識到與本發(fā)明的教導相一致地，可采用將奧昔布寧和其它組分并入到凝膠中的其 它方法和設(shè)備。根據(jù)本發(fā)明，自由形式的凝膠可為基于水性的或基于非水性的。在上述任何一種 情況下，制劑都應(yīng)該被設(shè)計為按照本文所述的釋放速率和血漿濃度來傳遞奧昔布寧。在本 發(fā)明的一種方式中，水性凝膠科包括水或水/乙醇，以及約1_5襯％的凝膠化試劑。在本發(fā) 明的另一種方式中，非水性凝膠可包括硅酮流體如膠體二氧化硅，或礦物油。特殊凝膠的溶 解性取決于其成分和奧昔布寧、滲透增強劑(使用時)，還有制劑中的任何其它組分之間的 相容性。根據(jù)本發(fā)明，以自由形式的凝膠使用的奧昔布寧可以是奧昔布寧的游離堿，酸加 成鹽如奧昔布寧.HC1，它們的類似物和相關(guān)化合物，異構(gòu)體，同質(zhì)多形體，前體藥，任選的純 (R)或(S)異構(gòu)體，外消旋混合物，及其組合。奧昔布寧可以為微粉化形式或其它粉末化形 式。在本發(fā)明的一種方式中，在自由形式的凝膠中，奧昔布寧占約0. 1襯％到約10襯％。在 本發(fā)明的一種方式中，奧昔布寧的存在量可在約5到約20毫克/克之間。根據(jù)本發(fā)明，凝膠化試劑可為用作增稠劑的高分子量化合物，以得到半固體或懸 浮液型的制劑。如上所述，凝膠化試劑可為憎水性的，也可為親水性的，且通常都是聚合物。 正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的一樣，含有親水性聚合物的凝膠被稱為水凝膠。適用于本發(fā)明的凝膠化試劑的例子可包括合成的聚合物，例如但不限于聚丙烯酸 或聚(1-羧基亞乙基)化合物，羧基聚亞甲基化合物(由與(聚烷基)蔗糖或季戊四醇的 烯丙基醚相交聯(lián)的丙烯酸制得(例如CARB0P0L 940/941/980/981/1342/1382和卡波姆聚 合物例如卡波姆934P/974P))，丙烯酸鈉聚合物(例如AQUAKEEP J-550/J-400)，其他的聚
15羧酸，丙烯酸烷基酯聚合物(例如PEMULEN)，及其混合物或共聚物。在本發(fā)明的另一方式 中，凝膠化試劑是CARB0P0L。在本發(fā)明的一個更詳細的方式中，凝膠化試劑是丙烯酸烷基酯 聚合物。在本發(fā)明的另一種方式中，凝膠化試劑是CARB0P0L和丙烯酸烷基酯聚合物的混合 物。在本發(fā)明的另一方式中，適合的凝膠化試劑可包括乙烯基聚合物，例如但不限于 羧基乙烯基聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基醚、磺酸聚乙 烯基酯，及其混合物或共聚物。在本發(fā)明的另一種方式中，合適的凝膠化試劑可包括聚合物，例如但不限于聚 亞乙基化合物(例如聚乙二醇等)、多糖(例如多聚蔗糖、多聚葡萄糖、多聚乳糖等)及 其鹽、丙烯酸酯、alkoxybutynin聚合物(例如聚氧亞乙基-聚氧亞丙基共聚物如BASF， Parsippany,N. J.的PLUR0NIC系列)，聚亞乙基的氧化物聚合物，聚醚，明膠琥珀酸酯，膠體 硅酸鎂鋁(當與其它凝膠化試劑聯(lián)用時，可用作凝膠穩(wěn)定劑)，礦脂，及其共聚物的混合物。合適的凝膠化試劑還包括纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素(如KLUCEL)、羥丙基 甲基纖維素(如KLUCEL HF, METH0CEL)、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊 基纖維素、羥乙基纖維素(NATR0S0L)、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素，以及 纖維素醋酸酯。在本發(fā)明的一種更詳細的方式中，凝膠化試劑是羥丙基纖維素。在本發(fā)明 的一種更加詳細的方式中，凝膠化試劑是羥乙基纖維素。在本發(fā)明的另一種方式中，凝膠化 試劑是羥乙基纖維素和丙烯酸烷基酯聚合物的混合物。在本發(fā)明的又一個方式中，凝膠化 試劑是羥丙基纖維素和CARB0P0L的混合物。在本發(fā)明的另外一個更詳細的方式中，合適的凝膠化試劑包括右旋糖苷、瓜爾膠、 黃芪膠、黃原膠、藻酸鈉、果膠酯酸鈉、藻酸鈉、阿拉伯膠、愛爾蘭苔蘚、梧桐膠、通卡豆膠、槐 樹豆膠等，而天然高分子量的化合物尤其包括各種蛋白質(zhì)，如酪蛋白、百明膠、膠原質(zhì)、白蛋 白(例如人類血清白蛋白)、球蛋白、纖維蛋白等，以及各種碳水化合物，如纖維素、糊精、膠 質(zhì)、淀粉、瓊脂、甘露聚糖等。這些物質(zhì)可是經(jīng)過化學改性的，如酯化或醚化形式，水解形式 (例如藻酸鈉，果膠酯酸鈉等)或其鹽。本發(fā)明凝膠中的凝膠化試劑含量可隨著將要達到的特定結(jié)果而變化。然而，一種 方式中，凝膠化試劑的含量可為占凝膠制劑的約0.05-約10wt%。在一種更加詳細的方 式中，在引入溶解的奧昔布寧和任何伴隨的組分之前，凝膠化試劑的含量可占凝膠制劑的 0. l-5wt%。在又一種詳細的方式中，自由形式的凝膠可含有占凝膠制劑的約0. 1-約3wt% 的凝膠化試劑。在本發(fā)明的另一種方式中，自由形式的凝膠中也可采用溶劑或溶解試劑。當藥物 不溶于所選擇的凝膠化試劑時，這類溶劑可能是必須的。適用于本發(fā)明的溶劑包括但不 限于低級醇類、乙醇、異丙醇、苯甲基醇、丙醇、甲醇、其它C4-Cltl的一元醇，及其混合物。適 用于本發(fā)明另一種方式中的溶劑可包括白蛋白、百明膠、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉、糊精、 DMSO(二甲基亞砜)、二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、N-(2-羥乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷 酮、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮和其它η-取代的烷基_氮雜環(huán)烷基-2-酮(氮酮)、亞硫 酸氫鈉，及其混合物。一種方式中，制劑中乙醇的含量可為約60%-約85% w/w。另一種方式中，制劑中 乙醇的含量可為約65% -約80% w/w。另一種方式中，制劑中乙醇的含量可為約70% -約
1685%w/w。另一種方式中，制劑中乙醇的含量可為約70% -約75% w/w。一種方式中，制劑中水的含量為約-約30% Wi另一種方式中，制劑中水的 含量為約5%-30% w/w。另一種方式中，制劑中水的含量為約5%到20% w/w。又一種方 式中，制劑中水的含量為約10% -30% w/w。另一種方式中，制劑中水的含量為約10% -約 25% Wi又一種方式中，制劑中水的含量為約10%-20% w/w。再一種方式中，制劑中水 的含量為約15% -約25% w/w。另一種方式中，制劑中水的含量為約20% -約25% w/w。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)該理解可以根據(jù)將要達到的特殊結(jié)果以確定所選擇溶 劑的特定量和類型。然而，一種方式中，制劑中溶劑的含量為至少25% w/w。另一種方式中， 制劑中溶劑的含量為至少30% w/w。在又一種方式中，制劑中溶劑的含量為至少40% w/w0 再一種方式中，制劑中溶劑的含量為至少70% w/w。在本發(fā)明另一種更詳細的方式中，也可加入賦形劑例如但不限于水、礦物油或硅 酮流體，這相當大程度上取決于對凝膠化試劑的選擇。賦形劑可包括占主要部分的凝膠劑， 即凝膠劑的含量大于約50%。在本發(fā)明的一種方式中，自由形式的凝膠中所包含的賦形劑 含量為約0% -75%。在本發(fā)明另一更詳細的方式中，也可采用乳化劑，尤其是在采用溶劑時。適用于本 發(fā)明的乳化劑包括但不限于多元醇和其酯類，例如二醇類、丙二醇、聚乙二醇、己二醇、乙二 醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇單月桂酸酯，以及褐藻酸的丙二醇酯?？刹捎贸Ｒ?guī)的分散技術(shù) 而實現(xiàn)乳化。例如，可采用間歇式搖動，由螺旋槳混合器、渦輪式混合器等進行混合，膠體 磨操作，機械勻化，超聲破碎或其它已知的方法。乳化劑可形成穩(wěn)定的水包油乳液，而這類 乳化劑的典型例子有陰離子型表面活性劑(例如油酸鈉、硬脂酸鈉、十二烷基磺酸鈉等)， 非離子型表面活性劑(例如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(Tween 80和Tween 60, Atlas Powder, U. S. A)，聚氧化乙烯蓖麻油衍生物(HC0-60 和 HC0-50，Nikko Chemicals, Japan 等)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羧甲基纖維素，卵磷脂，百明膠，及其混合物。乳化劑的可 選擇濃度范圍為約0. 01% -約20%。應(yīng)該注意到許多這類的乳化劑也可充當凝膠化試劑。在本發(fā)明的又一方式中，可采用螯合劑以防止奧昔布寧發(fā)生沉降或分解。適用于 本發(fā)明的螯合劑可包括但不限于EDTA(乙二胺四乙酸)的鈉鹽和鈣鹽，以及乙二胺四乙酸 二鈉。在本發(fā)明的又一種方式中，可能會需要表面活性劑，原因是包含表面活性劑即有 利于使活性成分在凝膠制劑內(nèi)保持為均勻的懸浮液，同時又提高奧昔布寧的生物可利用度 的雙重作用。另外，許多表面活性劑也可充當滲透增強劑。適用于本發(fā)明的表面活性劑可包 括，但不限于卵磷脂；山梨聚糖單酯，如山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖 單棕櫚酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯；聚山梨醇酯，例如從月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸制備 得到的聚山梨醇酯(聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯40)；聚乙二醇的mononylphenyl ether, 例如monoxynols (例如辛苯聚醇(octoxynol)和壬苯聚醇(nonoxynol))；聚氧化乙烯單 酯，例如聚氧化乙烯單硬脂酸酯、聚氧化乙烯單月桂酸酯、聚氧化乙烯單油酸酯；二辛基磺 基琥珀酸鈉；十二烷基硫酸鈉；月桂醇鈉；月桂酸鈉；聚氧化乙烯_山梨聚糖單月桂酸酯； 以及分子量為2，000-8, 000的聚肟；泊洛沙姆(poloxamer) (182，184，231，407)；及其混合 物。在本發(fā)明的另一方式中，適用于本發(fā)明的其它溶劑可包括但不限于乙醇、甘油、三
17乙醇胺；脲類，例如雙咪唑烷基脲(diazolidinyl urea)；陰離子型、氧離子型、兩性型和非 離子型表面活性劑，包括二烷基磺化琥珀酸鈉、聚氧化乙烯甘油、聚乙二醇甘油基硬脂酸 酯、聚氧化乙烯硬脂酰醚、丙氧基-ethoxybutynin共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇酯、聚氧化乙 烯脂肪酸酯、水楊酸乙二醇酯、克羅他米通(crotamiton)、乙氧基化的氫化蓖麻油、丁氧基 化的氫化蓖麻油、檸檬烯、薄荷油、桉葉油、溴化十六烷基三甲基胺、殺藻胺，以及Tween(20， 40，60，80)。在本發(fā)明的一種方式中，如果自由形式凝膠中可氧化成份的穩(wěn)定性受到制劑中 離子強度的影響，則可采用非離子型表面活性劑。在本發(fā)明的一種方式中，采用乙醇作為溶 劑。在本發(fā)明的另一方式中，采用甘油作為溶劑。在本發(fā)明的另一種方式中，自由形式的凝 膠中溶劑或表面活性劑的含量為約30wt% -約100%。自由形式的凝膠中表面活性劑或溶 劑的含量最多為約30%。在本發(fā)明的另一種方式中，自由形式的凝膠可包含最多達約10wt%的親脂性或憎 水性試劑，當存在由奧昔布寧或其它制劑組分所導致的刺激時，該親脂性或憎水性的試劑 由于具有減輕刺激性的作用而可充當緩和劑或抗刺激劑。適用于本發(fā)明的緩和劑可包括 親脂性試劑，例如但不限于，脂肪材料如具有12到20個碳原子的脂肪醇，脂肪酸部分具有 12到20個碳原子的脂肪酸酯，礦脂，礦物油，以及植物油如大豆油、芝麻油、杏仁油、蘆薈凝 膠、甘油和尿囊素。本發(fā)明另一種方式中采用的甘油用作緩和劑。在本發(fā)明的又一種方式中，可采用其它的添加劑以調(diào)節(jié)自由形式凝膠的pH值，從 而減少刺激性和/或幫助獲得適當?shù)哪z。可能需要的PH添加劑例如有但不限于有機胺 (例如甲基胺、乙基胺、二 /三烷基胺、烷醇基胺、二烷醇基胺、三乙醇胺)、碳酸、乙酸、草酸、 檸檬酸、酒石酸、琥珀酸或磷酸，其鈉或鉀鹽，鹽酸，氫氧化鈉，氫氧化銨，及其混合物。令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在一些實施方式中，與其它pH值相比，制劑的特定pH值 可提高奧昔布寧透過皮膚的滲透率。結(jié)果是，本發(fā)明的一種方式中，與在其它PH值下達到 的滲透率相比，奧昔布寧凝膠制劑的PH值提高了奧昔布寧透過皮膚的滲透率。在一些方式 中，有助于提高滲透率的PH值可能比對提高滲透性無幫助作用的pH值更高。在一些方式 中，PH值可以是堿性pH值。在另一些方式中，pH值可能是中性pH值。在另一種方式中， PH值可能與所采用的特定類型奧昔布寧的內(nèi)在pH值相等。另一種方式中，特定pH值的滲 透增強作用超出由不同PH值獲得的滲透增強作用的程度為至少20%。提高奧昔布寧滲透 性的特定制劑和PH值的例子如下所述。在本發(fā)明有一種詳細的方式中，可加入滲透增強劑以增加活性劑，例如奧昔布寧 透過表皮層的滲透率。有利的滲透增強劑允許在合力大小的皮膚面積上達到預(yù)期的傳遞 速率，是無毒的，具有最小的刺激性，并且也不會導致過敏作用。盡管上述的一些溶劑也充 當滲透增強劑，但其它適用于本發(fā)明的滲透增強劑包括但不限于甘油三醋酸酯(三醋精， triacetin)、單甘油酯、單油酸甘油脂、單月桂酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、二油酸甘油酯、 三油酸甘油酯；脂肪酸酯，例如豆蔻酸異丙基酯、己二酸異丙基酯、甲基丙酸酯和油酸乙酯； 硫代甘油、硫代甘油鈣、月桂酸、豆蔻酸、硬脂酸、油酸、油醇、亞油酸、棕櫚酸、戊酸、異丙醇、 異丁醇，及其混合物。在本發(fā)明的一種方式中，增強劑是單甘油酯。在本發(fā)明的另一方式中， 增強劑是甘油三醋酸酯。適用于本發(fā)明的其它增強劑可包括但不限于N-甲基吡咯烷酮；N-十二烷基吡咯 烷酮；羥丙基-β-環(huán)糊精；月桂醇；亞砜如二甲基亞砜和十二烷基甲基亞砜；醚類如二乙
18二醇單乙基醚和二乙二醇但甲基醚；1-取代的氮雜環(huán)庚-2-酮，尤其是1-n-十二烷基氮雜 環(huán)庚-2-酮(如參見美國專利3，989，816，4，316，893，4，405，616和4，557，934，將上述每個 專利以引用方式并入本文)；醇類如乙醇、丙醇、辛醇、苯甲醇等；酰胺和其它含氮化合物， 如脲、二甲基乙酰胺、二甲基加酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺 和三乙醇胺；萜烯；烷基酮；有機酸，例如水楊酸和水楊酸酯、檸檬酸和琥珀酸；某些肽，例 如N-末端上具有Pro-Leu，緊接著具有保護基團的肽(例如參見美國專利號5，534，496，將 該文獻以引用方式并入本文)；及其混合物。另一種方式中，本發(fā)明自由形式的凝膠還可包括約0.05_2wt%的防腐劑，殺微生 物劑或殺菌劑，其用于防止細菌或微生物在凝膠制劑生長。適用于本發(fā)明的防腐劑可包括 但不限于山梨糖醇、對氧化苯甲酸酯(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基 苯甲酸丙酯等)、苯甲醇、氯丁醇、β羥基甲苯，以及硫柳汞。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將易 于辨別出其它常用于組合物中的常規(guī)防腐劑。在本發(fā)明的一種方式中，防腐劑是對羥基苯 甲酸酯類。在本發(fā)明的又一方式中，自由形式的凝膠可包括抗氧化劑。適用于本發(fā)明的抗 氧化劑可包括但不限于dl-α-生育酚，d-α-生育酚，d-α-生育酚乙酸酯，d_ α -生育 酚酸琥珀酸酯，dl-α-生育酚酸琥珀酸酯，dl-α-生育酚棕櫚酸酯，丁基化的羥基苯甲 醚(BHA)，丁基化的羥基甲苯(BHT)，丁基化的羥基苯醌，五倍子酸乙酯，五倍子酸丙酯， 五倍子酸月桂酯，cephalm,抗壞血酸，維生素C，油酸維生素C酯，棕櫚酸維生素C酯，抗 壞血酸鈉，抗壞血酸鈣，羥基香豆素，丙基羥基苯甲酸酯，三羥基丙基苯基酮，二甲基苯酚， diterlbulylphenol，維生素E，卵磷脂和乙醇胺。在本發(fā)明的一種方式中，抗氧化劑含有生 育酚基團。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將易于識別出適用于奧昔布寧的其它抗氧化劑。在本發(fā)明的另一種方式中，可向本發(fā)明自由形式的凝膠中加入潤滑劑。典型的潤 滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，油酸鎂，棕櫚酸鎂，棕櫚酸鈣，辛二酸鈉，月桂酸 鉀，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，膨潤土，柑桔果肉，硬脂酸，油酸，以及棕櫚酸。在本發(fā)明的另一種方式中，也采用脂質(zhì)體、膠束或微球體制備本文中所述的局部 制劑。脂質(zhì)體是具有包括液體雙層的液體壁的微觀載體。適用于本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑包 括陽離子型、陰離子型和中性的制劑。適用于本發(fā)明的陽離子型脂質(zhì)體可包括但不限于 N[l-2，3-二油烯基氧基)丙基]-N，N，N-三乙基胺(LIP0FECTIN)。類似地，可采用陰離子 型和中性的脂質(zhì)體，如磷脂酰膽堿、膽固醇、磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰膽堿，以及二油 酰基磷脂酰乙醇胺。采用這些材料和其它材料制備脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域公知的。本發(fā)明的另一詳細實施方式中，可根據(jù)本發(fā)明的方法制備傳遞奧昔布寧的膠束。 適用于本發(fā)明的膠束中，表面活性劑分子排列為極性端形成外部球形殼，而憎水性的烴基 鏈端朝向球體的中心，形成核。本發(fā)明中所采用的有利于形成膠束的表面活性劑包括但不 限于月桂酸鉀，辛基磺酸鈉，癸基磺酸鈉，十二烷基磺酸鈉，月桂基硫酸鈉，多庫酯鈉，溴化 三甲基胺，溴化十二烷基三甲基胺，溴化十四烷基三甲基胺，氯化十四烷基三甲基胺，氯化 十二烷基胺，聚羥氧基8十二烷基醚，聚羥氧基12十二烷基醚，壬苯聚醇10和壬苯聚醇30。 制備膠束的其它方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在本發(fā)明的又一種方式中，本發(fā)明可包括微球體，該微球體用于封裝奧昔布寧和/ 或其他組分?？蓮闹|(zhì)，如磷脂制備微球體，而微球體的制備方法通常是本領(lǐng)域中公知的。
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最后，在本發(fā)明的又一種方式中，本發(fā)明的載體和制劑中可任選包括通常用作化 妝品佐劑或其它添加劑如染料，香料，撫慰劑，遮光劑等本發(fā)明技術(shù)人員易于識別的少量其 它組分。此外，應(yīng)該預(yù)料到本發(fā)明自由形式的凝膠還可包含其它組分，如維生素，脂質(zhì)，激 素，其它活性劑，或抗炎劑如皮質(zhì)類固醇。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，每一特定類型的制劑可能會影響傳遞速率，也可 能會體現(xiàn)出設(shè)計此類制劑組合物中的其它變量。添加各種組分也可能會影響最終局部制劑 的藥物傳遞性質(zhì)。傳遞系統(tǒng)中每種組分的作用可以是獨立的，也可以是與其它組分的聯(lián)合 作用，并可能會隨著所采用的局部制劑而發(fā)生變化。在所列出的各種組分中，其作用可能不只一個。因此，盡管在一個類別中列出，但 某些化合物所具有的已知有益性質(zhì)可能是其它類別的特征。以上提供類別劃分僅用于增加 組織性，而并不意味著對所列化合物的確定分類。然而，這些一般性的參數(shù)并不限制實現(xiàn)預(yù) 期血漿水平的方式。通過利用產(chǎn)生不同參數(shù)的制劑，可采用不同的傳遞方法，速率以及用量 來達到預(yù)期的血漿水平。
實施例本發(fā)明提供了以下非口服傳遞制劑的實施例，該非口服傳遞制劑具有各種含奧昔 布寧的組合物，以促進更清楚地理解本發(fā)明可能的組合，但這些實施例并非用于限制本發(fā) 明。本發(fā)明采用的材料從以下列出的特殊來源獲得。當材料可以從各種商業(yè)來源獲得的 情況下，不提供具體來源。奧昔布寧游離堿由Ceres Chemical Co. Inc.，White Plains, NY (USA)購得。奧昔布寧的對映體，即(R)-和(S)-異構(gòu)體購自Sepracor. Sepracor， Marlborough, MA (USA)。實施例1 制備奧昔布寧粘件基體貼片用于上述臨床研究中的非口服奧昔布寧傳遞裝置是13和/或39cm2的經(jīng)皮粘性 基體貼片。制備經(jīng)皮粘性基體貼片的一般方法在美國專利號5，227，169和5，212，199中有 所描述，將該文獻以引用方式全文并入本文。根據(jù)這種一般方法，本發(fā)明奧昔布寧貼片的制 備如下將奧昔布寧游離堿，甘油三醋酸酯(Eastman Chemical Co.，Kingsport，NY)和 87-2888 丙烯酰類共聚物粘合劑(National Starch and Chemical Co.，Bridgewater, NJ) 混合到均勻的溶劑中，并采用兩區(qū)涂覆/干燥/層壓烘箱(Kraemer Koating, Lakewood, NJ)以6mg/cm2(干重)的涂覆率涂覆到硅酮處理的聚酯紡粘襯底上(Rexham Release, Chicago, IL)，得到最終的奧昔布寧粘性基體，其含有分別為15. 4%，9. 0%和75. 6襯％的 奧昔布寧，三醋精和丙烯酰類共聚物粘合劑。隨后將厚度為15微米的聚乙烯襯背膜(3M， St. Paul,MN)層壓到含有奧昔布寧的粘性基體的干燥粘性表面上，沖切最終的層結(jié)構(gòu)，得到 尺寸范圍為13cm2-39cm2的貼片。^mm 2 M^^m^^mmmtm^mmm根據(jù)本發(fā)明的方法，可采用能實現(xiàn)持續(xù)釋放貯存注射的可生物降解微球體以傳遞 奧昔布寧。微球體由下列方法制備將分子量為12，000 的聚-d，l 乳酸(“PLA" ,Birmingham Polymers,Birmingham, Alabama)溶解于二氯甲烷中，至最終濃度為20wt%。將奧昔布寧游離堿溶解于PLA溶液中，
20至最終濃度為4wt%。向配備有水套的反應(yīng)容器(將溫度控制在5°C)中裝入含有0.1% Tween 80的去離子水，該反應(yīng)器上裝配有真鏜攪拌器，配置有特氟綸渦輪葉輪(Teflon turbine impeller)。將奧昔布寧/PLA/ 二氯甲烷溶液滴加到反應(yīng)容器中，在攪拌下使有機聚合物相在 水相內(nèi)分散為微細顆粒。過濾得到的懸浮液，用去離子水洗滌一次，最后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上干 燥，除去二氯甲烷。得到的微球體可通過經(jīng)皮或皮下注射，從而使奧昔布寧發(fā)生延長的系統(tǒng) 性釋放。實施例3 制備局部奧昔布寧制劑根據(jù)本發(fā)明的方法，可采用局部應(yīng)用的含奧昔布寧凝膠而傳遞奧昔布寧。制備局 部凝膠的一般方法是本領(lǐng)域公知的。根據(jù)這種一般性方法，含奧昔布寧的局部凝膠制備如 下采用水(USP，美國藥典)，甘油(USP)和單油酸甘油酯(Eastman Chemical， Kingsport NY)稀釋95%乙醇(USP)，得到乙醇/水/甘油/單油酸甘油酯的百分比為 35/59/5/1的最終溶液。然后將奧昔布寧游離堿溶解在上述的溶液中，至濃度為10mg/g(毫 克/克)。然后采用的羥丙基纖維素(Aqualon，Wilmington，Delaware)對得到的溶液 進行凝膠化處理，得到最終的奧昔布寧凝膠。將l_2g上述凝膠局部應(yīng)用到胸部、軀干和/ 或手臂的約200cm2的體表面積上，從而進行奧昔布寧的局部給藥。棚列4占龍·衍碰合編批，龍·帕傭 □月晚罾少后，M角絲郝+、Ν _料帕禾口監(jiān)_ (R)禾口 (S)
動力學而講行的臨床研究在采用交換方式中，在16個健康自愿者中進行臨床研究，比較奧昔布寧、N-去乙 基奧昔布寧和其各自的(R)和(S)異構(gòu)體的可比較血漿濃度和藥代動力學。從當?shù)鼐用裰姓骷】档闹驹刚?，包括年齡從19到45歲范圍中的男性和女性。 對所有的志愿者進行研究前檢查之后，確定處于健康狀態(tài)下，每個志愿者對象參加2個研 究期，在研究期間采用測試藥物進行給藥，所述的測試藥物為施用為期4天的經(jīng)皮奧昔布 寧系統(tǒng)，或者是單獨的5mg 口服的奧昔布寧即時釋放劑。在整個研究期間定期采集血液樣 品。按照標準方法從樣品中收集血漿。通過有效的質(zhì)譜方法與分離各個組分的液相色譜 相聯(lián)合，測定血漿樣品中(R)和(S)奧昔布寧，以及(R)和(S)N-去乙基奧昔布寧的含量。 Perkin Elmer高性能液相色譜泵和Chrom Tech AGP 150. 2色譜柱相聯(lián)用。質(zhì)譜測定儀是 API300，是采用電噴離子化方法在MRM掃描模式下進行操作的。采用標準溶液證實分析物 定量的線性響應(yīng)，采用與研究樣品聯(lián)用進行分析的質(zhì)量控制樣品來控制試驗的性能。線性 度的范圍為0. 5-75ng/ml，對所有分析物的線性相關(guān)系數(shù)大于0. 99。圖1，2，3，6和7示出了這些數(shù)據(jù)的圖示。圖1中示出了采用5mg即時釋放口服劑 SWikSI^ P1^l2 (oxybutynin hydrochloride) >t齊U (Ditropan Alza Corporation) it 行給藥之后，奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度。這些片劑可商購，可從多個普通 的制造商得到?？v軸上示出了血漿濃度，橫軸上示出了時間?？梢钥吹剑琋-去乙基奧昔布 寧的血漿濃度顯著高于奧昔布寧的血漿濃度。N-去乙基奧昔布寧與奧昔布寧的平均AUC比 為約10 1。圖3示出了施用經(jīng)皮系統(tǒng)的期間和之后，奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的血漿濃
21度曲線?？梢钥吹?，在粘性基體貼片實施方式中，N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度較好地落入 了本發(fā)明所述的參數(shù)范圍內(nèi)。N-去乙基奧昔布寧與奧昔布寧的平均AUC比為約0.9 1， N-去乙基奧昔布寧的平均血漿濃度小于約2. 5ng/mL·圖6和7示出了上述臨床試驗期間測得的奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧各個異 構(gòu)體的血漿濃度。如圖6所示，奧昔布寧的口服給藥導致了(R)-N-去乙基奧昔布寧的濃度 較高。這一活性代謝物部分存在的濃度最高，是(R)和⑶奧昔布寧濃度的幾倍。(R)-N-去 乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧的平均AUC比為約17 1，而(R)-N-去乙基奧昔布寧與 (S-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC比為約1.5 1。施用經(jīng)皮奧昔布寧系統(tǒng)之后，活性部分(R)-N-去乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布 寧的平均AUC比為約1 1，這比以下的口服給藥方式低得多。此外，(R)-N-去乙基奧昔 布寧與(S)-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC比為約0.9 1，這與從活性(R)-奧昔布寧到 (R)-N-去乙基奧昔布寧的代謝性首過轉(zhuǎn)化明顯更低相一致。(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布 寧的平均AUC比為約0.7 1，這與下列口服給藥中所表現(xiàn)出的相類似。根據(jù)從未使用的經(jīng)皮系統(tǒng)中的奧昔布寧含量減去施用4天之后經(jīng)皮系統(tǒng)中的奧 昔布寧殘留量，從而測定奧昔布寧經(jīng)皮傳遞期間所傳遞的奧昔布寧的較低總量。4天內(nèi)所傳 遞的量約為12mg，或者說平均值為約3mg/天。研究中奧昔布寧的口服劑量是5mg，在采用 該產(chǎn)品進行治療期間，該劑量可以每12小時給藥一次，或者每天給藥兩次。這樣做可以比 較每12小時以5mg劑量進行的口服治療與每12小時以約1. 5mg劑量進行的經(jīng)皮治療?？傊?，經(jīng)皮的、非口服奧昔布寧給藥的藥代動力學闡釋了本發(fā)明以下的方式，該方 式中奧昔布寧以持續(xù)較低速率給藥，奧昔布寧給藥的劑量和總量較低。_仿丨丨5:浦_口月侵悄丨禾口絲_條__祈_碰___， 輔郞〒·輔禾口鬧?！ぁ龈?2位患有膀胱活動過度癥的病人進行療效和副作用發(fā)生率臨床研究。這些病 人由獨立的臨床調(diào)查者從美國的各個區(qū)域征集。采用即時釋放口服劑量的制劑中的鹽酸奧 昔布寧對大約一半的病人進行給藥。采用13cm2含奧昔布寧的經(jīng)皮粘性基體貼片向其余的 病人給藥，每位采用1片或多片。在每個治療組中，采用匹配的安慰劑形式進行相伴性給 藥，從而盲式藥物治療。在采用活性口服治療的情況下，給病人施用安慰劑經(jīng)皮系統(tǒng)(含有 活性系統(tǒng)中除活性藥物奧昔布寧之外的所有成分)。在類似形式下，活性經(jīng)皮治療組接收相 配的口服制劑(其中不含活性奧昔布寧成分)。在該研究中，病人包括男性和女性，大多數(shù)是年齡為63-64歲的女性。所有的病人 都有與膀胱活動過度癥有關(guān)的尿失禁病史，在未采用治療失禁的藥物的清除期間，平局每 天出現(xiàn)至少3次失禁事件。從多日的病人每日尿失禁記錄得到每日的失禁事件平均數(shù)，從而確定療效。數(shù)據(jù) 見圖4中的圖示。可以看到，由本發(fā)明的非口服方法治療的個體所發(fā)生的失禁事件與用口服制劑治 療的病人基本相等。這清楚地表明了本發(fā)明的方法和組合物所提供的對尿失禁和膀胱過度 活動癥的療效可與傳統(tǒng)口服制劑如5mg 口服奧昔布寧片劑的療效相媲美。此外，也可比較 如上述給藥的傳統(tǒng)奧昔布寧口服片劑與經(jīng)皮制劑兩者的不利藥品感受的發(fā)生率和/或嚴 重性。采用抗膽堿能的不利感受，例如口干的發(fā)生率和嚴重性作為與任何一種制劑的給藥
22有關(guān)的不利感受指標，表示抗膽堿能的副作用。要求臨床研究參與者按照標準問卷報告這 一感受。從問卷獲得的數(shù)據(jù)在圖5中以圖示方式給出?？v軸表示報告口干的病人的百分比， 而橫軸表示口干嚴重性?？梢钥闯觯诮邮芸诜┬偷牟∪酥?，僅有6%報告無口干影響。相反，這些病人 中有94%報告有一些口干感受。與此相反的是，在接受13cm2經(jīng)皮粘性基體貼片的病人中， 有62%報告無口干感受。因此，這些病人中僅有38%報道有一些口干的感受。因此，這些 臨床數(shù)據(jù)表明本發(fā)明方法的基體貼片實施方式提供了對膀胱活動過度癥的治療方法，所達 到的療效與口服劑型的療效基本相等，同時顯著降低了與奧昔布寧給藥有關(guān)的不利感受的 發(fā)生率和/或嚴重性。圖7示出了(R)-N-去乙基奧昔布寧的濃度低于⑶-N-去乙基奧昔布寧的濃 度，而且，(R)-奧昔布寧的濃度緩慢增長，在整個應(yīng)用貼片的期間內(nèi)大概保持恒定的水平。 (R)-N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度降低似乎促進了使不利藥品感受例如口干的發(fā)生率和 嚴重性降至最低，而(R)-奧昔布寧的血漿濃度保持了治療療效，如圖4和5所示。實施例6 制備自由形式的奧昔布寧凝膠根據(jù)本發(fā)明的方法，可采用局部施用的含奧昔布寧凝膠來傳遞奧昔布寧。本發(fā)明 的凝膠以及實施例9-11的凝膠的制備方法如下在6盎斯廣口瓶中稱重甘油(或其它潤濕 劑或緩和劑)，然后加入預(yù)先稱重的水，然后加入預(yù)先稱重的2N氫氧化鈉(對奧昔布寧氯化 物凝膠)或2N鹽酸鹽(對奧昔布寧游離堿凝膠)。氫氧化鈉或氯化鈉的含量占總的自由形 式凝膠的到大約5wt%。向6盎斯廣口瓶中加入預(yù)先稱重的乙醇。在分析天平的稱 量盤中對活性成分(奧昔布寧游離堿或奧昔布寧氯化物)進行稱重，然后將其轉(zhuǎn)移到6盎 斯廣口瓶中。在擰緊蓋子后，用手搖動廣口瓶，直到活性成分和甘油都完全溶解。然后，將 預(yù)先稱重的凝膠化試劑轉(zhuǎn)移到廣口瓶中。(通過使凝膠化試劑緩慢分散于廣口瓶內(nèi)而避免 凝膠化試劑發(fā)生凝聚)。通過與轉(zhuǎn)移容器的重量差值確定每一組分的實際重量。加上廣口 瓶的蓋子，用parafilm(石蠟?zāi)?包裝，放在腕式搖動器(wrist shaker)上過夜，使凝膠化 試劑完全溶解。^MM 7 寸自由形式的奧昔布寧丨疑膠的實驗方法禾Π體夕l·流云力研究采用從皮膚庫得到的全厚度皮膚樣品(約500 μ m)進行實施例9_11的體外皮膚 流動研究。在進行實驗前將全厚度的皮膚樣品儲存在_5°C下。在可能獲得的情況下，記錄 每個捐獻人的性別、年齡、性別和解剖學位置信息。用于將凝膠薄膜涂敷到皮膚表面的方法可從Chia-Ming Chiang等， Bioavailability assessment of topical delivery systems :in vitro delivery of minoxidilfrom prototypical semi-solidformulations, IJP,49 :109_114，1989 中獲得， 將該文獻以引用方式并入本文。將一片皮膚的角質(zhì)層一側(cè)附到粘合劑涂覆的金屬墊片的一 側(cè)，其中該金屬墊片的中心處具有o. 64cm2的圓孔切口。將該金屬墊片_隔膜裝置放到平 板玻璃表面的頂部上，將約15μ L的制劑分配到中心孔中。采用顯微鏡載玻片使凝膠分布 在皮膚表面上，在0. 64cm2的擴散表面積上載有的劑量為約7 μ L。每cm2擴散表面積上的 涂敷劑量為約IlyL的凝膠，這是局部應(yīng)用的典型劑量。將載有凝膠的金屬墊片-隔膜裝置夾在改性Franz擴散細胞的供給容器和接收容 器之間，使皮膚一側(cè)面向接收器中的溶液。接收容器中裝有0.02% (w/v)的NaN3以保持接
23收器一側(cè)在實驗期間保持滲透狀態(tài)。供給容器是非封留性的，對大氣是開放的。將細胞置 于采用循環(huán)水加熱的水浴中，使皮膚表面溫度保持在(32士 1) °C。在預(yù)定的時間點，收集接收器容器內(nèi)的全部物質(zhì)以確定藥物的含量，接收容器中 再次裝入新鮮的接收器介質(zhì)，小心地除去皮膚/溶液界面處的氣泡。采用高性能液相色譜 (HPLC)分析每一樣品。24小時的時間段內(nèi)，任何時間點t時(Qt，μ g/cm2)單位面積上滲透的藥物累計量如下 其中，Cn是相應(yīng)的時間處接收器樣品中的藥物濃度(yg/mL)，V是接收器腔中流 體的體積，而A是細胞的擴散面積(0. 64cm2)。為進行實施例8-10的研究，通常從每個系統(tǒng)的每一皮膚中獲得四個重復(fù)抽樣。對 從每一皮膚得到的給定系統(tǒng)的值進行比較，表明由于皮膚中的差異導致了滲透性有所不 同。實施例8 局部的奧昔布寧游離堿凝膠實施例8. 1表 1 aEt =乙醇；E =增強劑=甘油三醋酸酯；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D=藥物=奧昔布寧游離堿b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結(jié)果表明可通過增加制劑中奧昔布寧的濃度而增加滲透率。因此，在本發(fā)明 的一個方式中，提供了通過增加制劑中奧昔布寧的濃度而增加奧昔布寧流動速率的方法。實施例8. 2表2 aEt =乙醇；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D =藥物=奧昔布寧游離堿b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結(jié)果表明可采用水性或非水性凝膠制劑而獲得可接受的流動速率。這些結(jié)果
24還表明可采用水性制劑來增加流動速率。因此，本發(fā)明提供了通過增加奧昔布寧凝膠制劑 中水的濃度而增加奧昔布寧流動速率的方法。一種方式中，水的含量可增加約w/V-約 30%w/w。另一種方式中，水的含量可增加約5% w/w-約25% w/w。又一種方式中，水的含 量可增加約10% w/w-約20% w/w。在一種詳細的方式中，制劑中的奧昔布寧可為奧昔布寧 游離堿。實施例8. 3表3 aEt =乙醇；E =增強劑；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D=藥物=奧昔布寧游離堿b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)實施例8. 4表4 aEt =乙醇；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D=藥物=奧昔布寧游離堿b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)因此，本發(fā)明提供了通過增加制劑的ρΗ值而增加奧昔布寧流動速率的方法。一種 方式中，制劑是凝膠制劑，PH值從約4增加到約11。另一種方式中，ρΗ值從約5增加到約 11。在又一種方式中，PH值從約6增加到約11。另一種方式中，ρΗ值從約4增加到約10。 在另一種方式中，PH值從約5增加到約10。另一種方式中，ρΗ值從約6增加到約10。又 一種方式中，PH值從約6增加到約9。一種方式中，凝膠制劑的ρΗ值為約6。在另一種方 式中，凝膠制劑的PH值為約9。應(yīng)該理解奧昔布寧可以為游離堿形式，或者可為它的藥學 上可接受的鹽(例如HCl)或其混合物。另一種方式中，奧昔布寧可以為其R-或S-異構(gòu)體 或其藥學上可接受的鹽或其混合物。而且，可采用滲透增強劑或不采用滲透增強劑制備制 劑。因此，一種方式中，提供了通過增加基本不含滲透增強劑的局部制劑的PH值，從而增加 奧昔布寧流動速率的方法。另一種方式中，提供了通過增加含有滲透增強劑的局部制劑的 PH值，從而增加奧昔布寧流動速率的方法。當制劑中含有滲透增強劑時，制劑流動速率高于PH增加但基本不含增強劑的制劑。在一些方式中，流動速率可增加至少兩倍。在其它的一 些方式中，流動速率可增加2-3倍，或甚至更高。在另外一些方式中，流動速率可增加5-10 倍。應(yīng)該理解當采用其它局部制劑如乳膏、油膏、洗液、泡沫劑、噴劑和經(jīng)皮貼片時，由于PH 值的增加也可導致流動速率增加，因此不必限于凝膠制劑。實施例8. 5表 5 aEt =乙醇；W =水；Gl =甘油；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D =藥物=奧昔布寧游離堿b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結(jié)果表明在凝膠中加入甘油未對奧昔布寧的皮膚滲透性造成可測量的影響。 因此，為減輕皮膚刺激性或其它本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將認識到的原因，可將甘油用于局 部的奧昔布寧凝膠制劑中。實施例9 局部的奧昔布寧氯化物凝膠實施例9. 1表6 aEt =乙醇；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D =藥物=奧昔布寧氯化物b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結(jié)果表明可采用含有約65% -約75%乙醇的制劑有效傳遞局部制劑中的奧 昔布寧。實施例9. 2表 7
26 aEt =乙醇；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D =藥物=奧昔布寧氯化物(η = 4個皮膚捐贈人)N = 2Ν NaOHb平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結(jié)果表明ρΗ 6. 0的奧昔布寧氯化物(oxybutynin chloride)凝膠所導致的 奧昔布寧皮膚滲透性高于PH 4. 6的奧昔布寧氯化物凝膠。然而，應(yīng)該認識到ρΗ低至約4.6 的制劑，在某些方式下，提供了預(yù)期的流動速率。實施例9. 3表8 aEt =乙醇；W =水；Gl =甘油；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D =藥物=奧昔布寧氯化物b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結(jié)果表明在奧昔布寧氯化物凝膠中存在甘油不會影響奧昔布寧透過皮膚的 皮膚滲透性。因此，為減輕皮膚刺激性或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到的目的而在奧昔布 寧氯化物凝膠中加入甘油。種· 10 胃綱料鮮氯遍禾_細疑膠表9 aEt =乙醇；E =增強劑；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D1 =藥物=奧昔布寧氯化物；D2 =奧昔布寧游離堿b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結(jié)果表明與未采用三醋精的凝膠制劑相比，三醋精明顯提高了總奧昔布寧 的皮膚流動性。
棚列11 輸+氯遍碰禾口· -制備自由形式的奧昔布寧氯化物凝膠，其中的組分為73. 3wt%乙醇，18. Owt %水， 1. 0wt%甘油，2. Owt% KLUCELHF，4. 4wt%奧昔布寧氯化物，以及1. 3wt%氫氧化鈉。得到的 凝膠的PH值為6。在48小時的時間段內(nèi)測試9個皮膚樣品的流動性，結(jié)果如表10所示。 取樣后的24小時之后，除去皮膚頂部的剩余凝膠，然后取得30小時的樣品(除去凝膠之后 的6小時)和48小時樣品(除去凝膠之后的24小時)。表 10 一種方式中，提供了用于局部應(yīng)用的奧昔布寧凝膠制劑，在涂敷后的6小時時，該 制劑傳遞奧昔布寧的平均流動速率為約1. 5-約7. 0μ g/Cm7hr。另一種方式中，提供了用于 局部應(yīng)用的奧昔布寧凝膠制劑，在涂敷后的24小時時，該制劑傳遞奧昔布寧的平均流動速 率為約6-約17yg/Cm7hr。又一種方式中，提供了用于局部應(yīng)用的奧昔布寧凝膠制劑，在 涂敷后的30小時時，該制劑傳遞奧昔布寧的平均流動速率為約8-約27μ g/cm2/hr。在另 一種方式中，提供了用于局部應(yīng)用的奧昔布寧凝膠制劑，在涂敷后的48小時時，該制劑傳 遞奧昔布寧的平均流動速率為約14到約40 μ g/cm2/hr0另一種方式中，提供了用于局部應(yīng) 用的奧昔布寧凝膠制劑，在涂敷后的6小時時，該制劑傳遞奧昔布寧的平均流動速率為約 1. 5-約7. 0 μ g/cm2/hr ；在涂敷后的24小時時的平均流動速率為約6-約17 μ g/cm2/hr ；在 涂敷后的30小時時的平均流動速率為約8-約27 μ g/cm2/hr ；在涂敷后的48小時時的平均 流動速率為約14-約40μ g/Cm7hr。奧昔布寧可為游離堿或藥學上可接受的鹽(例如HCl) 或其混合物。在另一種方式中，奧昔布寧可為R-異構(gòu)體或S-異構(gòu)體，或它們的藥學上可接 受的鹽，或其混合物。當奧昔布寧是相應(yīng)的異構(gòu)體時，在某些方式中，該異構(gòu)體的平均流動 速率可為涂敷后6小時時為約0. 7-約5. 0 μ g/cm2/hr ；涂敷后24小時時為約3-約9 μ g/ cm2/hr ；涂敷后30小時時為約4-約14 μ g/cm2/hr ；涂敷后48小時時為約6-約25 μ g/cm2/ hr。上述的流動速率將治療量的奧昔布寧傳遞給有此需要的患者。這類質(zhì)量的血漿水
樣品 時間
平均累積滲透率
6小時 24小時 30小時 48小時
7
8
1.42士2.014.57±1.538.20±0.4011.95士 2.14
9.41 士 0.5819.61±6.7131.82士7,3746.43±8.72
4.59±2.6814.12 士 7.1716.15 士9.8124.77±11.83
3.90±1.239.40±4.2714.84土 6.7026.47 士 14.34
3.90 士 3.2816.17±6.0526.43士7.8938.35±9.74
1,44 士0.433.70±0.675.66±1.068.75±1.60
3.03±0.457.39±1.8910.03±2.6615.17±4.25
6.62±1.5117.23士3.2427.27±8 9342.98土 18.02
4.20士0.9513.73±3.0620.49土4.5232.19士 5.50平可為約L4ng/ml至約8ng/ml，在某些方式中，血漿濃度可為約1. 42ng/ml-約4ng/ml。 另一種方式中，血漿濃度可為約1. 8ng/ml到約4ng/ml。又一種方式中，血漿濃度可為約 1. 8ng/ml-約 3ng/ml。實施例12 局部的奧昔布寧乳膏可制造每個相的組成如表11所示的自由形式奧昔布寧乳膏。制劑中奧昔布寧的 含量為約1至約10% w/w。表11 實施例13 局部的奧昔布寧洗液可制造每個相的組成如表12所示的自由形式奧昔布寧洗液。制劑中奧昔布寧的 含量為約1-約10% w/w。表12 實施例14 局部的奧昔布寧乳化凝膠可制造每個相的組成如表13所示的自由形式奧昔布寧凝膠。制劑中奧昔布寧的 含量為約1至約10%w/w。采用乳化的凝膠載體可制備自由形式的奧昔布寧凝膠。奧昔布 寧在制劑中的含量為約1到約20% w/w。在前述的基礎(chǔ)上，預(yù)期在這些制劑的某些方式中 可觀察到如其它可實施的實施例中所示出的PH值的影響。而且，預(yù)期乳化的凝膠基體將類 似于上述實施例中一樣，傳遞游離堿形式、藥學上可接受的鹽或其混合物形式的奧昔布寧， 且傳遞速率相等。此外，應(yīng)該理解奧昔布寧可為R-或S-異構(gòu)體形式。表13 實施例15 局部的奧昔布寧油膏可制造每個相的組成如表14所示的自由形式奧昔布寧油膏。表14_組分% w/w
膽固醇0-5
硬脂醇0-5
白臘0-10
白礦脂70-100
奧昔布寧1-10
^mm 16自由形式丨疑膠表15示出了在24小時的時間段內(nèi)所測定的氯化物和游離堿形式的每種R和S異 構(gòu)體的皮膚流動性。奧昔布寧游離堿和奧昔布寧氯化物兩者都是以R和S兩種形式存在的 手性分子，按照本發(fā)明測定其中每一種的光學純的形式，如表15所示。表 15 aEt =乙醇；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；Gl =甘油D1 =奧昔布寧氯化物；D2 =奧昔布寧游離堿N = 2N 氫氧化鈉(NaOH) ；H = 2H 鹽酸鹽(HCl)b平均值士 SD (η = 3皮膚捐獻者)這些結(jié)果表明奧昔布寧游離堿凝膠和奧昔布寧氯化物凝膠的R和S異構(gòu)體兩者都 以相同量滲透過皮膚。而且，這些結(jié)果表明在局部應(yīng)用的非封留性凝膠中，奧昔布寧氯化 物與奧昔布寧游離堿的傳遞速率相等。應(yīng)該理解上述的組合物和施用形式僅是本發(fā)明優(yōu)選實施方式的示例。本領(lǐng)域的技 術(shù)人員可設(shè)計多種修飾和替換方式而不偏離本發(fā)明的精神和范圍，后附的權(quán)利要求書涵蓋 了這類修改和方式。因此，盡管本發(fā)明已經(jīng)就本發(fā)明中目前視為實踐性最好和最優(yōu)選的實施方式展開 了特征性的詳細描述，但對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說明顯的是，可進行許多修飾而不 偏離本文所述的原則和概念，包括但不限于改變尺寸、材料、形狀、形式、功能和操作，裝配 和應(yīng)用方式。
3權(quán)利要求
用于局部應(yīng)用的奧昔布寧凝膠制劑，包括治療有效量的奧昔布寧；和凝膠載體，其中所述制劑的pH值為約4到約11，并且其中所述奧昔布寧作為奧昔布寧游離堿、藥學上可接受的奧昔布寧鹽或其混合物存在，并且其中所述制劑被制備成以非封留形式局部應(yīng)用到皮膚表面。
2.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述制劑的PH值為從約5到約11。
3.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述制劑的PH值為從約6到約11。
4.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述制劑的PH值為從約4到約10。
5.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述制劑的PH值為從約5到約10。
6.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述制劑的PH值為從約6到約10。
7.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述制劑的PH值為約4.0。
8.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述制劑的PH值為約4.6。
9.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述制劑的PH值為約6。
10.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述制劑的PH值為約9。
11.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述的奧昔布寧為奧昔布寧游離堿。
12.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述的奧昔布寧為奧昔布寧氯化物。
13.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述的奧昔布寧為奧昔布寧游離堿和奧昔 布寧氯化物的組合。
14.權(quán)利要求1的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述奧昔布寧占所述制劑的約0.Iwt. %到 約IOwt. %，其中所述凝膠載體占所述制劑的約0. 05wt. %到約IOwt. %，并且其中所述溶 劑占所述制劑的約60wt. %到約85wt. %。
15.權(quán)利要求14的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述凝膠載體占所述制劑的約0.Iwt. %到 約 5wt. %。
16.權(quán)利要求15的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述凝膠載體占所述制劑的約0.Iwt. %到 約 3wt. %。
17.權(quán)利要求14的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述溶劑占所述制劑的約65wt.%到約 80wt. %。
18.權(quán)利要求14的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述溶劑占所述制劑的約70wt.%到約 85wt.
19.權(quán)利要求17或18的奧昔布寧凝膠制劑，其中所述溶劑占所述制劑的約70wt.%到 約 75wt. %。
全文摘要
本發(fā)明提供組合物和方法，其用于奧昔布寧(oxybutynin)給藥并同時使與奧昔布寧治療有關(guān)的不利藥品感受的發(fā)生率和/或嚴重性降至最低。在一個方式中，這些組合物和方法提供了較低血漿濃度的奧昔布寧代謝物，例如N-去乙基奧昔布寧(N-desethyloxybutynin)，人們認為其在至少部分程度上促成了某些不利藥品感受，但同時維持足夠血漿濃度的奧昔布寧，從而使患者受益于奧昔布寧治療。本發(fā)明還提供了奧昔布寧及其代謝物的異構(gòu)體，其符合使不利藥品感受的發(fā)生率和/或嚴重性降至最低，并且維持對膀胱活動過度癥進行有益和有效治療的特性。在某些方式中，該組合物可以以非封閉形式的或自由形式的局部給藥凝膠的形式存在。
文檔編號A61F13/00GK101904812SQ20101024231
公開日2010年12月8日 申請日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月1日
發(fā)明者C·D·艾伯特, S·W·桑德斯 申請人:華生實驗室公司