專利名稱:一種藥物洗脫支架的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種藥物洗脫支架的制備工藝,特別涉及一種具有穩(wěn)定涂層的藥物洗脫支架的制備工藝。
背景技術(shù):
隨著冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)的廣泛應(yīng)用,臨床病例數(shù)的增加、隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)以及血管內(nèi)超聲技術(shù)的發(fā)展,支架內(nèi)再狹窄(ISR)問題就逐漸暴露并越來越受到重視,并已成為介入心臟病學(xué)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。在金屬裸支架(BMS)時(shí)代,支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率高達(dá)20% 30%,主要原因是支架置入部位的內(nèi)皮過度增生。藥物洗脫支架(DEQ的出現(xiàn)很好地解決了這一問題,其通過在支架置入局部釋放的藥物,達(dá)到抑制炎癥、抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、減少內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖等作用,從而減少支架內(nèi)狹窄的發(fā)生。藥物洗脫支架是將藥物直接或通過適當(dāng)?shù)妮d體涂于金屬支架表面,成為藥物局部釋放系統(tǒng),載體有可降解和非降解材料兩種。在藥物洗脫支架中,通過藥物緩慢釋放來抑制支架內(nèi)再狹窄。藥物洗脫支架的制備工藝包括裸支架預(yù)處理,涂覆涂層,安裝球囊,壓握支架,滅菌,內(nèi)包裝等,傳統(tǒng)的制備工藝流程一般為裸支架預(yù)處理一涂覆涂層一安裝球囊一壓握支架一內(nèi)包裝一滅菌。可降解材料涂層支架在生產(chǎn)工藝過程中,發(fā)現(xiàn)藥物支架經(jīng)球囊導(dǎo)管壓握后進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌,再經(jīng)球囊擴(kuò)張器擴(kuò)張,發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)表面的涂層開裂或脫落,破壞涂層的完整性。為了解決DES涂層經(jīng)球囊擴(kuò)張器擴(kuò)張后開裂或脫落的現(xiàn)象,CN1533813A(申請(qǐng)?zhí)枮镃N03116063. 8)公開了一種預(yù)防/治療皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄的藥物涂層支架,說明書描述“為防止因藥物涂層與球囊之間的粘連,可以先在支架表面通過氣相沉積的方法涂上一層聚對(duì)二甲苯(Parylene)或其衍生物,其厚度控制在0. 01-10微米之間”。目前采用此方法的DES產(chǎn)品有,如美國強(qiáng)生公司生產(chǎn)的Cypher支架,其載藥層為PEVA/PBMA 不可降解聚合物+聚對(duì)二甲苯;新加坡Biosensors International公司生產(chǎn)的BioMatrix 支架,其載藥層為聚乳酸可生物降解聚合物+聚對(duì)二甲苯;美國DEVAX生產(chǎn)的Axxess支架, 其載藥層為聚乳酸可生物降解聚合物+聚對(duì)二甲苯;以及日本TERUMO公司生產(chǎn)的Bobori 支架,其載藥層為聚乳酸可生物降解聚合物+聚對(duì)二甲苯,等。聚對(duì)二甲苯等為不可降解聚合物,然而越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)病人內(nèi)皮愈合延遲,慢性炎癥反應(yīng),晚期貼壁不良以及晚期再狹窄等不良事件,可能是由于DES載藥聚合物的長(zhǎng)期殘留所導(dǎo)致,因此,本發(fā)明采用完全可生物降解聚合物作載藥層制備藥物洗脫支架。為了實(shí)現(xiàn)不使用不可降解的聚合物做底層,也可以保證藥物支架環(huán)氧乙烷滅菌后再經(jīng)球囊擴(kuò)張器擴(kuò)張,藥物涂層與球囊不發(fā)生粘連,外觀完整,涂層貼壁緊密的目的,需要研發(fā)更好的藥物洗脫支架制備工藝。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物洗脫支架的制備工藝,該工藝可有效提高藥物洗脫支架涂層的穩(wěn)定性。避免了使用環(huán)氧乙烷滅菌過的藥物洗脫支架系統(tǒng),再經(jīng)球囊擴(kuò)張器擴(kuò)張,藥物涂層與球囊容易發(fā)生粘連的可能;藥物洗脫支架安置于人體血管狹窄處后,涂層的完整性可以保證涂層良好的耐血流沖刷性能,從而避免了因涂層開裂或在血流沖刷過程中小碎片脫落引發(fā)炎性反應(yīng)的可能,減少了晚期血管內(nèi)再狹窄等不良反應(yīng)的發(fā)生,避免晚期血栓的形成。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種藥物洗脫支架的制備工藝,藥物洗脫支架由裸支架和涂覆在支架上的涂層構(gòu)成,其特征在于所述制備工藝為藥物洗脫支架在壓握之前進(jìn)行滅菌,所述滅菌為環(huán)氧乙烷滅菌。上述藥物洗脫支架的制備工藝為藥物洗脫支架在安裝球囊之前進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌。上述藥物洗脫支架的制備工藝為藥物洗脫支架在涂覆涂層之后進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌。上述藥物洗脫支架的制備工藝為,(1)裸支架預(yù)處理;( 涂覆涂層;C3)環(huán)氧乙烷滅菌;(4)安裝球囊;(5)壓握支架;(6)內(nèi)包裝。上述藥物洗脫支架的制備工藝為,(1)裸支架預(yù)處理裸支架清洗,干燥;(2)涂覆涂層將涂層載體溶解于溶劑中,混合均勻,均勻涂覆于支架表面,然后在25°C 50°C干燥 12 72小時(shí),所述溶劑為丙酮、三氯甲烷、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種,所述涂層涂覆方法為浸漬法或噴涂法;C3)環(huán)氧乙烷滅菌藥物洗脫支架經(jīng)干燥后,藥物洗脫支架、球囊導(dǎo)管及內(nèi)包裝袋進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌;(4)安裝球囊安裝藥物洗脫支架于球囊上;( 壓握支架對(duì)支架施行壓握工序;(6)內(nèi)包裝處于收縮狀態(tài)的球囊和藥物洗脫支架在無菌條件下包裝于內(nèi)包裝袋中。上述溶劑為丙酮、三氯甲烷、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種。上述涂層涂覆方法為浸漬法或噴涂法。上述環(huán)氧乙烷滅菌采用空氣沉降法。上述滅菌在特定溫度條件下進(jìn)行,優(yōu)選25 °C -50 °C。上述涂層載體為可生物降解材料,可以是左旋聚乳酸(PLLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(PDLLA),優(yōu)選聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。上述聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的分子量為50,000 250,000,優(yōu)選為 50,000 100,000。上述聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的分子乳酸和乙醇酸組成比例為,乳酸 (LA)乙醇酸(GA) =50% 90% 50% 10%,優(yōu)選 LA GA = 50% 85% 50% 15%,其中乳酸和乙醇酸摩爾百分比計(jì)。上述涂層載有治療劑量的藥物,包括抗氧化藥物、抗凝血類藥物、抗癌類藥物、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生類藥物、抗炎類藥物或免疫抑制劑藥物中的一種或幾種。上述抗氧化藥物包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、輔酶Q10、谷胱甘肽過氧化物酶;抗凝血類藥物包括阿司匹林、肝素、氯吡格雷等;抗癌類藥物包括秋水仙堿、紫杉醇;抑制血管平滑肌細(xì)胞增生類藥物包括血管肽、皮質(zhì)激素、鈣離子拮抗劑;抗炎類藥物包括更生霉素、Depsidomycin、KanglemycinC、Spergualin、Mytiocin、Gllooxin ;免疫抑制齊Ll藥物包括雷帕霉素、環(huán)孢霉素A、環(huán)孢霉素C、布雷菲德菌素A。
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上述藥物與涂層載體質(zhì)量比為1 10 2 1,優(yōu)選為1 3 1 1。上述裸支架的材質(zhì)是不銹鋼、鎳-鈦合金、鈷鉻合金或高分子材料的任意一種。支架的滅菌通常有空氣沉降法,輻射滅菌法和化學(xué)試劑浸漬法等。藥物洗脫支架特別是載有可生物降解涂層和藥物的支架,采用輻射滅菌法,常會(huì)因輻射電離子的能量高而破壞藥物結(jié)構(gòu),影響藥物含量,同時(shí)高輻射能因超過聚合物的玻璃化溫度,容易破壞涂層的完整性;化學(xué)試劑浸漬法,也會(huì)影響涂層穩(wěn)定和藥物釋放,而且會(huì)帶來一定的溶劑殘留; 空氣沉降法滅菌,可在較低溫度條件下進(jìn)行,特別適合于對(duì)熱不穩(wěn)定的材料進(jìn)行滅菌,空氣沉降法滅菌采用滅菌物質(zhì)主要有甲醛和環(huán)氧乙烷等。因此,本發(fā)明采用在25°C -50°C溫度條件下采用空氣沉降法滅菌,滅菌物質(zhì)優(yōu)選環(huán)氧乙烷。可生物降解材料聚乳酸-乙醇酸(PLGA)由聚乳酸(PLA)與聚乙交酯(PGA)通過開環(huán)共聚合成。聚乳酸(PLA)和聚乙交酯(PGA)同屬聚內(nèi)酯類高分子材料,無毒、生物相容性好,并且它們分子主鏈中存在的酯鍵遇水后會(huì)發(fā)生水解反應(yīng),導(dǎo)致分子主鏈斷裂、分子量減小,而聚乙交酯和聚丙交酯的最終降解產(chǎn)物乙醇酸和乳酸又可在體內(nèi)由三羧酸循環(huán)而變成二氧化碳和水排出體外,因此這兩種聚內(nèi)酯類高分子材料在植入體內(nèi)后都可由于材料的生物降解而最終完全從體內(nèi)消失。由于PLGA具有良好的生物性能,本發(fā)明優(yōu)選PLGA作為藥物載體。本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果1、與已上市同類產(chǎn)品比較,本發(fā)明的藥物支架環(huán)氧乙烷滅菌后再經(jīng)球囊擴(kuò)張器擴(kuò)張,藥物涂層不與球囊發(fā)生粘連,表觀完整,貼壁緊密,有效提高了涂層耐沖刷性能,從而避免涂層開裂或在血流沖刷過程中脫落小碎片的可能,減少了晚期血管內(nèi)再狹窄等不良反應(yīng)的發(fā)生,避免晚期血栓的形成。2、避免使用不可降解的聚合物做底層,減少因內(nèi)皮愈合延遲、慢性炎癥等不良反應(yīng)而增大后期支架內(nèi)血栓及支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。3、本發(fā)明的制備工藝提高了藥物洗脫支架系統(tǒng)的合格率,降低生產(chǎn)成本。
圖1 本發(fā)明藥物洗脫支架的制備工藝流程2 藥物洗脫支架的傳統(tǒng)制備工藝流程3 采用電子束滅菌法的本發(fā)明藥物洗脫支架的制備工藝流程4 :CN1533813A公開藥物洗脫支架的制備工藝流程圖
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述,但發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1 參見附圖1所示,(1)裸支架預(yù)處理裸支架清洗,干燥;(2)涂覆涂層 將乳酸——乙醇酸共聚物(PLGA,乳酸/乙醇酸=50/50,分子量100000)溶解于丙酮中制成 2. 溶液,并將藥物雷帕霉素溶于其中制成1. 溶液,噴涂到鈷鉻合金支架表面,使載藥量達(dá)到要求(約40 200 μ g/mm),再干燥藥物支架M小時(shí);( 環(huán)氧乙烷滅菌藥物洗脫支架、球囊導(dǎo)管及內(nèi)包裝袋在40°C下經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌至無菌;(4)安裝球囊安裝藥物洗脫支架于球囊上;( 壓握支架壓握藥物洗脫支架設(shè)置成球囊導(dǎo)管的球囊部分收縮的狀態(tài);(6)內(nèi)包裝將已壓握好的藥物洗脫支架系統(tǒng)包裝于內(nèi)包裝袋內(nèi)。通過球囊擴(kuò)張器來進(jìn)行擴(kuò)張,40倍顯微鏡下觀察涂層表觀,支架內(nèi)表面和外表面涂層表觀完整。實(shí)施例2 參見附圖2所示,(1)裸支架預(yù)處理裸支架清洗,干燥;(2)涂覆涂層 將乳酸——乙醇酸共聚物(PLGA,乳酸/乙醇酸=50/50,分子量100000)溶解于丙酮中制成 2. 溶液,并將藥物雷帕霉素溶于其中制成1. 溶液,噴涂到鈷鉻合金支架表面,使載藥量達(dá)到要求(約40 200 μ g/mm),再干燥藥物支架M小時(shí);(3)安裝球囊安裝藥物洗脫支架于球囊上;(4)壓握支架壓握藥物洗脫支架設(shè)置成球囊導(dǎo)管的球囊部分收縮的狀態(tài);(5)內(nèi)包裝將已壓握好的藥物洗脫支架系統(tǒng)包裝于內(nèi)包裝袋內(nèi);(6)環(huán)氧乙烷滅菌 在40°C下經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌滅菌至無菌。通過球囊擴(kuò)張器來進(jìn)行擴(kuò)張,40倍顯微鏡下觀察涂層表觀,涂層支架的內(nèi)表面有小面積涂層被球囊粘走,支架大波處的涂層有開裂。實(shí)施例3 參見附圖3所示,(1)裸支架預(yù)處理裸支架清洗,干燥;(2)涂覆涂層 將乳酸——乙醇酸共聚物(PLGA,乳酸/乙醇酸=50/50,分子量100000)溶解于丙酮中制成 2. 溶液,并將藥物雷帕霉素溶于其中制成1. 溶液,噴涂到鈷鉻合金支架表面,使載藥量達(dá)到要求(約40 200 μ g/mm),再干燥藥物支架M小時(shí);(3)電子束滅菌藥物洗脫支架、球囊導(dǎo)管及內(nèi)包裝袋經(jīng)電子束滅菌至無菌后;(4)安裝球囊安裝藥物洗脫支架于球囊上;( 壓握支架壓握藥物洗脫支架設(shè)置成球囊導(dǎo)管的球囊部分收縮的狀態(tài);(6)內(nèi)包裝將已壓握好的藥物洗脫支架系統(tǒng)包裝于內(nèi)包裝袋內(nèi)。通過球囊擴(kuò)張器來進(jìn)行擴(kuò)張,40倍顯微鏡下觀察涂層表觀,涂層支架的內(nèi)表面保持完整,外表面及支架大波的涂層均有明顯開裂。實(shí)施例4 參見附圖4所示,⑴裸支架預(yù)處理裸支架清洗,干燥;(2)涂覆聚對(duì)二甲苯作底層利用氣相沉積法,在鈷鉻合金裸支架表面涂覆聚對(duì)二甲苯做底層;C3)涂覆涂層將乳酸——乙醇酸共聚物(PLGA,乳酸/乙醇酸=50/50,分子量100000)溶解于丙酮中制成2. Owt %溶液,并將藥物雷帕霉素溶于其中制成1. Owt %溶液,噴涂到鈷鉻合金支架表面,使載藥量達(dá)到要求(約40 200 μ g/mm),再干燥藥物支架M小時(shí);(4)安裝球囊安裝藥物洗脫支架于球囊上;( 壓握支架壓握藥物洗脫支架設(shè)置成氣囊導(dǎo)管的氣囊部分收縮的狀態(tài);(6)內(nèi)包裝將已壓握好的藥物洗脫支架系統(tǒng)包裝于內(nèi)包裝袋內(nèi);(7)環(huán)氧乙烷滅菌在40°C下經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌至無菌。通過球囊擴(kuò)張來進(jìn)行擴(kuò)張,40倍顯微鏡下觀察涂層表觀,支架內(nèi)表面和外表面涂層表觀完整。實(shí)施例5 參見附圖1所示,(1)裸支架預(yù)處理裸支架清洗,干燥;⑵涂覆涂層 將乳酸——乙醇酸共聚物(PLGA,乳酸/乙醇酸=85/15,分子量50000)溶解于三氯甲烷中制成3. 溶液,并將藥物雷帕霉素溶于其中制成1. 溶液,噴涂到鈷鉻合金支架表面,使載藥量達(dá)到要求(約40 200 μ g/mm),再干燥藥物支架12小時(shí);(3)環(huán)氧乙烷滅菌 藥物洗脫支架、球囊導(dǎo)管及內(nèi)包裝袋在25°C下經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌至無菌;(4)安裝球囊安裝藥物洗脫支架于球囊上;( 壓握支架壓握藥物洗脫支架設(shè)置成球囊導(dǎo)管的球囊部分收縮的狀態(tài);(6)內(nèi)包裝將已壓握好的藥物洗脫支架系統(tǒng)包裝于內(nèi)包裝袋內(nèi)。
通過球囊擴(kuò)張器來進(jìn)行擴(kuò)張,40倍顯微鏡下觀察涂層表觀,支架內(nèi)表面和外表面涂層表觀完整。實(shí)施例6 參見附圖1所示,(1)裸支架預(yù)處理裸支架清洗,干燥;(2)涂覆涂層 將乳酸——乙醇酸共聚物(PLGA,乳酸/乙醇酸=75/25,分子量75000)溶解于四氫呋喃中制成1.0Wt%溶液,并將藥物雷帕霉素溶于其中制成1.0Wt%溶液,噴涂到鈷鉻合金支架表面,使載藥量達(dá)到要求(約40 200 μ g/mm),再干燥藥物支架72小時(shí);(3)環(huán)氧乙烷滅菌 藥物洗脫支架、球囊導(dǎo)管及內(nèi)包裝袋在50°C下經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌至無菌;(4)安裝球囊安裝藥物洗脫支架于球囊上;( 壓握支架壓握藥物洗脫支架設(shè)置成球囊導(dǎo)管的球囊部分收縮的狀態(tài);(6)內(nèi)包裝將已壓握好的藥物洗脫支架系統(tǒng)包裝于內(nèi)包裝袋內(nèi)。通過球囊擴(kuò)張器來進(jìn)行擴(kuò)張,40倍顯微鏡下觀察涂層表觀,支架內(nèi)表面和外表面涂層表觀完整。上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式,但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制,其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化, 均應(yīng)為等效的置換方式,都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥物洗脫支架的制備工藝,藥物洗脫支架由裸支架和涂覆在支架上的涂層構(gòu)成,其特征在于所述制備工藝為藥物洗脫支架在壓握之前進(jìn)行滅菌,所述滅菌為環(huán)氧乙烷滅菌。
2.如權(quán)利要求1所述的一種藥物洗脫支架的制備工藝,其特征在于所述藥物洗脫支架的制備工藝為藥物洗脫支架在安裝球囊之前進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌。
3.如權(quán)利要求1所述的一種藥物洗脫支架的制備工藝,其特征在于所述藥物洗脫支架的制備工藝為藥物洗脫支架在涂覆涂層之后進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌。
4.如權(quán)利要求1 3任一權(quán)利要求所述的一種藥物洗脫支架的制備工藝,其特征在于 所述藥物洗脫支架的制備工藝為,(1)裸支架預(yù)處理;( 涂覆涂層;(3)環(huán)氧乙烷滅菌; (4)安裝球囊;(5)壓握支架;(6)內(nèi)包裝。
5.如權(quán)利要求1 3任意一項(xiàng)所述的一種藥物洗脫支架的制備工藝,其特征在于所述環(huán)氧乙烷滅菌采用空氣沉降法,滅菌溫度為25°C -50°C。
6.如權(quán)利要求4所述的一種藥物洗脫支架的制備工藝,其特征在于所述藥物洗脫支架的制備工藝為,(1)裸支架預(yù)處理裸支架清洗,干燥;( 涂覆涂層將涂層載體溶解于溶劑中,混合均勻,均勻涂覆于支架表面,然后在25°C 50°C干燥12 72小時(shí),所述溶劑為丙酮、三氯甲烷、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種,所述涂層涂覆方法為浸漬法或噴涂法; (3)環(huán)氧乙烷滅菌藥物洗脫支架經(jīng)干燥后,藥物洗脫支架、球囊導(dǎo)管及內(nèi)包裝袋進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌;(4)安裝球囊安裝藥物洗脫支架于球囊上;(5)壓握支架對(duì)支架施行壓握工序;(6)內(nèi)包裝處于收縮狀態(tài)的球囊和藥物洗脫支架在無菌條件下包裝于內(nèi)包裝袋中。
7.如權(quán)利要求6所述的一種藥物洗脫支架的制備工藝,其特征在于所述環(huán)氧乙烷滅菌采用空氣沉降法,滅菌溫度為25°C -50°C。
8.如權(quán)利要求1 7任一權(quán)利要求所述的一種藥物洗脫支架的制備工藝,其特征在于 所述涂層載體為可生物降解材料聚乳酸-乙醇酸共聚物。
9.如權(quán)利要求8所述的一種藥物洗脫支架的制備工藝,其特征在于所述聚乳酸-乙醇酸共聚物的分子量為50,000 100,000,所述聚乳酸-乙醇酸共聚物的乳酸和乙醇酸組成比例為,乳酸乙醇酸=50% 85% 50% 15%,其中乳酸和乙醇酸以摩爾百分比計(jì)。
10.如權(quán)利要求1 9任一權(quán)利要求所述的一種藥物洗脫支架的制備工藝,其特征在于所述藥物與涂層載體的質(zhì)量比為1 3 1 1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物洗脫支架的制備工藝,該工藝可有效提高藥物洗脫支架涂層的穩(wěn)定性,該藥物洗脫支架的制備工藝為(1)裸支架預(yù)處理、(2)涂覆涂層、(3)環(huán)氧乙烷滅菌、(4)安裝球囊、(5)壓握支架、(6)內(nèi)包裝,本藥物洗脫支架壓握于球囊上后,避免了球囊與涂層的粘連,經(jīng)球囊擴(kuò)張器擴(kuò)張后,涂層表面完整、貼壁緊密。
文檔編號(hào)A61F2/82GK102166141SQ20101024542
公開日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者王健, 胡曉露, 蔡楨華, 袁玲 申請(qǐng)人:深圳市信立泰生物醫(yī)療工程有限公司