專利名稱：苯并氮雜環(huán)羥乙基胺類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，涉及一種新穎的苯并氮雜環(huán)羥乙基胺類化合物，具體地，如式(I)所示。本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法、含有該類化合物的藥物組合物、 以及所述化合物在制備治療以升高的β-淀粉樣蛋白水平或β-淀粉樣蛋白沉積物為特征的疾病尤其是阿爾茨海默病的藥物中的用途。
權利要求
1.式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物
2.根據權利要求1所述的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中，所述芳基選自苯基、萘基、和四氫萘基；所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、 吡啶基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、喋啶基、噌啉基、2，3- 二氮雜萘基、二氮雜萘基、吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、和苯并噻二唑基；所述雜環(huán)基選自吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑烷基、乙內酰脲基、戊內酰胺基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、二氧戊環(huán)基、 二氧雜環(huán)己基、氧硫雜環(huán)戊基、氧硫雜環(huán)己基、二噻烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、二氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并吡喃基、奎寧環(huán)基、2，3，4，5_四氫-1H-3-苯并氮雜罩、和四氫異喹啉基。
3.根據權利要求1所述的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中， -A-B-選自-CH = CH-、- (CH2) 2_、-CH = N-、CH2-NH-, -N = CH-、和-NH-CH2-；R1 為 SO2-R5 或 CO-R5 ； R2為CV6烷基或-C。_6烷基-芳基； R3為-C3_1(l環(huán)烷基或-Cch6烷基-芳基； R4選自氫、CV6烷基、鹵素、NR6R7JP -OR6 ； m表示2 ；R5選自-Cch6烷基-OR6、-Cch6烷基-NR6R7、CV6烷基、-Cch6烷基-芳基、和-Cch6烷基-雜芳基；其中可任選地，R5中的芳基、雜芳基或雜環(huán)基可在不同取代位置被一個下列基團所取代鹵素、-CQ_6 烷基-OR6、-CQ_6 烷基-NR6R7、或-CQ_6 烷基-CONR6R7 ；R6，R7分別獨立地選自氫、Cp6烷基、C3_1(1環(huán)烷基、-Cch6烷基-芳基、-Cch6烷基-雜芳基、 和-Cch6烷基-雜環(huán)基； 其中，所述雜芳基選自如下的結構噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡啶基、稠合芳環(huán)族基團等，其中，稠合芳環(huán)族基團包括喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和苯并異噻唑基；并且所述雜環(huán)基選自如下的結構吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、 哌嗪基、嗎啉基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、和四氫吡啶基。
4.根據權利要求1所述的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中， -A-B-為-CH = CH-；R1 為 SO2-R5 ； R2為芐基；R3選自芐基、甲氧基芐基、和環(huán)丙基； R4為氫; m表示2 ；R5選自苯基、甲氧基苯基、丙基、噻吩基、芐胺酰基-苯基、乙基-苯基、以及被一個氟或氯取代的苯基。
5.根據權利要求1的化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，其中，所述式(I)化合物選自如下的化合物N-_[(1S，2R).-3-環(huán)丙基氨基_-2-羥基--ι-芐基]--1-甲磺酰基-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-環(huán)丙基氨基_-2-羥基--1-芐基]--1-苯磺酰基-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-節(jié)基氨基~2"-羥基-1--芐基]-1--苯磺?；?4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-節(jié)基氨基~2"-羥基-1--芐基]-1--(4-甲氧基-苯磺?；?-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-節(jié)基氨基~2"-羥基-1--芐基]-1--(4_氟-苯磺?；?-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-節(jié)基氨基~2"-羥基-1--芐基]-1--(3-氯-苯磺?；?-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-節(jié)基氨基~2"-羥基-1--芐基]-1--(1-丙磺?；?-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-節(jié)基氨基~2"-羥基-1--芐基]-1--(2-噻吩基-磺酰基)-4-甲酰胺；N-_[(1S，2R).-3-環(huán)丙基氨基_-2-羥基_-1-芐基]_-l-(4-甲氧基-苯磺?；?-4-甲酰胺；N- [ (1S，2R) -3-環(huán)丙基氨基-2-羥基-1-芐基]-1- (2-噻吩基-磺?；?-4-甲酰胺；N- [ (1S，2R) -3- (3-甲氧基-芐基)氨基-2-羥基-1-芐基]-1-苯磺?；?4-甲酰胺；N-[(lS，2R)-3-(3-甲氧基-芐基)氨基-2-羥基-1-芐基]-1-(4-甲氧基-苯磺?；?-4-甲酰胺；N-[(lS，2R)-3-(3-甲氧基-芐基)氨基-2-羥基-1-芐基]-l-(3-氯-苯磺?；?-4_甲酰胺；N-[(lS，2R)-3-(3-甲氧基-芐基)氨基-2-羥基-1-芐基]-1-(1-丙磺?；?-4_甲酰胺；以及N- [ (1S，2R) -3-芐基氨基-2-羥基-1-芐基]-1-[3-(芐胺酰基-)-苯磺?；?~4~甲酰胺。
6.權利要求1-5中任一項所述的式(I)化合物的制備方法，包括如下步驟以二甲基甲酰胺和/或二氯甲烷作為溶劑，以碳二亞胺和/或HOBt作為縮合劑，在三乙胺存在下，使式(II)化合物與式(III)化合物反應，反應溫度在0°C和室溫之間，
7.—種藥物組合物，其含有權利要求1-5中任一項所述的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物，以及藥學上可接受的載體或輔料；可選地，所述藥物組合物還含有如下物質中的至少一種乙酰膽堿酯酶抑制劑、針對β “淀粉樣蛋白聚集的抑制劑、Y “分泌酶抑制劑、α -分泌酶激動劑、消炎劑、以及抗氧化劑。
8.權利要求1-5中任一項所述的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物作為BACEl抑制劑的用途。
9.權利要求1-5中任一項所述的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物在制備降低哺乳動物大腦中的淀粉樣蛋白的藥物中的用途。
10.權利要求1-5中任一項所述的式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑化物在制備治療阿爾茨海默病、帕金森病、或唐氏綜合癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，涉及一種苯并氮雜環(huán)羥乙基胺類化合物，具體地，如式(I)所示。本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法、含有該類化合物的藥物組合物、所述化合物作為BACE1抑制劑的用途、以及所述化合物在制備降低β-淀粉樣蛋白的藥物，或者治療阿爾茨海默病、帕金森病、或唐氏綜合癥的藥物中的用途。
文檔編號A61P25/16GK102344402SQ20101024689
公開日2012年2月8日 申請日期2010年7月30日 優(yōu)先權日2010年7月30日
發(fā)明者何軍林, 劉克良, 趙侃 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所