專利名稱：一種非那甾胺綴合物及其在制備治療前列腺藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種通過肽化(或蛋白化)方法制備的 非那留胺綴合物及該綴合物在制備治療前列腺藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
藥物中有一些功能團(tuán)屬于糖苷基團(tuán)，盡管糖類似乎沒有治療作用，但其物理、化學(xué) 和生物學(xué)的特性及其在自然中存在的結(jié)構(gòu)和擬態(tài)的性質(zhì)，可用于修飾其他功能團(tuán)的生物活 性。目前關(guān)于糖苷的生物活性和藥理活性報道的文獻(xiàn)并不多。糖苷配基本身雖無活性，例 如很多含有糖苷的抗生素——即乙琥紅霉素、道諾霉素、兩性霉素B發(fā)揮藥效的并不是糖苷 部分，但是糖類似乎起到藥物和其受體連接的作用，可以顯著提高藥物的代謝能力。傳統(tǒng)上，糖配體的聚糖鏈?zhǔn)撬幬锏乃幋鷦恿W(xué)的分子的基礎(chǔ)，參與吸收、分布、新 陳代謝和排泄。例如很多經(jīng)兩性分子糖基化的膽汁酸類固醇衍生物，可以顯著加強(qiáng)細(xì)胞膜 的通過性。此外，葡糖苷酸是藥物和異生物體排出體外的最終形式，起到了解毒的功能。當(dāng) 新藥開發(fā)時在毒理學(xué)和臨床試驗中，經(jīng)常需要可信的、高純度的葡糖苷酸樣品作為評價指 標(biāo)?？鼓[瘤抗生素在DNA水平發(fā)揮作用，就是因為其基團(tuán)中含有碳水化合物，脫氧糖部分對 于細(xì)胞生長抑制或者促進(jìn)細(xì)胞膜通透性都起到了重要作用。在結(jié)晶學(xué)研究中已經(jīng)證明了雙 鏈DNA和糖配體的碳水化合物部分有直接的相互作用。綜上所述，糖苷對藥物的代謝具有重要的意義。目前留體的糖苷化已經(jīng)開始受到 廣泛的重視。在結(jié)構(gòu)上和生物上不同類的動物和植物分子，通過留體糖苷化可以達(dá)到顯著 的治療效果。這類物質(zhì)如強(qiáng)心苷和皂苷，因其生理學(xué)和藥理學(xué)的活性，最近得到了廣范的關(guān) 注。近年來，糖生物學(xué)的發(fā)展已經(jīng)顯示糖苷在免疫應(yīng)答，病毒和細(xì)菌感染，炎癥和細(xì)胞內(nèi)信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)起到了重要作用。在很多種中藥內(nèi)，留體糖苷化合物經(jīng)常是主要有效成分。在西藥 中，有治病的功能的留體化合物也越來越多的被發(fā)現(xiàn)，如度他留胺、非那留胺等。對留體和 糖苷的化學(xué)連接方法報道也逐漸增多。倍感甾體糖苷化思想的啟迪，考慮到生物膜的結(jié)構(gòu)特點，我們創(chuàng)新的選擇了甾體 的肽化(或蛋白化)作為研究目標(biāo)，考查多肽和留體兩種不同的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子內(nèi)，使 新形成的化合物是否兼具兩者的性質(zhì)——即是否能夠起到強(qiáng)化藥理作用，減小各自相應(yīng)的 毒副作用；或兩者能否取長補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同完成治療過程。在此思想指導(dǎo)下，我們設(shè)計了度他留胺和非那留胺分別與一些小肽例如匹多莫 德、胸腺五肽或胸腺七肽拼合在一起，并檢測其新形成的先導(dǎo)化合物是否具有某些特殊的 生物活性。如果這種想法能夠?qū)崿F(xiàn)，將為新藥的發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是設(shè)計與合成一種具有獨特結(jié)構(gòu)的非那留胺綴合物及提供該綴合 物在制備治療前列腺藥物中的應(yīng)用。非那留胺是一種合成的留體類化合物，系雄激素睪酮代謝為雙氫睪酮過程中細(xì)胞內(nèi)酶II型5 α _還原酶的特異性抑制劑，臨床上主要用于治療良性前列腺增生。匹多莫德 (Polimod,Pidotimod)是一種人工合成的二肽，系一種具有口服生物活性的免疫促進(jìn)劑，不 僅促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)，且可促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)。本發(fā)明受留體糖苷化及肽化思想的 啟迪，根據(jù)“拼合原理”，將非那留胺和匹多莫德兩種不同分子拼合成一個新的非那留胺綴 合物分子，并對該非那留胺綴合物進(jìn)行抑制5 α -還原酶活性的體外實驗及抑制大鼠良性 前列腺增生(BPH)的體內(nèi)實驗研究，發(fā)現(xiàn)非那留胺綴合物這個新型化合物能夠兼具兩者的 性質(zhì)——既能夠強(qiáng)化非那甾胺的藥理作用，同時又能增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)能力，減小毒副作 用。同時也為治療前列腺增生(BPH)的新藥開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，開拓了新的思路。本發(fā)明所述的一種非那留胺綴合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示
權(quán)利要求
一種非那甾胺綴合物，其結(jié)構(gòu)式如下所示FSA00000228059900011.tif
2.權(quán)利要求1所述的非那留胺綴合物在制備治療前列腺藥物中的應(yīng)用(
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種通過肽化(或蛋白化)方法制備的非那甾胺綴合物及該綴合物在制備治療前列腺藥物中的應(yīng)用。非那甾胺綴合物的結(jié)構(gòu)式如下所示。動物實驗表明本發(fā)明所述的非那甾胺綴合物對于動物整體的機(jī)能影響比非那甾胺要小，毒性效果有所減弱，提示這種藥物的毒性和安全性可能更為優(yōu)越，可以作為一種治療良性前列腺增生的5α-還原酶抑制劑進(jìn)行進(jìn)一步的新藥開發(fā)。
文檔編號A61K47/48GK101948506SQ20101025256
公開日2011年1月19日 申請日期2010年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月13日
發(fā)明者王恩思, 趙爽 申請人:吉林省創(chuàng)新醫(yī)藥公共服務(wù)平臺有限責(zé)任公司