專利名稱：T-2毒素在制備治療胰腺癌的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及T-2毒素在制備治療胰腺癌的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是威脅人類健康的常見疾病之一，僅次于心血管疾病，關(guān)于腫瘤的研究已取 得較大進(jìn)展，已發(fā)展了多種治療腫瘤的各種放療、化療等方法，但各種藥物及療法均存在局 限性，很難達(dá)到根治的效果，且易出現(xiàn)耐藥性和副作用。腫瘤死亡率仍居于各種疾病之首。 具數(shù)據(jù)顯示，2006年我國有300萬人死于癌癥，而且腫瘤發(fā)病率仍處于上升趨勢，并有年輕 化趨勢。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)在不到20年的時(shí)間里，我國腫瘤發(fā)病率上升了 69%，死亡率上升了 29.4%。因此，研究新的有效的腫瘤治療藥物仍是目前腫瘤治療的主要方向。對(duì)實(shí)體瘤一 般采用手術(shù)切除的方法，但是手術(shù)切除對(duì)患者的損傷較大，并且很難保證切除干凈，腫瘤組 織出現(xiàn)浸潤粘連后，邊界不清切除難度更高，而某些腦組織實(shí)體瘤切除風(fēng)險(xiǎn)很高。放療在腫 瘤治療中也是常用方法之一，但是，其對(duì)人體損傷較為嚴(yán)重，往往造成患者體制下降，預(yù)后 不良，對(duì)于部分患者很難承受化療的副作用，并且放療效果也并不理想，且費(fèi)用問題也是制 約其應(yīng)用的原因之一。因此對(duì)腫瘤的藥物治療仍是最普遍使用的方法。T-2毒素，分子量為466. 122，分子式為C24H34O9,結(jié)構(gòu)式為4 β，15- 二乙酰氧 基-8 α -(3-甲氧基酰氧基)_3 α -羥基-12，13-環(huán)氧單端孢霉_9_烯，其中的氧環(huán)和雙鍵 是其活性部位，氧環(huán)打開或雙鍵還原均可使其毒性下降。Τ-2毒素為白色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為 151°C _152°C，難溶于水，易溶于極性有機(jī)溶劑，它在室溫條件下相當(dāng)穩(wěn)定，放置6-7年或加 熱至100-120°C 1小時(shí)毒性不減。T-2毒素帶有酯基，用堿處理后水解成相應(yīng)的醇。T-2毒素是鐮刀菌所產(chǎn)生的單端胞霉烯族毒素中毒性最強(qiáng)的一種，主要作用于細(xì) 胞分裂旺盛的組織器官，如胸腺、骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)、生殖腺及胃腸粘膜等，抑制這些器官 細(xì)胞蛋白質(zhì)和DNA合成。此外，還發(fā)現(xiàn)該毒素可引起淋巴細(xì)胞中DNA單鏈的斷裂。T-2毒素 還可作用于氧化磷酸化的多個(gè)部位而引起線粒體呼吸抑制。而腫瘤組織即具有細(xì)胞過度分 裂的特點(diǎn)，因此，對(duì)腫瘤組織存在廣泛的毒性作用。目前對(duì)T-2毒素的研究主要集中于其對(duì)動(dòng)物的毒性研究和致病性研究，對(duì)T-2毒 素用于實(shí)體瘤治療藥物的研究尚未發(fā)現(xiàn)有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了 T-2毒素的一種新用途。本發(fā)明實(shí)質(zhì)上是T-2毒素在制備治療實(shí)體瘤藥物中的應(yīng)用。所述實(shí)體瘤包括胰腺瘤、肺瘤、肝瘤、腎細(xì)胞瘤、腦腫瘤、前列腺瘤。所述T-2毒素的有效治療量為0. 1 20mg/Kg體重，優(yōu)選0. 5 8mg/Kg體重。所述應(yīng)用是將T-2毒素制成瘤內(nèi)注射制劑給藥時(shí)，可以為植入給藥、口服給藥、靜脈注射給藥、皮下注射給藥、肌肉注射給 藥，優(yōu)選瘤內(nèi)注射。
本申請(qǐng)的發(fā)明人建立了各種實(shí)體瘤，主要是胰腺癌、肺癌、肝癌、腎細(xì)胞癌、腦腫 瘤、前列腺癌的動(dòng)物模型或細(xì)胞模型，然后將T-2毒素通過瘤內(nèi)注射或與細(xì)胞共培養(yǎng)的方 式考察T-2毒素對(duì)腫瘤或腫瘤細(xì)胞的抑制作用。實(shí)驗(yàn)表明，通過瘤內(nèi)注射對(duì)腫瘤尤其是難 以切除的實(shí)體瘤有確切的療效，且通過瘤內(nèi)注射方式給藥，可以進(jìn)一步降低T-2毒素的副 作用范圍和程度，減小其副作用而提高對(duì)腫瘤組織的抑制和殺傷作用。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明實(shí)施例1 :T-2毒素對(duì)胰腺癌治療作用的實(shí)驗(yàn)研究將直徑2-3mm的人胰腺癌組織碎片皮下移植到小鼠體內(nèi)，待腫瘤長到6-7mm后，將 溶解于乙醇生理鹽水混合液的T-2毒素按照2. 5mg/kg體重的劑量瘤內(nèi)注射，對(duì)照組注射生 理鹽水。于注射后第1、5、9、14、19、24天用游標(biāo)卡尺或標(biāo)準(zhǔn)模板測量腫瘤的大小，測量持續(xù) 24天。經(jīng)24天治療后，T-2毒素組動(dòng)物的腫瘤體積僅為對(duì)照組的52. 19%。實(shí)施例2 :T-2毒素對(duì)肺癌治療作用的實(shí)驗(yàn)研究將小鼠Lewis肺癌細(xì)胞置于含10%胎牛血清及DMEM的完全培養(yǎng)液中，在37°C、 5% CO2養(yǎng)箱中培養(yǎng)，2-3d更換一次培養(yǎng)液。細(xì)胞呈單層貼壁生長，0.5%胰蛋白酶消化傳 代。細(xì)胞總數(shù)達(dá)到要求后，臺(tái)盼藍(lán)拒染法測定活細(xì)胞數(shù)大于95%，調(diào)節(jié)細(xì)胞濃度為5 X IO6/ ml，細(xì)胞懸液備用C57BL/6純系小鼠，雄性，20只，6 8周齡，體重(18 士 l)g。腋部皮下接 種。每只接種0.2ml，細(xì)胞計(jì)數(shù)5X IO6個(gè)細(xì)胞/ml。小鼠分別隨機(jī)分為2組，每組10只。對(duì) 照組瘤內(nèi)注射2ml生理鹽水，實(shí)驗(yàn)組將溶解于乙醇生理鹽水混合液的T-2毒素按照2. Omg/ kg體重的劑量瘤內(nèi)注射。試驗(yàn)結(jié)果見表1，試驗(yàn)結(jié)果表明T-2毒素對(duì)肺腫瘤的生長有明顯 的抑制作用。表1 T-2毒素對(duì)肺癌的抑制作用
權(quán)利要求
T 2毒素在制備治療胰腺癌的藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述T-2毒素的有效治療量為0.1 20mg/Kg 體重。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于所述T-2毒素的有效治療量為0.5 8mg/ Kg體重。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于是將T-2毒素制成瘤內(nèi)注射制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了T-2毒素的一種新用途，即T-2毒素在制備治療胰腺癌的藥物中的應(yīng)用，其效治療量為0.1～20mg/Kg體重，優(yōu)選0.5～8mg/Kg體重，給藥時(shí)，可以為植入給藥、口服給藥、靜脈注射給藥、皮下注射給藥、肌肉注射給藥，優(yōu)選瘤內(nèi)注射。本申請(qǐng)的發(fā)明人建立了各種實(shí)體瘤模型，然后將T-2毒素通過瘤內(nèi)注射或與細(xì)胞共培養(yǎng)的方式考察T-2毒素對(duì)腫瘤或腫瘤細(xì)胞的抑制作用。實(shí)驗(yàn)表明，通過瘤內(nèi)注射對(duì)腫瘤尤其是難以切除的實(shí)體瘤有確切的療效，且通過瘤內(nèi)注射方式給藥，可以進(jìn)一步降低T-2毒素的副作用范圍和程度，減小其副作用而提高對(duì)腫瘤組織的抑制和殺傷作用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101984963SQ20101025868
公開日2011年3月16日 申請(qǐng)日期2009年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月3日
發(fā)明者厲保秋 申請(qǐng)人:山東大學(xué)