專利名稱：富馬酸盧帕他定滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種滴眼液及其制備方法，具體涉及一種富馬酸盧帕他定滴眼液及其 制備方法，屬于藥品制備的技術(shù)領(lǐng)域。富馬酸盧帕他定(Rupatadine fumarate)，化學(xué)名為8-氯-6，11- 二 氫-ll-[l-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亞基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚烷并[l，2_b] 吡啶富馬酸鹽，是西班牙Uriach制藥公司研制的具抗組胺和抗血小板活化因子(PAF)雙重
作用的抗過(guò)敏藥物，適應(yīng)證為季節(jié)性和常年性過(guò)敏性鼻炎。
富馬酸盧帕他定分子結(jié)構(gòu)式如圖所示，分子式為“研究表明，過(guò)敏和炎癥性疾病是由多種不同介質(zhì)的生成和釋放產(chǎn)生的多因素復(fù)雜 過(guò)程。組胺即是在變態(tài)反應(yīng)早期和這類疾病癥狀出現(xiàn)時(shí)含有的最多炎性介質(zhì)，它是被抗原 激活的肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放而產(chǎn)生的。這類疾病癥狀如打噴嚏、鼻癢、含淚和流涕大多 數(shù)都是由組胺H1受體所導(dǎo)致的。而PAF則是氣道炎癥中又一重要炎性介質(zhì)，像組胺一樣， PAF也可以引起支氣管的收縮和血管通透性的增強(qiáng)，從而導(dǎo)致流涕和鼻充血。同時(shí)，它還能 引起支氣管敏感度的上升，支氣管敏感度的上升是誘發(fā)哮喘的主要原因。有研究表明66% 的哮喘因鼻炎誘發(fā)，鼻部疾病是哮喘、慢性肺阻塞、支氣管擴(kuò)張等氣管疾病的起始點(diǎn)。新的 有關(guān)PAF的作用機(jī)制認(rèn)為，PAF間接作用于氣道，使之阻塞以及高敏亢進(jìn)，繼而引發(fā)白三烯 釋放。PAF和組胺的作用是互補(bǔ)的，組胺是從肥大細(xì)胞貯藏器中釋放出的早期應(yīng)答介質(zhì)，而 PAF則是從頭合成的。目前，臨床上使用的抗過(guò)敏藥均只有抗組胺活性，而沒有PAF拮抗作 用。很顯然，同時(shí)阻斷組胺和PAF的藥物將會(huì)比僅阻斷其中一種具有更好的臨床效果。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，盧帕他定對(duì)組胺H1受體有很強(qiáng)的親和性，比特非那定、氯雷他定、 西替利嗪、羥嗪以及苯海拉明具有更強(qiáng)的抗組胺活性。盧帕他定具有很好的PAF拮抗作用， 而氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀和非索非那定幾乎沒有或僅有微弱的PAF拮抗活性。此 外，盧帕他定還能有效抑制水皰、結(jié)膜炎，既具有抑制肥大細(xì)胞的脫粒作用，又具有抑制嗜 曙紅細(xì)胞的趨化作用，顯示具有更廣譜的藥理活性，而其它類似藥物卻無(wú)或達(dá)不到這樣的 效果。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，盧帕他定口服吸收速度快，片劑給藥后1小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，膠 囊給藥后1. 5小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，半衰期為12小時(shí)。盧帕他定單劑量給藥的最佳藥效在 給藥后4小時(shí)，有效性可持續(xù)24小時(shí)，提示該藥為一長(zhǎng)效藥物。在體內(nèi)主要通過(guò)肝膽代謝， 某些代謝物亦具有抗組胺作用，這也可能是盧帕他定具有全身抗過(guò)敏作用和長(zhǎng)效作用的原
背景技術(shù)：
因。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，盧帕他定的安全性和有效性得到了肯定。盧帕他定對(duì)外周神經(jīng)H1 受體具有高度選擇性，作用強(qiáng)度大，作用時(shí)間長(zhǎng)。盧帕他定對(duì)血腦屏障通透性小，與中樞神 經(jīng)系統(tǒng)中組胺Hl受體的結(jié)合率低，沒有鎮(zhèn)靜副作用，安全劑量范圍較廣，耐受性好。綜上所述，盧帕他定具有抗組胺和拮抗血小板活化因子(PAF)雙重作用，安全、有 效，是目前唯一上市的既具有抗阻胺作用又拮抗PAF活性的抗過(guò)敏藥。因此，將會(huì)有較好的 臨床應(yīng)用前景。到目前為止，盧帕他定的劑型研究和應(yīng)用主要集中在口服劑和滴鼻劑上，盧帕他 定滴眼液尚未見在國(guó)內(nèi)外上市。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的在于提供一種治療眼表過(guò)敏性疾病的富馬酸盧帕他定滴 眼液及制備方法，以解決眼部過(guò)敏問(wèn)題。技術(shù)方案本發(fā)明的II盧帕他定滴眼液各原料的重量百分?jǐn)?shù)為
富馬酸盧帕他定0.01 --1% ；
增稠劑0.001 ；
緩沖鹽0.01 --2% ；
等滲劑0.1 0. 5% ；
抑菌劑0.001 0. 3% ；
增溶劑0.001 0. 005%其余為注射用水。上述增稠劑為玻璃酸鈉、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲纖 維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。上述緩沖鹽為硼酸_硼砂緩沖液(巴氏硼酸鹽緩沖液)、磷酸二氫鈉_磷酸氫二鈉 緩沖液(沙氏磷酸鹽緩沖液)或碳酸-碳酸氫鈉緩沖液。上述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖或甘油；上述抑菌劑為苯扎氯胺、苯扎溴銨、山梨酸及鉀鹽、硫柳汞或尼泊金酯，其中尼泊 金酯可以為羥苯烷基甲酯、羥苯烷基乙酯、羥苯烷基丙酯或者羥苯烷基丁酯中的一種或幾 種；上述增溶劑為聚山梨酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-40、聚山梨酯-20。上述富馬酸盧帕他定滴眼液的制備方法，其制備方法A步驟如下1)稱取處方量的增稠劑用注射用水總量的1/4 1/3分散，攪拌2-12小時(shí)使其達(dá) 到充分的溶脹，得溶液a備用；2)稱取處方量的富馬酸盧帕他定以及緩沖鹽、抑菌劑、等滲劑、增溶劑分別加適量 注射用水溶解(必要時(shí)可加熱溶解)后，將其進(jìn)行攪拌混合，得溶液b備用，注射用水用量 相當(dāng)于全量的1/3 1/2;3)將溶液a和溶液b進(jìn)行混合，再用注射用水稀釋至全量，經(jīng)混合均勻后，用微孔 濾膜除菌，分裝封口即得。上述富馬酸盧帕他定滴眼液的制備方法，其制備方法B步驟如下
按處方量將增稠劑、富馬酸盧帕他定、緩沖鹽、抑菌劑、等滲劑和增溶劑，用注射用 水總量的1/2 2/3分散，一起長(zhǎng)時(shí)間攪拌10 24小時(shí)至溶液澄清后，再用注射用水稀釋 至全量，經(jīng)混合均勻后，用微孔濾膜除菌，分裝封口即得。有益效果本發(fā)明富馬酸盧帕他定滴眼液的制備方法簡(jiǎn)單，用于治療眼表過(guò)敏性 疾病，具有顯著療效、無(wú)刺激性、無(wú)毒副作用、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明滴眼液與口服劑型相比，具有用藥 量少，全身副作用小，直接在眼部吸收，快速達(dá)到有效抑菌濃度，迅速發(fā)揮治療作用。與滴鼻 劑各自治療不同部位的過(guò)敏，專一性強(qiáng)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1富馬酸盧帕他定5. Og 羥丙甲纖維素1-Og 聚乙烯吡咯烷酮4. Og磷酸二氫鈉0. 39g 磷酸氫二鈉7. 16g 氯化鈉2. 55g 苯扎氯胺0. 05g
聚山梨酯-80 0. 04g注射用水至IOOOmL制備方法A 1)稱取處方量的增稠劑用注射用水總量的1/4 1/3分散，攪拌2-12小時(shí)使其達(dá) 到充分的溶脹，得溶液a備用；2)稱取處方量的富馬酸盧帕他定以及磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉和苯扎氯 胺分別加適量注射用水溶解(必要時(shí)可加熱溶解)后，將其進(jìn)行攪拌混合，得溶液b備用， 注射用水用量相當(dāng)于全量的1/3 1/2 ；3)將溶液a和溶液b進(jìn)行混合，再用注射用水稀釋至全量，經(jīng)混合均勻后，用微孔 濾膜除菌，分裝封口即得。制備方法B 將增稠劑、富馬酸盧帕他定、緩沖鹽、抑菌劑、等滲劑和增溶劑，用注射用水總量的 1/2 2/3分散，一起長(zhǎng)時(shí)間攪拌10 24小時(shí)至溶液澄清后，再用注射用水稀釋至全量，經(jīng) 混合均勻后，用微孔濾膜除菌，分裝封口即得。實(shí)施例2
富馬酸盧帕他定4.Og
羥丙甲纖維素2.Og
磷酸二氫鈉0.39g
磷酸氫二鈉7.16g
氯化鈉2.59g
苯扎氯胺0.05g
聚山梨酯-800. 03g注射用水至IOOOmL實(shí)施例3富馬酸盧帕他定3. Og羥丙甲纖維素2. Og磷酸二氫鈉0. 39g磷酸氫二鈉7. 16g氯化鈉2. 63g苯扎溴胺0. 05g聚山梨酯-800. 02g注射用水至IOOOmL實(shí)施例4富馬酸盧帕他定2. Og羥丙甲纖維素1.5g磷酸二氫鈉0. 26g磷酸氫二鈉4. 77g氯化鈉2.68g山梨酸鉀0. Ig聚山梨酯-800. Olg注射用水至IOOOmL實(shí)施例5富馬酸盧帕他定1. Og聚乙烯醇8. Og磷酸二氫鈉0. 26g磷酸氫二鈉4. 77g氯化鈉2. 72g羥苯乙酯0.25g聚山梨酯-800. Olg注射用水至1000mL。動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)資料顯示，對(duì)兔角膜應(yīng)用富馬酸盧帕他定滴眼液之后，角膜完 整、光滑、無(wú)著色。結(jié)果表明多次給藥，對(duì)角膜上皮無(wú)損傷。刺激性實(shí)驗(yàn)，參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《新藥審批辦法》中關(guān)于臨床前研究的有 關(guān)規(guī)定，采用一次和多次滴藥法進(jìn)行兔眼的刺激性實(shí)驗(yàn)，用生理鹽水作對(duì)照。一次滴藥法刺 激性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為健康新西蘭白兔，將所配置滴眼液對(duì)白兔滴眼一次，分別在6，12，24， 48，72小時(shí)，觀察角膜、結(jié)膜、虹膜及分泌物情況，根據(jù)刺激性實(shí)驗(yàn)積分和判定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表 明本藥無(wú)刺激性。多次滴藥法刺激性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)對(duì)象為健康新西蘭白兔，將所配置滴眼液連 續(xù)滴兔眼一周，每天滴六次，每次兩滴，兩小時(shí)一次，前48小時(shí)每隔兩小時(shí)肉眼觀察兔眼一 次，一周后繼續(xù)肉眼觀察兔眼三天，根據(jù)刺激性實(shí)驗(yàn)積分和判定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明本藥無(wú)刺激 性。
滴眼劑的有效性實(shí)驗(yàn)，參照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部《新藥審批辦法》中關(guān)于臨床前 研究的有關(guān)規(guī)定，制備豚鼠過(guò)敏性結(jié)膜炎模型，并滴眼激發(fā)模型，用所配置滴眼液對(duì)其進(jìn)行 了初步治療，用市售進(jìn)口 0. 奧洛他定滴眼液做陽(yáng)性對(duì)照，生理鹽水作陰性對(duì)照，結(jié)果表 明所配制0. 富馬酸盧帕他定滴眼液比奧洛他定滴眼液治療效果顯著。滴眼劑的穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)表明，該滴眼劑穩(wěn)定性好，其性狀、pH值、粘度、滲透壓、 表面張力和主藥含量的測(cè)定數(shù)據(jù)等均符合規(guī)定。
權(quán)利要求
一種富馬酸盧帕他定滴眼液，其特征在于各原料的重量百分?jǐn)?shù)為富馬酸盧帕他定0.01～1％，增稠劑0.001～1％，緩沖鹽0.01～2％，等滲劑0.1～0.5％，抑菌劑0.001～0.3％，增溶劑0.001～0.005％，其余為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸盧帕他定滴眼液，其特征在于所述的增稠劑為玻璃酸 鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷 酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸盧帕他定滴眼液，其特征在于所述的緩沖鹽為硼 酸_硼砂緩沖液、磷酸二氫鈉_磷酸氫二鈉緩沖液或或碳酸_碳酸氫鈉緩沖液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸盧帕他定滴眼液，其特征在于所述的等滲劑為氯化 鈉、氯化鉀、葡萄糖或甘油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸盧帕他定滴眼液，其特征在于所述的抑菌劑為苯扎氯 胺、苯扎溴銨、山梨酸及鉀鹽、硫柳汞或尼泊金酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的富馬酸盧帕他定滴眼液，其特征在于所述的增溶劑為聚山梨 酯-80、聚山梨酯-60、聚山梨酯-40或聚山梨酯-20。
7.—種如權(quán)利要求1所述的富馬酸盧帕他定滴眼液的制備方法，其特征在于該制備方 法的步驟如下1)稱取處方量的增稠劑用注射用水總量的1/4 1/3分散，攪拌2-12小時(shí)使其達(dá)到充 分的溶脹，得溶液a備用；2)稱取處方量的富馬酸盧帕他定以及緩沖鹽、抑菌劑、等滲劑、增溶劑分別加適量注射 用水溶解后，將其進(jìn)行攪拌混合，得溶液b備用，注射用水用量相當(dāng)于全量的1/3 1/2 ；3)將溶液a和溶液b進(jìn)行混合，再用注射用水稀釋至全量，經(jīng)混合均勻后，用微孔濾膜 除菌，分裝封口即得。
8.—種如權(quán)利要求1所述的富馬酸盧帕他定滴眼液的制備方法，其特征在于該制備方 法步驟如下按處方量將增稠劑、富馬酸盧帕他定、緩沖鹽、抑菌劑、等滲劑和增溶劑，用注射用水總 量的1/2 2/3分散，一起長(zhǎng)時(shí)間攪拌10 24小時(shí)至溶液澄清后，再用注射用水稀釋至全 量，經(jīng)混合均勻后，用微孔濾膜除菌，分裝封口即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種富馬酸盧帕他定滴眼液，該滴眼液是以富馬酸盧帕他定為主藥，輔以增稠劑、緩沖鹽、等滲劑、抑菌劑、增溶劑。配制方法A為先將增稠劑用一定量水溶解，再將主藥、緩沖鹽、等滲劑、抑菌劑、增溶劑用一定量注射用水溶解，混合兩種溶液，加適量注射用水至所需濃度；制備方法B為將增稠劑、富馬酸盧帕他定、緩沖鹽、抑菌劑、等滲劑、增溶劑和注射用水一起長(zhǎng)時(shí)間攪拌至溶液澄清，再補(bǔ)加注射用水至全量即得。本發(fā)明富馬酸盧帕他定滴眼液的制備方法簡(jiǎn)單，用于治療眼表過(guò)敏性疾病，具有療效顯著、無(wú)刺激性、無(wú)毒副作用、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P27/02GK101926762SQ20101026629
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月27日
發(fā)明者王偉, 王其遠(yuǎn), 鄒志紅, 高啟合 申請(qǐng)人:海昌隱形眼鏡有限公司;東南大學(xué)