專(zhuān)利名稱(chēng)：8-羥基或甲氧基-2-芳基-1-異喹啉酮及其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗腫瘤技術(shù)領(lǐng)域，涉及抗腫瘤藥物化合物及其合成方法，尤其是一種 具有抗代謝和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的一類(lèi)8-羥基或甲氧基-2-芳基-1-異喹啉酮及其合成 方法和用途。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織(WHO)官員在美國(guó)亞特蘭大市召開(kāi)的2008年國(guó)際腫瘤學(xué)年會(huì)上提 出警告，到2010年癌癥將取代心血管病成為世界死亡人數(shù)最多的疾病。而從前令人畏懼的 心血管病(中風(fēng)與心肌梗死)將退居第2位。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2007年，全球新確診的腫瘤病人 多達(dá)1200萬(wàn)，而過(guò)去幾年來(lái)，全球每年死于癌癥的病人高達(dá)700萬(wàn)人以上。這一數(shù)字已與 死于急性心血管病的人數(shù)非常接近。目前腫瘤的治療手段仍然是傳統(tǒng)的手術(shù)治療、放射治 療及藥物治療，但在很大程度上仍是以藥物治療為主。因此，研究開(kāi)發(fā)新的抗腫瘤藥物具有 重要意義。抗腫瘤藥物按照作用原理可以大致分為三類(lèi)(1)直接作用于DNA，破壞其結(jié)構(gòu)和 功能的藥物；(2)干擾DNA和核酸合成的藥物；(3)影響蛋白質(zhì)合成的藥物。近年來(lái)，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)理有了更多的認(rèn)識(shí)，找到 了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點(diǎn)，使抗腫瘤藥物的發(fā)展取得許多新的成就，如拓?fù)洚悩?gòu)酶 抑制劑、抗微管藥物、蛋白酪氨酸激酶抑制劑等。在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中，蛋白酪氨酸激酶呈現(xiàn)高表達(dá)。針對(duì)這一特點(diǎn)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了吉非 替尼、伊馬替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向蛋白酪氨酸激酶的小分 子抗腫瘤藥物。這些藥物應(yīng)用于臨床治療腫瘤，有些臨床有效率并不高，有些也已經(jīng)產(chǎn)生耐 藥性。需要發(fā)展新的抗腫瘤藥物。采用藥物分子設(shè)計(jì)的方法，本發(fā)明設(shè)計(jì)并合成的8-取代-2-芳基-1-異喹啉酮衍 生物與4-胺基喹唑啉類(lèi)酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼等)具有相同的藥效團(tuán)，因而具有抗 腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一類(lèi)8-羥基或甲氧基-2-芳 基-ι-異喹啉酮及其合成方法和用途，該藥物化合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、合成方法容易實(shí)現(xiàn)，并且 其生物活性測(cè)試能夠?qū)θ朔蜗侔┖腿吮砥さ陌┘?xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用，且其效果優(yōu)于吉非替 尼。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)解決的該類(lèi)8-羥基或甲氧基-2-芳基-1-異喹啉酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
5 結(jié)構(gòu)式I結(jié)構(gòu)式I中X表示羥基或甲氧基；Ar表示芳香基；R表示5-甲氧基、6-甲氧基或 者6-甲氧基-5-酰胺基。進(jìn)一步，上述Ar是苯基、一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的苯基、間乙炔基苯基或者 3_取代胺基甲?；〈谋交?。進(jìn)一步，將以上含有胺基的具有所述結(jié)構(gòu)式I的藥物化合物制備成鹽，所述的鹽 是鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、草酸鹽、酒石酸 鹽或蘋(píng)果酸鹽。本發(fā)明提出一種上述8-羥基或甲氧基-2-芳基-1-異喹啉酮的合成方法，該方法 按照以下步驟1)首先合成具有結(jié)構(gòu)式A的中間體； 結(jié)構(gòu)式A2)再將具有結(jié)構(gòu)式A的中間體進(jìn)行重排生成具有結(jié)構(gòu)式B的中間體 結(jié)構(gòu)式B3)最后將具有結(jié)構(gòu)式B的中間體與碘代芳香族化合物反應(yīng)獲得所述的具有結(jié)構(gòu) 式I的衍生物。進(jìn)一步的，上述合成方法的合成路線(xiàn)如下
107109
以上結(jié)構(gòu)式103、104、108和109均是具有結(jié)構(gòu)式I的抗腫瘤藥物化合物。結(jié)構(gòu)式
109中的R’為4-嗎啉基，1-哌啶基、1-甲基-4-哌嗪基等。
本發(fā)明還提出另一種以上所述抗腫瘤藥物化合物的合成方法，按照以下步驟 1)首先合成具有結(jié)構(gòu)式C的中間體；
化合物。
結(jié)構(gòu)式C
2)然后把具有結(jié)構(gòu)式C的中間體在酸催化下環(huán)化獲得所述具有結(jié)構(gòu)式I的抗腫瘤 進(jìn)一步的，上述合成方法的合成路線(xiàn)如下 以上結(jié)構(gòu)式202和203均是具有結(jié)構(gòu)式I的抗腫瘤藥物化合物。本發(fā)明將上述具有該結(jié)構(gòu)式I的化合物用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明具備以下有益效果本發(fā)明提出的結(jié)構(gòu)式I的化合物具有抗腫瘤作用，且其結(jié)構(gòu)新穎、合成方法容易 實(shí)現(xiàn)?？鼓[瘤活性測(cè)表明，結(jié)構(gòu)式I所示的化合物對(duì)人肺腺癌細(xì)胞A549和人表皮的癌細(xì)胞 A431均有明顯生長(zhǎng)抑制作用，且多數(shù)化合物的活性強(qiáng)于吉非替尼。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提出的該類(lèi)8-羥基或甲氧基-2-芳基-1-異喹啉酮是一種抗腫瘤藥物化
合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 結(jié)構(gòu)式I在結(jié)構(gòu)式I中-X表示甲氧基或羥基；Ar表示芳香基，本發(fā)明的最優(yōu)方案中Ar選 擇苯基、一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的苯基、間乙炔基苯基或者3-取代胺基甲酰基取代的苯 基；R表示甲氧基或酰胺基，本發(fā)明最佳方案中，R代表5-甲氧基、6-甲氧基或者6-甲氧 基-5-酰胺基。本發(fā)明提出的抗腫瘤藥物化合物中部分可以制備成鹽，即將以上含有胺基的具有 結(jié)構(gòu)式I的藥物化合物制備成鹽，該鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯 磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽或蘋(píng)果酸鹽。本發(fā)明提供的結(jié)構(gòu)式I的抗腫瘤藥物化合物可由兩種合成方法合成。
8
合成方法一
按照以下步驟進(jìn)行
1)首先合成具有結(jié)構(gòu)式A的中間體
結(jié)構(gòu)式A
2)再將具有結(jié)構(gòu)式A的中間體進(jìn)行重排生成具有結(jié)構(gòu)式B的中間體
MeO
,NH
OMe O結(jié)構(gòu)式B3)最后將具有結(jié)構(gòu)式B的中間體與碘代芳香族化合物反應(yīng)獲得所述的具有結(jié)構(gòu) 式I的抗腫瘤化合物。合成方法一的具體合成路線(xiàn)如下
9 其中以上化學(xué)結(jié)構(gòu)式103、104、108和109均是具有結(jié)構(gòu)式I的一種，均有抗腫瘤 活性，屬于本發(fā)明所提出的抗腫瘤藥物化合物。合成方法一的具體合成工藝可以按照以下步驟進(jìn)行a)將3’，5’ - 二甲氧基肉桂酸溶于有機(jī)溶劑中，加入氯代試劑，于0-100°C下反應(yīng) l-10h，減壓蒸除溶劑后，殘留物溶于四氫呋喃中，在冰水浴下，將其滴加到疊氮化鈉的四氫 呋喃/水溶液中。蒸除四氫呋喃，殘留物溶于乙酸乙酯，有機(jī)相用水洗、氫氧化鈉溶液洗、鹽 水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑得棕色固體，用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得3’，5’- 二 甲氧基肉桂酰基疊氮。所述的有機(jī)溶劑可以選用四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯等，每摩爾取代肉桂酸加入 有機(jī)溶劑2-5L;所述的氯代試劑為氯化亞砜、三氯氧磷、草酰氯、五氯化磷等，其中肉桂酸 與氯代試劑的摩爾比例為1 1-5;肉桂酸與疊氮化鈉的摩爾比例為1 1-3。b)將3’，5’ _ 二甲氧基肉桂?；B氮溶于高沸點(diǎn)的堿性溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下控溫 180-250°C反應(yīng)3-5h，冷卻，抽濾，所得濾餅用乙酸乙酯甲醇=1 1-10 1重結(jié)晶6， 8-二甲氧基-1-異喹啉酮。所述的高沸點(diǎn)的堿性溶劑中包括二苯醚和三丁基胺的混合溶劑、N, N-胺、N，N-二乙基苯胺等，每摩爾肉桂?；B氮需要溶劑1-5L。
.甲基苯
c)在堿性試劑存在下，將6，8-二甲氧基-1-異喹啉酮、3-取代的碘苯、碘化亞銅、 L-脯氨酸按照摩爾比為1 1-3 0.2-1 0.2-1加入N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基 乙酰胺中，混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于80-160°C反應(yīng)10-25h。將反應(yīng)液倒入冰水中，氯仿萃取， 氯仿層用鹽水洗滌兩次后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后柱色譜分離得具有結(jié)構(gòu)式 103的系列化合物。所述的堿性試劑可以選用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀或氫化鈉等，其與取代的 1-異喹啉酮的摩爾比為2-5 1。所述的3-取代碘苯可以選用3-碘苯甲酰胺、N-甲 基-3-碘苯甲酰胺、N, N- 二甲基-3-碘苯甲酰胺、3-碘苯甲酰哌啶等。d)將以上具有結(jié)構(gòu)式103的系列化合物溶解于有機(jī)溶劑中，加入脫甲基試劑，控 溫0-140°C反應(yīng)3-20h。將反應(yīng)液倒入2mol化―1鹽酸中，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯 層，水洗、鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑，柱色譜分離得具有結(jié)構(gòu)式104的系列化 合物。所述的脫甲基試劑選用氯化鋰等，其與具有結(jié)構(gòu)式103的系列化合物的摩爾比為 5-20 1 ；所述的有機(jī)溶劑可以選用二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等。在每摩 爾具有結(jié)構(gòu)式103的化合物中加入有機(jī)溶劑1-3L。e)將具有結(jié)構(gòu)式103的化合物溶于濃硫酸中，于_10_5 °C，加入硝化試劑，反應(yīng) l_5h。將反應(yīng)液倒入冰水中，靜置后抽濾得到具有結(jié)構(gòu)式105的化合物。所述的硝化試劑采用硝酸或硝酸脲，其與具有結(jié)構(gòu)式103的化合物的摩爾比為 1-10 1。f)采用常規(guī)方法還原可將以上具有結(jié)構(gòu)式105的化合物還原為具有結(jié)構(gòu)式106的 化合物。g)在堿性試劑存在下，將具有結(jié)構(gòu)式105的化合物粗品溶解于干燥的有機(jī)溶劑 中，分批加入或滴加酰氯，加完后繼續(xù)反應(yīng)l_5h，加水，有機(jī)相依次用水洗、稀鹽酸洗、飽和 碳酸氫鈉溶液洗、鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑后殘留物柱色譜分離可以得到具 有結(jié)構(gòu)式107的系列化合物?；蛘咴趬A性試劑存在下，將具有結(jié)構(gòu)式105的化合物粗品溶解于干燥的有機(jī)溶劑 中，加入羧酸和縮合劑，加完后繼續(xù)反應(yīng)l_20h，后處理同上，也可以得到具有結(jié)構(gòu)式107的 系列化合物。上述的堿性試劑可以選用三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺等；有機(jī)溶劑可以是二氯 甲烷或1-2 二氯乙烷等，每摩爾具有結(jié)構(gòu)式106的化合物中加入有機(jī)溶劑1-5L，具有結(jié)構(gòu)式 106的化合物與酰氯或羧酸的摩爾比為1 1-3;所述的酰氯可以選用丙烯酰氯、4-二甲胺 基巴豆酰氯、4- 二甲氨基正丁酰氯或3-吡啶甲酰氯、3-溴丙酰氯等；所述的羧酸為4- 二甲 氨基正丁酸、3-吡啶甲酸、4-溴丁酸或3-溴丙酸等；所述的縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺或 二異丙基碳二亞胺等。用具有結(jié)構(gòu)式106的化合物與丙烯酰氯反應(yīng)得到的具有結(jié)構(gòu)式108的化合物。用具有結(jié)構(gòu)式106的化合物與3-溴丙酸反應(yīng)得到的產(chǎn)物(即具有結(jié)構(gòu)式107的 化合物)溶解于高沸點(diǎn)溶劑，加入堿性試劑和仲胺，混合物于80-150°攪拌l_20h，反應(yīng)混 合物按常規(guī)方法處理可獲得結(jié)構(gòu)式109的產(chǎn)物。以上所述的高沸點(diǎn)溶劑包括N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等；堿性試劑包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉等；仲胺為嗎啉、哌啶、4-甲
基哌嗪或二乙胺等。本發(fā)明提供的結(jié)構(gòu)式I的抗腫瘤藥物化合物的第二種合成方法如下。合成方法二包括以下步驟1)首先合成具有結(jié)構(gòu)式C的中間體；
MeOv OMe 結(jié)構(gòu)式C2)然后把具有結(jié)構(gòu)式C的中間體在酸催化下環(huán)化獲得所述具有結(jié)構(gòu)式I的抗腫瘤 化合物。合成方法二的具體合成路線(xiàn)如下
化合物202和203均是結(jié)構(gòu)式I 一種，均有抗腫瘤活性。 合成方法二的具體合成工藝可以按照以下步驟進(jìn)行
a)在堿性試劑存在下，將取代的芳香胺與溴代乙醛縮二甲醇或二乙醇溶解于N，
N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下控溫80-160°C反應(yīng)5_24h。冷卻，抽 濾，濾液減壓蒸干，柱色譜分離得相應(yīng)的仲胺。 所述的取代芳香胺為3-氯-4-氟苯胺、3-乙炔基苯胺、3-三氟甲基苯胺、3-(1_哌 啶基甲酰基)苯胺等，芳香胺與溴代乙醛縮二甲醇或二乙醇的摩爾比1 0.8-1。所采用堿 性試劑包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，其與溴代乙醛縮二甲/乙醇的摩爾比為 2-5 1。b)將上步獲得的仲胺溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，加入堿性試劑，分批加入2，5_ 二 甲氧基苯甲酰氯或2-甲氧基-5-烯丙氧基苯甲酰氯，加完后繼續(xù)反應(yīng)l_5h，蒸除溶劑，加 水，氯仿萃取3次，合并氯仿層，并用水洗、稀鹽酸洗、飽和碳酸氫鈉溶液洗、鹽水洗，無(wú)水硫 酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑后殘留物柱色譜分離得相應(yīng)的酰胺，如結(jié)構(gòu)式201。以上所采用堿性試劑包括三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺等；有機(jī)溶劑為二氯甲烷、 四氫呋喃、1-2 二氯乙烷等，每摩爾化合物1加入有機(jī)溶劑1-3L。c)上步獲得的酰胺溶解于適宜溶劑中，加入酸，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于50-120°C反應(yīng) l-24h。將反應(yīng)體系倒入飽和碳酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，并用飽 和碳酸鈉液洗、水洗、鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后柱色譜分離得具有結(jié)構(gòu)式 202的系列化合物。以上所采用的酸為濃硫酸、三氟乙酸、濃鹽酸、甲磺酸等，其與酰胺的摩爾比為 0.05-5 1 ；所述的適宜溶劑為四氫呋喃或乙酸等。下面對(duì)本發(fā)明做具體說(shuō)明，應(yīng)該指出的是，以下實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明而并 非限制本發(fā)明。盡管用較佳的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明的范圍下可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行修改、變形或等同替換，均屬于本 發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例16，8-二甲氧基-2-[3-(1-哌啶甲?；?苯基]異喹啉酮(103-1)的制備a) 3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯?；B氮3-(3，5_ 二甲氧基苯基)丙烯酸(11.44g，55mm0l)溶解于無(wú)水四氫呋喃(50ml) 中，攪拌下滴加草酰氯(20ml，并用20ml無(wú)水四氫呋喃稀釋)，滴完后反應(yīng)混合物繼續(xù)于室 溫?cái)嚢?h。減壓蒸除溶劑后得黃色粘稠物，加入無(wú)水四氫呋喃(50ml)溶解。冰水浴冷卻 下，將上述溶液滴加到四氫呋喃(20ml)、水(10ml)、疊氮化鈉(4.4g，67. 7mmol)體系中，滴 完后反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌lh。蒸除四氫呋喃，殘留物溶于乙酸乙酯(80ml)，依次用水、氫氧 化鈉溶液(lmol XL—1)、鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑得棕色固體，殘留物用乙酸 乙酯/石油醚重結(jié)晶得淺黃色晶體，干燥稱(chēng)重為10. 4g，收率81.2%，mp 96. 5_97. 5°C。MS 233. 1 (M+)，191. 1,162. 1。b) 6，8-二甲氧基-1-異喹啉酮氮?dú)獗Ｗo(hù)下，3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯?；B氮(13.0g，55. 7mmol)和N，N_ 二 乙基苯胺(70ml)的混合物緩慢加熱回流1.5h，冷卻后析出固體，加入石油醚(100ml)，靜 置，抽濾所得固體用乙酸乙酯甲醇(9 1)結(jié)晶，得8.06g類(lèi)白色固體，收率70.5%，mp 220. 0-222. 。MS 205. 1 (M+)，176. 1。C) 3-碘苯甲酰哌啶3-碘苯甲酸(5g，20. 2mmol)溶解于氯化亞砜(IOml)和甲苯(IOml)中，加熱回流 1.5h后減壓蒸除溶劑，殘留物溶解于無(wú)水四氫呋喃(20ml)中。冰水浴冷卻下，將上述溶液 滴加到無(wú)水四氫呋喃(20ml)、哌啶(6. Iml, 60. 6mmol)體系中，滴完后反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌 30min。蒸除四氫呋喃，殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)，依次用水、鹽酸(2mol化4)、飽和碳酸 氫鈉溶液、鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑得5. 46g黃色油狀物，收率85. 95%。
d) 6，8-二甲氧基-2-[3-(1-哌啶甲?；?苯基]異喹啉酮(103-1)6，8_ 二甲氧基-1-異喹啉酮(0. 5g，2. 4mmol)和3-碘苯甲酰哌啶(1. 15g， 3. 6mmol)溶解于無(wú)水二甲基亞砜(15ml)中，加入碘化亞銅(0. lg，0. 48mmol)、L-脯氨酸 (0. 31g，0. 96mmol)、碳酸鉀(0. IgA. 8mmol)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)混合物于120°C攪拌24h， 冷卻到室溫，倒入冰水(50ml)中，氯仿萃取3次。氯仿層用鹽水洗滌2次，用無(wú)水硫酸鈉 干燥。減壓蒸除溶劑后柱色譜分離(洗脫劑為氯仿甲醇=60 1)，得產(chǎn)物0.8g，收率 83. 7%0乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得白色晶體，mp 189. 5-190. 5°C。MS 392. 1 (M+)，378. 1， 363. 1。實(shí)施例28-羥基-6-甲氧基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]異喹啉酮(104-1)的制備6，8_二甲氧基-2-[3-(l-哌啶甲?；?苯基]異喹啉酮(0. 8g，2. Ommol)溶解 于DMF (IOml)中，加入氯化鋰(1. 7g，40. Ommol)?；旌衔镉?40°C攪拌5h，冷卻到室溫，倒入 稀鹽酸(20ml，2mol 中，乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，依次用水、鹽水洗，無(wú)水 硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑后柱色譜分離(洗脫劑為氯仿甲醇=80 1)得產(chǎn)物0.47g， 收率61.0%，乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得類(lèi)白色晶體，mp 162. 0-163. 0°C。MS 378. I(M+), 363. 1,293. 1。實(shí)施例36，8_ 二甲氧基-2-[3_(4-嗎啉甲?；?苯基]異喹啉酮(103-2)的制備a) 3-碘苯甲酰嗎啉同實(shí)施例1中步驟c)，以嗎啉代替哌啶即可獲得3-碘苯甲酰嗎啉。b)6，8_ 二甲氧基-2-[3-(4_嗎啉甲?；?苯基]異喹啉酮同實(shí)施例1中步驟d)，以6，8-二甲氧基-1-異喹啉酮(0. 5g，2.4mmol)、3-碘苯 甲酰嗎啉(1. 16g，3.6mmol)為原料，制備得到本標(biāo)題化合物0. 84g(淺黃色油狀物)，收率 87.4%。MS 394. I(M+) ,379. 1,364. 1。實(shí)施例48-羥基-6-甲氧基-2-[3-(4-嗎啉甲?；?苯基]異喹啉酮(104_2)的制備同實(shí)施例2，以6，8_ 二甲氧基-2-[3_(4-嗎啉甲?；?苯基]異喹啉酮 (0. 25g,0. 63mmol)和氯化鋰(0. 76g, 12. 6mmol)為原料，得到本標(biāo)題化合物0. 15g，收率 62.2%。MS 380. I(M+)，294. 1，267. 1。實(shí)施例56，8_ 二甲氧基-2-(3_氨基甲?；交?-1_異喹啉酮(103_3)的制備a) 3-碘苯甲酰胺按照實(shí)施例1中步驟c)，以氨水代替哌啶即可獲得3-碘苯甲酰胺，收率31. 6%， mp 180. 0-183. 0°C。b) 6，8- 二甲氧基-2- (3-氨基甲酰基苯基)-1-異喹啉酮按照實(shí)施例1中步驟d)，以6，8- 二甲氧基-1-異喹啉酮(0. 3gl. 46mmol)、3_碘苯 甲酰胺(0. 5g,2. Ommol)為原料，制備得到本標(biāo)題化合物0. 31g(白色固體)，收率65. 4%。 MS 325. 1 (M+), 274. 1。實(shí)施例6
8-羥基-6-甲氧基-2-(3-氨基甲酰基)苯基-1-異喹啉酮(104-3)的制備按照實(shí)施例2，以6，8_ 二甲氧基-2-(3_氨基甲?；交?-1_異喹啉酮(0. 2g， 0. 62mmol)、氯化鋰(0. 75g，12. 3mmol)為原料，制備得到本標(biāo)題化合物0. Ilg白色固體，收 率 57.5%。MS 310. I(M+)，295. 1。實(shí)施例76，8-二甲氧基-2-(3-甲胺甲?；交?異喹啉酮(103_4)的制備a) N-甲基-3-碘苯甲酰胺按照實(shí)施例1中步驟c)，以甲胺水溶液代替哌啶即可獲得N-甲基-3-碘苯甲酰 胺。收率 93. 1%，mp :95. 0-97. 0°C。b) 6，8-二甲氧基-2-(3-甲胺甲?；交?異喹啉酮按照實(shí)施例1中步驟d)，以6，8-二甲氧基-1-異喹啉酮(0. 5g，2.44mmol)、N-甲 基-3-碘苯甲酰胺(0. 95g，2. Ommol)為原料，制備得到本標(biāo)題化合物0. 30g白色固體，收率 36.4%。MS :338. I(M+) ,309. 1,278. 1。實(shí)施例86，8-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲?；?苯基-1-異喹啉酮(103-5)的制備a) N，N-二甲基-3-碘苯甲酰胺按照實(shí)施例1中步驟c)，以3-碘苯甲酸(2g，8. Ommol)和二甲胺鹽酸鹽(1. 3g， 16. Ommol)為原料，并加入三乙胺(4. 4ml，32. Ommol)，制備所得到本標(biāo)題化合物直接用于 下步反應(yīng)。b) 6，8-二甲氧基-2-(3-二甲胺基甲?；?苯基-1-異喹啉酮按照實(shí)施例1中步驟d)，以6，8_ 二甲氧基-1-異喹啉酮(0. 3g，1.46mm0l)、實(shí)施 例7a)產(chǎn)物為原料，制備得到本標(biāo)題化合物0.21g黃色油狀物，收率40.8%。MS :352. 1， 308.1。實(shí)施例98-羥基-6-甲氧基-2-(3-二甲胺基甲?；交?-1_異喹啉酮(104-4)的制備按照實(shí)施例2，以6，8_ 二甲氧基-2-(3_ 二甲胺基甲酰基苯基)-1_異喹啉酮 (0. 21g，0. 60mmol)、氯化鋰(0. 75g，12. 3mmol)為原料，制備得到本標(biāo)題化合物0. Ilg白色 固體，收率 54. 6%。MS 339. 1 (M+)，318. 1,274. 1。實(shí)施例106，8-二甲氧基-2-苯基-1-異喹啉酮(103-6)的制備按照實(shí)施例1中步驟d)，以6，8-二甲氧基-1-異喹啉酮(0. 33g，1.6mm0l)、碘苯 (0. 5g，2. 45mmol)為原料，制備得到本標(biāo)題化合物0. 20g,淺黃色油狀物，收率44. 2%。MS 281. 1,266. 1。實(shí)施例118-羥基-6-甲氧基-2-苯基-1-異喹啉酮(104-5)的制備按照實(shí)施例2，以6，8-二甲氧基-2-苯基-1-異喹啉酮(0. 20g，0. 70mmol)和氯 化鋰(0. 88g，14. Ommol)為原料，得到本標(biāo)題化合物0. 08g,收率42. 1%, MS 267. 9(M+)， 246.1。實(shí)施例12
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6，8_ 二甲氧基-5-丙烯酰胺基-2-(3_氨基甲?；交?-1_異喹啉酮的(108_1) 制備a) 6,8- 二甲氧基_5_硝基_2_ (3_氨基甲酰基苯基)-1-異喹啉酮冰水浴冷卻下，6，8_ 二甲氧基-2-(3_氨基甲酰基)苯基-1-異喹啉酮(0. 5g， 1. 5mmol)溶解于濃硫酸(IOml)中，分批加入硝酸脲(0. 21g，1. 7mmol)，加完后反應(yīng)混合物 繼續(xù)攪拌lh。將反應(yīng)液倒入冰水中，置冰箱中靜置30min后抽濾，濾餅干燥稱(chēng)重為0. 55g。b) 6，8- 二甲氧基-5-氨基-2- (3_氨基甲酰基苯基)-1-異喹啉酮將氯化鎳(50mg)加入到40ml甲醇和20ml四氫呋喃的混合溶劑中，攪拌，待氯 化鎳溶解后加入少量硼氫化鈉，再加入6，8_ 二甲氧基-5-硝基-2-(3-氨基甲?；?苯 基-1-異喹啉酮(0. 40g, 1. lmmol)，然后分批加入硼氫化鈉(1. 64g，43. 4mmol)，加完后反應(yīng) 混合物繼續(xù)攪拌2h。蒸除溶劑，加入水(50ml)，氯仿萃取3次，合并氯仿層，依次用水、鹽水 洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后直接用于下步反應(yīng)。c) 6，8- 二甲氧基-5-丙烯酰胺基-2- (3_氨基甲?；交?-1-異喹啉酮將上步反應(yīng)產(chǎn)物溶于四氫呋喃(20ml)中，加入三乙胺(1ml)，攪拌，冰水浴冷卻下 滴加丙烯酰氯(0. 5ml)，繼續(xù)攪拌lh。蒸除溶劑，加入水(30ml)，用氯仿萃取3次，合并氯仿 層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽酸(Imol · L—1)、水、鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸 干溶劑后殘留物柱色譜分離(氯仿甲醇=50 1)得白色固體0. 16g，兩步收率37.5%。 MS 393. 1,378. 1,338. 1。實(shí)施例136，8_ 二甲氧基-5-丙烯酰胺基-2-[3-(l-哌啶甲?；?苯基]異喹啉酮 (108-2)制備a) 6，8-二甲氧基-5-硝基-2-[3-(1-哌啶甲?；?苯基]異喹啉酮按照實(shí)施例12a)，以6，8-二甲氧基-2-[3-(1-哌啶甲?；?苯基]異喹啉酮 (0. 8g，2. 04mmol)和硝酸脲(0. 30g，2. 43mmol)為原料，得到本標(biāo)題化合物0. 89g。b) 6，8-二甲氧基-5-氨基-2-[3-(1-哌啶甲?；?苯基]異喹啉酮按照實(shí)施例12b)，6，8-二甲氧基-5-硝基-2-[3-(1-哌啶甲?；?苯基]-1-異 喹啉酮(0. 89g)用硼氫化鈉還原得本標(biāo)題化合物0. 79g (粗品)。c) 6，8-二甲氧基-5-丙烯酰胺基-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]異喹啉酮按照實(shí)施例12中步驟c)6，8_ 二甲氧基-5-氨基-2-[3-(l-哌啶甲?；?苯 基]-1-異喹啉酮(O. 2g，粗品)和丙稀酰氯(0. 30mL)為原料，得到本標(biāo)題化合物0. ISgo產(chǎn) 率 79. 6%o MS 461. 2,337. 1。實(shí)施例146，8- 二甲氧基-5- (4- 二甲胺基丁酰胺基)-2- [3_ (1_哌啶甲?；?苯基]異 喹啉酮(109-1)的制備6，8-二甲氧基-5-氨基-2-[3-(1-哌啶甲?；?苯基]異喹啉酮(0.2g，粗品， 約0. 49mmol)和4-二甲氨基丁酸(0. IOg, 0. 76mmol)溶于干燥的四氫呋喃(15mL)中，加入 二環(huán)己基碳二亞胺(0. 32g，l. 5mmol)和催化量4-二甲氨基吡啶，混合物于室溫?cái)嚢?0h，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，殘留物直接進(jìn)行柱色譜分離(氯仿甲醇=50 1)得到本標(biāo)題化為原 料得到本標(biāo)題化合物0. 18g。產(chǎn)率70. 4%。MS :520. 2，436. 2，406. 2。
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實(shí)施例156，8-二甲氧基-5-(4-二甲氨基丁酰胺基)-2-[3-(1-哌啶甲?；?苯基]-1-異 喹啉酮甲磺酸鹽(109-2)的制備6，8-二甲氧基-5-(4-二甲氨基丁酰胺基)-2-[3-(1-哌啶甲?；?苯基]-1-異 喹啉酮(O. Ig)和甲磺酸的乙醇溶液(1.85mL，100mL含甲磺酸l.Og)于50°C攪拌lh，減壓 濃縮，抽濾，固體用乙醚洗，干燥，得本標(biāo)題化合物0. 10g。產(chǎn)率84.4%。MS :521.2(M+1)， 436. 2,406. 2o 實(shí)施例 166，8-二甲氧基-5-(3-溴丙酰胺基)-2-[3-(1-哌啶甲酰基)苯基]異喹啉酮 (107)的制備按照實(shí)施例12，以6，8-二甲氧基-5-氨基-2-[3-(1-哌啶甲?；?苯基]-1-異 喹啉酮(0. 2g，粗品，約0. 49mmol)和3-溴丙酰氯(由3-溴丙酸0. 15g制備)為原料得到 本標(biāo)題化合物 0. 19g。產(chǎn)率 71.5%。MS :541. 1，543. 1. 406. 2。實(shí)施例176，8_ 二甲氧基-5-[3_(4-嗎啉基)丙酰胺基]_2-[3-(1_哌啶甲酰基)苯 基]-1-異喹啉酮(109-3)的制備6，8_ 二甲氧基-5-(3_溴丙酰胺基)-2-[3-(1_哌啶甲?；?苯基]-1-異喹啉 酮(0. 15g，)加入二甲基甲酰胺(IOmL)中，攪拌下依次加入無(wú)水碳酸鉀(0.20g)，嗎啉 (0. 15mL)，反應(yīng)混合物緩慢加熱，并于80°C攪拌8h，冷卻，倒入冰水(約30ml)中，用二氯甲 烷萃取3次，有機(jī)相依次用水、氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸干，殘留物經(jīng)柱色 譜分離得到本標(biāo)題化合物0. 12g。產(chǎn)率78. 9%0 MS 548. 2,406. 2。實(shí)施例186，8-二甲氧基-5-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙酰胺基]_2-[3-(1_哌啶甲?；? 苯基]-1-異喹啉酮(109-4)的制備同實(shí)施例17。用1-甲基哌嗪(0. 15mL)代替嗎啉得到本標(biāo)題化合物0. IOgo產(chǎn)率 64. 5%o MS 562. 3，406. 2。實(shí)施例192- (3-乙炔基苯基)-5，8- 二甲氧基異喹啉酮(202-1)的制備a) N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-乙炔基苯胺3-氨基苯乙炔(3.0g，25.6mmol)、溴代乙醛縮二甲醇(4. 77g，28. 2mmol)溶解于 DMF(40ml)中，攪拌下加入碳酸鉀(7. Ig, 51. 2mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，混合物于120°C攪拌10h， 冷卻，抽濾，濾液減壓蒸干，殘留物柱色譜分離(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=20 1)得 3. 7g 油狀物，收率 70. 4% ο MS 205. 9 (M+)。b) N- (2，2- 二甲氧基乙基)-N- (3-乙炔基苯基)-2，5_ 二甲氧基苯甲酰胺氯化亞砜(8ml)、甲苯(20ml)加入2，5_ 二甲氧基苯甲酸(4. 93g，27. Ommo 1)中，攪 拌下加入5滴DMF，混合物加熱回流lh，減壓蒸除溶劑后，殘留物溶于無(wú)水四氫呋喃(20ml) 中，冰水浴冷卻下滴加到N-(2，2- 二甲氧基乙基)-3-乙炔基苯胺(3. 7g，18. Ommo 1,并用 IOml四氫呋喃和5ml吡啶稀釋)中，滴完后反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌lh。蒸除四氫呋喃，加入水 (30ml)，乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水、鹽水洗，無(wú)水 硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后柱色譜分離(洗脫劑為石油醚乙酸乙酯=5 1)得4.68g白色固體，收率 70. 3%, mp 76. 0-77. 0°C。MS :370. 0 (M+)，338. 1,339. 1。c) 2- (3-乙炔基苯基)-5，8- 二甲氧基異喹啉酮N-(2，2_ 二甲氧基乙基)-N_(3-乙炔基苯基)_2，5_ 二甲氧基苯甲酰胺(0. 6g， 1. 6mmol)溶解于醋酸(3ml)和醋酸酐(6滴)中，溶解后加入濃硫酸(6滴)，混合物在氮?dú)?保護(hù)下于80°C攪拌lh，倒入飽和碳酸鈉溶液(50ml)中，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙 酯層，依次用飽和碳酸鈉溶液、鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑后柱色譜分離(石 油醚乙酸乙酯=5 1)得 0. 21g 白色固體，收率 42. 3%。mp :178. 5°C-179. 5°C。MS 305. 1 (M+), 276. 1。實(shí)施例202- (3-乙炔基苯基)-8-羥基-5-甲氧基異喹啉酮(203-1)的制備按照實(shí)施例2，以2-(3_乙炔基苯基)-5，8_ 二甲氧基-1-異喹啉酮(0. 2g， 0. 65mmol)、氯化鋰(0. 79g, 13. Immo 1)為原料，得到本標(biāo)題化合物0. 13g，收率68. 1%。MS 291. 1，191. 1。實(shí)施例212-(3-三氟甲基苯基)-5，8-二甲氧基-1-異喹啉酮(202-2)的制備a) N- (2，2_ 二甲氧基乙基)_3_三氟甲基苯胺按照實(shí)施例19中步驟a)，以溴代乙醛縮二甲醇(5. 24g，31. Ommol)、間三氟甲基苯 胺(5g，31. Ommol)為原料得到本標(biāo)題化合物5. Ig(油狀物)，收率66. 0%。b) N- (2，2- 二甲氧基乙基)-N- (3_三氟甲基苯基)-2，5_ 二甲氧基苯甲酰胺按照實(shí)施例19中步驟b)，以N_(2，2- 二甲氧基乙基)_3_三氟甲基苯胺(0. 5g， 3. Ommol)、2，5-二甲氧基苯甲酸(0.82g，4. 5mmol)為原料得到本標(biāo)題化合物0. 9g，收率 72. 6%。c)按照實(shí)施例19中步驟c)，以N-(2，2_二甲氧基乙基)-N_(3-三氟甲基苯基)_2， 5-二甲氧基苯甲酰胺(0.9g，2. 2mmol)為原料得到本標(biāo)題化合物0. 19g(油狀物)，收率 37. 2%o MS 349. 1,204. 1。實(shí)施例222-(3-三氟甲基苯基)-8-羥基-5-甲氧基異喹啉酮(203-2)的制備按照實(shí)施例2，以2-(3_三氟甲基苯基)-5，8_ 二甲氧基-1-異喹啉酮(0. 19g， 5. 4mmol)、氯化鋰(0. 63g, 10. 8mmol)為原料得到本標(biāo)題化合物0. 12g，收率66. 8%，mp 139. O0C -140. 50C。MS 335. 9，320. 7。實(shí)施例232-(3-氯-4-氟苯基)-5，8-二甲氧基-1-異喹啉酮(202-3)的制備a) N- (2，2_ 二甲氧基乙基)_3_氯_4_氟苯胺按照實(shí)施例19中步驟a)，以溴代乙醛縮二甲醇(5. 24g，31. Ommol)、3_氯4_氟苯 胺(5g，31. Ommol)為原料得到本標(biāo)題化合物3. 36g(油狀物)，收率41. 0%。b) N- (2，2- 二甲氧基乙基)-N- (3-氯_4_氟苯基)_2，，5- 二甲氧基苯甲酰胺按照實(shí)施例19中步驟b)，以N-(2，2_ 二甲氧基乙基)-3_氯-4-氟苯胺(3. 36g， 14. 4mmol)、2，5-二甲氧基苯甲酸(3. 82g，21. Ommol)為原料得到本標(biāo)題化合物4. 53g (油狀 物)，收率78.6%。
c) 2- (3-氯-4-氟苯基)-5，8- 二甲氧基異喹啉酮按照實(shí)施例19中步驟c)，以 N- (2，2- 二甲氧基乙基)-N- (3-氯-4-氟苯基)-2，5- 二甲氧基苯甲酰胺(1. 9g，4. 75mmol) 為原料得到本標(biāo)題化合物 0. 73g，收率 45. 7%，mp 146. 5 °C -147. 5 0C0 MS 333. 1 (M+)， 304. 1。實(shí)施例242- (3-氯-4-氟苯基)-8-羥基_5_甲氧基異喹啉酮(203-3)的制備按照實(shí)施例2，以2-(3_氯-4-氟苯基)-5，8_ 二甲氧基異喹啉-1-酮(0. 3g， 0. 89mmol)為原料，得到本標(biāo)題化合物 0. 25g，收率 87. 0%,mp 160. 5-161. 0°C。MS 319. 8， 318. 1,304. 7。實(shí)施例252- (3-氯-4-氟苯基)-5-烯丙氧基_8_甲氧基異喹啉酮(202-4)的制備a) N- (2，2- 二甲氧基乙基)-N- (3_氯_4_氟苯基)_2_甲氧基_5_烯丙氧基苯甲酰 胺按照實(shí)施例19中步驟b)，以N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-氯-4-氟苯胺(1. 63g， 7.0mmol)、2-甲氧基_5_烯丙氧基苯甲酸(1. 04g，10. Ommol)為原料得到本標(biāo)題化合物 2. 10g，收率 70.9%。b) 2- (3-氯-4-氟苯基)-5-烯丙氧基_8_甲氧基異喹啉酮(202-4)按照實(shí)施例19中步驟c)，以N- (2，2- 二甲氧基乙基)-N- (3_氯_4_氟苯基)_2_甲 氧基-5-烯丙氧基苯甲酰胺(1.9g，4.49mm0l)為原料得到本標(biāo)題化合物0. 75g，收率 46. 3%, mp 150. 5°C -152. 5°C。MS 360. 1 (M+)，304. 1。為了證明本發(fā)明的有效性，申請(qǐng)人以吉非替尼為陽(yáng)性對(duì)照藥物，采用體外MTT法 測(cè)定了 8-取代-2-芳基-1-異喹啉酮衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞A431和A549的生長(zhǎng)抑制作用。具 體方法如下將A431或A549細(xì)胞培養(yǎng)在含10%小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中，內(nèi)含青霉素有 100U · mL—1，鏈霉素IOOyg- mL—1，于37°C>5% CO2培養(yǎng)箱中傳代培養(yǎng)。取0. 3%胰酶消化貼壁的腫瘤細(xì)胞，含10%小牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)液配制細(xì) 胞懸液，濃度為6 X IO3個(gè)細(xì)胞/毫升。于96孔培養(yǎng)板內(nèi)每孔接種200 μ 1 (約含1000個(gè)腫瘤 細(xì)胞)，37°C培養(yǎng)24h。給藥組加入不同濃度藥物，每藥設(shè)定10_4、10_5、10_6、10人IO^mol ·Ι^5 個(gè)濃度，每組設(shè)5個(gè)平行孔。對(duì)照組加入與藥等體積的溶劑，置于37°C、5% CO2培養(yǎng)箱中培 養(yǎng)48h后棄去培養(yǎng)液，每孔加入20 μ 1 5mg -πιΓ1的MTT溶液，孵育4h后，棄去上清液，每孔 加入DMSO 150 μ L，輕度振蕩后用酶標(biāo)儀在570nm下測(cè)定光密度值(OD)。結(jié)果計(jì)算以溶劑對(duì)照處理的腫瘤細(xì)胞為對(duì)照組，按照下式求藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率。
對(duì)照組平均OD值-給藥組平均OD值 1ΛΛ0/ 腫瘤細(xì)胞抑制率=-對(duì)照組平均纖-χ100%采用改良寇氏法求出半數(shù)抑制濃度(IC5tl),結(jié)果見(jiàn)表1。表1 :8取代2芳基-1-異喹啉酮衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞Α431和Α549的生長(zhǎng)抑制作用
19化合物

是抗腫瘤藥物制劑。這些制劑可以是片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑或注射劑。這些制劑可 按照各種制劑的常規(guī)制備工藝制成。對(duì)于片劑或膠囊劑，每片或每粒膠囊有效成分的含量 為10-500mg，優(yōu)選的含量為50-150mg。本發(fā)明涉及的口服制劑中可含有藥用輔料，包括添加劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、 崩解劑等，如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、果 膠、環(huán)糊精、土溫-80、聚乙烯醇、硬脂酸鎂、滑石粉等。
“-，，表示 IC50 彡 1 X IO"5 μ mol · L"1 ；
本發(fā)明涉及的8-取代-2-芳基-1-異喹啉酮衍生物能夠用于制備藥物制劑，尤其
20
權(quán)利要求
一類(lèi)8 羥基或甲氧基 2 芳基 1 異喹啉酮，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下結(jié)構(gòu)式I結(jié)構(gòu)式I中X表示羥基或甲氧基；Ar表示芳香基；R表示5 甲氧基、6 甲氧基或者6 甲氧基 5 酰胺基。FDA0000025554170000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述8-羥基或甲氧基-2-芳基-1-異喹啉酮，其特征在于，所述Ar 是苯基、一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙炔基苯基或者3-取代胺 基甲?；〈谋交?。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述8-羥基或甲氧基-2-芳基-1-異喹啉酮，其特征在于，將含有 胺基的具有所述結(jié)構(gòu)式I的藥物化合物制備成鹽，所述的鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、苯 甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽或蘋(píng)果酸鹽。
4.一種權(quán)利要求1所述衍生物的合成方法，其特征在于，按照以下步驟 1)首先合成具有結(jié)構(gòu)式A的中間體； 結(jié)構(gòu)式A2)再將具有結(jié)構(gòu)式A的中間體進(jìn)行重排生成具有結(jié)構(gòu)式B的中間體； 結(jié)構(gòu)式B3)最后將具有結(jié)構(gòu)式B的中間體與碘代芳香族化合物反應(yīng)獲得所述的具有結(jié)構(gòu)式I的 衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征在于，該合成方法的合成路線(xiàn)如下 以上結(jié)構(gòu)式103、104、108和109均是具有結(jié)構(gòu)式I的衍生物；結(jié)構(gòu)式109中的R'為 4-嗎啉基，1-哌啶基或1-甲基-4-哌嗪基。
6. 一種權(quán)利要求1所述衍生物的合成方法，其特征在于，按照以下步驟 1)首先合成具有結(jié)構(gòu)式C的中間體； 結(jié)構(gòu)式C2)然后把具有結(jié)構(gòu)式C的中間體在酸催化下環(huán)化獲得所述具有結(jié)構(gòu)式I的衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，該合成方法的合成路線(xiàn)如下 以上結(jié)構(gòu)式202和203均是具有結(jié)構(gòu)式I的衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-羥基或甲氧基-2-芳基-1-異喹啉酮，其特征在于，該具 有結(jié)構(gòu)式I的衍生物用于制備抗腫瘤藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)8-羥基或甲氧基-2-芳基-1-異喹啉酮及其合成方法和用途，該類(lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如結(jié)構(gòu)式I所示結(jié)構(gòu)式I結(jié)構(gòu)式I中X表示羥基或甲氧基；Ar表示芳香基；R表示5-甲氧基、6-甲氧基或者6-甲氧基-5-酰胺基。這類(lèi)化合物是8-羥基(或甲氧基)-2-芳基-1-異喹啉酮衍生物或其藥物上可接受的鹽。該種藥物化合物結(jié)構(gòu)新穎、合成方法容易實(shí)現(xiàn)?？鼓[瘤活性測(cè)表明，其對(duì)人肺腺癌細(xì)胞A549和人表皮的癌細(xì)胞A431均有明顯生長(zhǎng)抑制作用，且多數(shù)化合物的活性強(qiáng)于吉非替尼。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101928245SQ201010270248
公開(kāi)日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2010年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月2日
發(fā)明者單愛(ài)林, 呂社民, 吳殿磊, 左淼, 張三奇, 楊繼宗 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)