專利名稱：15位脫乙?；?3位直鏈氨基磺酸取代竹紅菌素衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于微血管類疾病光動力醫(yī)療的光敏劑藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種15 位脫乙?；?3位直鏈氨基磺酸取代竹紅菌素衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
光動力療法(Photodynamic therapy,簡稱PDT)原稱光輻射療法 (PhotoradiationTherapy, PRT)，是指利用光敏劑在病灶上選擇吸附，再用特定波長的激光 定位照射病灶，由此產(chǎn)生高反應(yīng)性的化學(xué)活潑物種殺傷病灶細(xì)胞而達(dá)到治療疾病的目的， 它的優(yōu)勢在于其高效性與安全性，已成為腫瘤臨床手術(shù)，放療，化療之外的第四種療法。目前已知光敏化劑中，用于臨床的主要是一些肽菁類和卟啉類光敏劑。其中用
于臨床的肽菁類光敏劑P/wtose /，其最突出的優(yōu)點是在紅光區(qū)(600nm-700nm)有更大
的消光系數(shù)，一般比其它光敏劑大幾乎一個數(shù)量級；可是酞菁類光敏劑的最突出的問題 是幾何異構(gòu)體分離困難，難以得到單組份的化合物。卟啉類光敏劑中商品化的藥物包括
Photofrin、Visudyne等。而是目前唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于老年視網(wǎng)膜黃斑 變性(Age-related macular degeneration, AMD)治療的光動力藥物，它的化學(xué)成分為苯 并卟啉單酸環(huán)A(BPD-MA)，其在紅光區(qū)最大吸收在689nm，此波長光的組織穿透深度可達(dá) 至Ij 5mm(Wilson, B. C. ；Jeeves, W. P. ；Lowe, D. Μ. , In vivo andPost-Mortem Measurements of the Attenuation Spectra of Light in Mammalian-Tissues. Photochem Photobiol, 1985，42，(2)，153-162.)，而AMD屬于淺表型疾病，病灶深度不足1mm，用這一波長進行治療 AMD可能造成深層正常組織傷害。且BPD-MA價格昂貴，限制了其臨床應(yīng)用范圍。上個世紀(jì)末以來，其他處于臨床或臨床前研發(fā)的光敏劑類型包括二氫卟酚類、陽 離子型類、茈醌類等。茈醌類光敏劑藥物自上世紀(jì)八十年代起，很多被相繼發(fā)現(xiàn)。如尾孢素、 弗萊菌素、金絲桃蒽酮、痂囊腔菌素和竹紅菌素等都已證明具有抗癌活性。其中，竹紅菌素 是由特產(chǎn)于我國云南箭竹上的一種寄生真菌-竹紅菌中提取而得的天然光敏劑，光敏活性 高、暗毒性低、體內(nèi)代謝快，結(jié)構(gòu)清楚，受到國內(nèi)外研究學(xué)者們的廣泛關(guān)注。天然竹紅菌素主要包括兩種成分竹紅菌甲素(Hypocrellin A，簡稱HA，如式II 所示)和竹紅菌乙素(Hypocrellin B，簡稱HB，如式III所示)。多年來通過對竹紅菌 素的光物理、光化學(xué)和光生物性質(zhì)作了廣泛系統(tǒng)的研究(Zhao，J.Q. ；Deng, H. ；Xie, J.； Liu, X. ；Zhang，Y. ；Huang，N. Y. ；Gu, Y.，Towards Characteristics of Photodynamic DrugsSpecifically Aimed at Microvascular Diseases， Mini-Reviews in Medicinal Chemistry,2010，10，332-341 ；Jiang，L J. ；He，Y. Y.，Photophysics，photochemistry and photobiologyof hypocrellin photosensitizers. Chinese Sci Bull，2001，46，6-16 ； Liu, Y. Y. ；Wang, X. S. ；Zhang，B. W.，Hypocrellin-based photodynamic sensitizers, Progress in Chemistry，20，1345-1352)，公認(rèn)竹紅菌素是一種極有前景的光敏劑。竹紅菌素的光吸收波長范圍主要為450-550nm，這個波長光組織穿透淺(不足1毫米)，在 腫瘤光療窗口在(600-900nm)光吸收弱，前期針對竹紅菌素紅光吸收的改善做了大量工 作(Gerald G. Miller, Kevin Brown, Ase Μ. Ballangrud, Oscar Barajas, Ζ. Xiao, John Tulip,J. WilliamLown,Jacqueline M. Leithoff, M. Joan Allalunis-Turner, Ram D. Mehta and Ronald B. Moore, Preclinical Assessment of Hypocrellin B and Hypocrellin B Derivatives asSensitizers for Photodynamic Therapy of Cancer Progress Update, Photochem. Photobiol. ，1997,65, (4) ,714 ；Ma J. H. ， Zhao J. Q. ， Jiang L. J. ， Effect of Structural Modification onPhotodynamic Activity of Hypocrellins, Photochem. Photobiol. ,2001,74(2), 143-148 ；HeY. Y. , An J. Y. , Jiang L. J. , Synthesis of a new water-soluble phototherapeutic sensitizer fromhypocrellin B with enhanced red absorption, Dyes and Pigments,1999,41,93-100 ；Xu S. J. , Chen S. , Zhang Μ. H. , Shen Τ. ,Hypocrellin derivative with improvements of red absorptionand active oxygen species generation, Bioorg. Med. Chem. Let.，2004，14，1499—1501)。相對來說，化學(xué)修飾 的竹紅菌素衍生物不同程度改善了其紅光吸收，但仍比酞菁類光敏劑低了近一個數(shù)量級， 所以從光吸收角度評價，竹紅菌素光動力治療腫瘤不具有明顯的優(yōu)勢。
O
權(quán)利要求
式I所示15位脫乙酰基13位直鏈氨基磺酸取代竹紅菌素衍生物，(式I)所述式I結(jié)構(gòu)通式中，3≤n≤6。FSA00000259508300011.tif
2.一種制備權(quán)利要求1所述15位脫乙?；?3位直鏈氨基磺酸取代竹紅菌素衍生物的 方法，包括如下步驟在惰性氣體保護下，將竹紅菌素、直鏈氨基磺酸和堿于有機溶劑中混勻，在避光條件下 進行反應(yīng)，反應(yīng)完畢得到所述15位脫乙酰基13位直鏈氨基磺酸取代竹紅菌素衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述竹紅菌素為竹紅菌甲素或竹紅菌乙 素，所述直鏈氨基磺酸為3-氨基-1-丙磺酸、4-氨基-1-丁磺酸、5-氨基-1-戊磺酸或6-氨 基-1-己磺酸，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉中的至少一種，所述有機 溶劑選自吡啶、乙腈、1，4- 二氧六環(huán)和N，N- 二甲基甲酰胺中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于所述竹紅菌素與所述直鏈氨基磺酸 的摩爾比為1 35-62，所述堿與所述竹紅菌素的摩爾比為25-40 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)步驟中，溫度為 70-140°C，壓力為常壓，反應(yīng)時間為2-4小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)步驟中，溫度為100-140°C，反應(yīng) 時間為2-3小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一所述的方法，其特征在于所述惰性氣體為氮氣或氬氣。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7任一所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)產(chǎn)物進行 如下分離純化，得到所述15位脫乙?；?3位直鏈氨基磺酸取代竹紅菌素衍生物將反應(yīng)產(chǎn) 物除去溶劑后，用水溶解殘余物，再加入與所述水等量的乙酸乙酯萃取，取水層，除水后用 如下層析方法進行分離先用展開液I進行展開，收集Rf值為0. 5的棕色產(chǎn)物組分，再將 所述Rf值為0. 5的棕色產(chǎn)物組分用展開液II進行展開，收集Rf值為0. 4的灰黑色產(chǎn)物組 分，得到所述15位脫乙?；?3位直鏈氨基磺酸取代竹紅菌素衍生物；所述展開液I是由二氯甲烷和甲醇以體積比為51混合而得的混合液與醋酸組成， 所述混合液與所述醋酸的體積比為100-300 1 ；所述展開液II為由乙酸乙酯和甲醇以體 積比為31混合而得的混合液。
9.以權(quán)利要求1所述15位脫乙?；?3位直鏈氨基磺酸取代竹紅菌素衍生物為活性成 分的光動力藥物。
10.權(quán)利要求1所述15位脫乙酰基13位直鏈氨基磺酸取代竹紅菌素衍生物在制備光 動力藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種15位脫乙酰基13位直鏈氨基磺酸取代竹紅菌素衍生物及其制備方法與應(yīng)用。該衍生物的結(jié)構(gòu)通式如式I所示。該化合物是特別針對老年視網(wǎng)膜黃斑變性等微血管類疾病光動力醫(yī)療設(shè)計的一類新型竹紅菌素衍生物。該類衍生物最大光吸收波長位于580nm，此波長范圍的光組織穿透深度與微血管類疾病的病灶深度相符，同時又盡可能避開視覺色素的吸收光譜；此外，該衍生物具有“優(yōu)化”的脂水雙親性，衍生物無須復(fù)雜制劑技術(shù)可直接溶于生理鹽水配置靜脈注射針劑。(式I)
文檔編號A61P27/02GK101948412SQ20101027373
公開日2011年1月19日 申請日期2010年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月6日
發(fā)明者謝杰, 趙井泉, 鄧虹 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所