專利名稱：苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)體固體制劑，具體涉及一種苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片 齊IJ，進(jìn)一步涉及其在治療原發(fā)性高血壓中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
社會人口的老齡化，老年高血壓的發(fā)病率逐年增加，高血壓是最常見的心、腦血管 病危因素，但高血壓又是可控制的危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)臨床研究表明，長期有效地控制血壓能夠 顯著減少心、腦血管病危險(xiǎn)。因此，降壓治療已成為預(yù)防心、腦血管病的重要策略，血壓控制 達(dá)標(biāo)是整個(gè)降壓策略的核心。鈣拮抗劑(CAS)是公認(rèn)有效的抗高血壓藥和動脈擴(kuò)張藥，它通過阻滯心肌和血管 平滑肌細(xì)胞上的特異性L型鈣通道而阻止Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而舒張血管平滑肌，擴(kuò)張外 周小動脈，減低外周阻力，使血壓下降。此外，鈣拮抗劑還能通過降低心臟后負(fù)荷，增加冠脈 血流量，有助于改善心肌缺血，緩解心絞痛。苯磺酸左旋氨氯地平是白色或類白色的粉末，其化學(xué)名為(S)-(-)_3-乙 基-5-甲基-2- (2-氨基乙氧基甲基)-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧 酸酯苯磺酸鹽，分子式=C2tlH25N2O5Cl · C6H6O3S,是長效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，其主要抑制 心肌和血管平滑肌細(xì)胞膜的儲鈣能力及與鈣離子結(jié)合的能力，使細(xì)胞外鈣離子經(jīng)慢通道內(nèi) 流肌細(xì)胞減少，直接舒張血管平滑肌，擴(kuò)張血管小動脈，降低周圍阻力，達(dá)到降壓效果。其半 衰期長，生物利用度高，作用作用溫和，緩慢持久，副作用小，療效顯著，使用方便不影響血 月旨、血糖代謝，對肝腎功能無損害。苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋兩種異構(gòu)體，左旋異構(gòu)體 的鈣離子拮抗活性是右旋異構(gòu)體的1000倍，是消旋體的2倍，理論上說苯磺酸左旋氨氯地 平劑量是消旋體的1/2時(shí)，即可有相同的降壓療效，同時(shí)副作用減少。中國專利CN101559043A公開了一種苯磺酸左旋氨氯地平片及其制備方法，由活 性成分和乳糖、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂組成，缺點(diǎn)是由于活性成分苯 磺酸左旋氨氯地平對光熱敏感，溶解性差，制得的產(chǎn)品穩(wěn)定性差，溶出度低。中國專利CN1981759A公開了一種苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制備方法，中國 專利CN1899268A公開了一種苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制備方法，由于滴丸本身存在 的缺陷，上述專利制備的滴丸存在很大服用上的局限性，分散性和吸收性都不佳，而且制備 工藝復(fù)雜，起效慢，生物利用度低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑，其包括苯磺酸左旋 氨氯地平、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188和其它可藥用賦形劑，或者由這些組分組成， 所述 組分的重量比例為苯磺酸左旋氨氯地平蛋黃卵磷脂膽固醇泊洛沙姆188 其 它可藥用賦形劑=1 4-10 0.5-5 1-3 35-50。比如，在一個(gè)具體實(shí)例中，各組分 的重量份數(shù)為苯磺酸左旋氨氯地平1份，蛋黃卵磷脂4-10份，膽固醇0. 5-5份，泊洛沙姆188 1-3份，其它可藥用賦形劑35-50份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑中各組 分的重量比例為苯磺酸左旋氨氯地平蛋黃卵磷脂膽固醇泊洛沙姆188 其它可藥 用賦形劑=1 5-8 0.8-4 1.2-2 39-44。比如，在一個(gè)具體實(shí)例中，各組分的重量 份數(shù)為苯磺酸左旋氨氯地平1份，蛋黃卵磷脂5-8份，膽固醇0. 8-4份，泊洛沙姆1881. 2-2 份，其它可藥用賦形劑39-44份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑各組分 重量份數(shù)為苯磺酸左旋氨氯地平1份，蛋黃卵磷脂4份，膽固醇0. 5份，泊洛沙姆1881份， 其它可藥用賦形劑50份。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑各組分 重量份數(shù)為苯磺酸左旋氨氯地平1份，蛋黃卵磷脂10份，膽固醇5份，泊洛沙姆1883份， 其它可藥用賦形劑35份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑各組分 重量份數(shù)為苯磺酸左旋氨氯地平1份，蛋黃卵磷脂5份，膽固醇0. 8份，泊洛沙姆1881. 2 份，其它可藥用賦形劑44份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑各組分 重量份數(shù)為苯磺酸左旋氨氯地平1份，蛋黃卵磷脂8份，膽固醇4份，泊洛沙姆1882份，其 它可藥用賦形劑39份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑由上述 列出的組分組成。在本發(fā)明中，所述的其它可藥用賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑 劑及其組合，其用量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)各賦形劑在固體制劑，特別是片劑中的一 般用量進(jìn)行選擇。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，稀釋劑選自淀粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖 醇、糊精、葡萄糖、蔗糖、磷酸氫鈣中的一種或多種的組合，優(yōu)選為淀粉和微晶纖維素。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種的組合，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，粘合劑可以選自聚維酮K30、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素 鈉、黃原膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、乙基纖維素中的一種，優(yōu)選為聚維酮K30。進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，助流劑或潤滑劑可以選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂 酸鋅、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一種或多種的組合，優(yōu)選為硬脂酸鎂和微粉硅膠。在本發(fā)明中，所述苯磺酸左旋氨氯地平化學(xué)名為(s)-(-)3-乙基-5-甲 基-2- (2-氨乙氧甲基)-4- (2-氯苯基)-1，4- 二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽， 分子式=C2tlH25N2O5Cl · C6H6O3S,分子量567. 1，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
一種苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑，其特征在于其包括苯磺酸左旋氨氯地平、蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188和其它可藥用賦形劑，所述組分的重量比例為苯磺酸左旋氨氯地平∶蛋黃卵磷脂∶膽固醇∶泊洛沙姆188∶其它可藥用賦形劑＝1∶4 10∶0.5 5∶1 3∶35 50。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑，其特征在于所述組分的重 量比例為苯磺酸左旋氨氯地平蛋黃卵磷脂膽固醇泊洛沙姆188 其它可藥用賦形 劑=1:5-8: 0.8-4 1.2-2 39-44。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑，其特征在于所述的其 它可藥用賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑及其組合。
4.一種制備權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑的方法，其 特征在于包括步驟(1)脂質(zhì)體的制備將苯磺酸左旋氨氯地平和蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188—起 制備成脂質(zhì)體固體；(2)片劑的制備將脂質(zhì)體固體和其它可藥用賦形劑混合制備苯磺酸左旋氨氯地平脂 質(zhì)體片劑，其中所述其它可藥用賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑及其組I=I O
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟(1)脂質(zhì)體的制備具體包括如下 步驟(a)將蛋黃卵磷脂、膽固醇、泊洛沙姆188溶于有機(jī)溶劑中，混合均勻，于旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā) 器上減壓除去有機(jī)溶劑，得到磷脂膜；(b)加入緩沖溶液，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)pH為5.8-7. 0，振搖，攪拌，使磷脂膜完全水化，高速 勻質(zhì)乳化，微孔濾膜過濾，制得空白脂質(zhì)體混懸液；(c)將苯磺酸左旋氨氯地平溶于水，微孔濾膜過濾，濾液加入空白脂質(zhì)體混懸液中，保 溫50-70°C攪拌60-90分鐘，噴霧干燥，制得脂質(zhì)體固體。
6.根據(jù)權(quán)利要求4-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于步驟(2)片劑的制備包括 如下步驟(d)將苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體固體和稀釋劑、崩解劑混合，過篩混合均勻，加入粘 合劑溶液制備軟材，過篩制粒，干燥；(e)將干顆粒和助流劑和/或潤滑劑混合均勻，過篩整粒；(f)壓片。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述緩沖溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸 櫞酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液和碳酸鹽緩沖液中的一種，優(yōu)選PH值為6. 8的 上述緩沖液，最優(yōu)選PH值為6. 8的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鉀、碳酸 氫鈉、碳酸鈉、枸櫞酸鈉、鹽酸、枸櫞酸、磷酸中的一種或兩種，優(yōu)選為氫氧化鉀和磷酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑選自氯仿、二氯甲烷、乙 醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種，優(yōu)選為乙醇 和丙酮體積比為11的混合溶劑。
10.一種權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的或根據(jù)權(quán)利要求4-9中任一項(xiàng)的方法制備得到的苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑在制備治療原發(fā)性高血壓的藥物中的應(yīng)用
全文摘要
本發(fā)明公開了一種苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑，以及其在制備治療原發(fā)性高血壓的藥物中的應(yīng)用。所述苯磺酸左旋氨氯地平脂質(zhì)體片劑包括下述重量比例的物質(zhì)苯磺酸左旋氨氯地平∶蛋黃卵磷脂∶膽固醇∶泊洛沙姆188∶其它可藥用賦形劑＝1∶4-10∶0.5-5∶1-3∶35-50。本發(fā)明的脂質(zhì)體片劑極大提高了苯磺酸左旋氨氯地平的穩(wěn)定性和溶出度，副作用更小，療效更顯著；并且具有利用度高，污染小，經(jīng)濟(jì)價(jià)值高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號A61K31/4422GK101947210SQ20101027483
公開日2011年1月19日 申請日期2010年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月8日
發(fā)明者楊明貴 申請人:海南美蘭史克制藥有限公司