專利名稱：蘭索拉唑腸溶片劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種蘭索拉唑腸溶片劑及其制備方法。
背景技術：
蘭索拉唑(Lansoprazole)是繼奧美拉唑之后開發(fā)的新一代質(zhì)子泵抑制劑，是奧 美拉唑升級換代產(chǎn)品，蘭索拉唑側(cè)鏈中導入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用 度較奧美拉唑提高了 30%以上，成為新一代抗?jié)兯幬?，能有效治療各種類型的消化性潰 瘍及由于酸分泌亢進引起的疾病，其效果明顯優(yōu)于較常用的受體拮抗劑，尤其是對后者治 療無效的難治性潰瘍和膠原性潰瘍有較好效果。由于該藥針對了誘發(fā)潰瘍的兩個病因_酸 分泌亢進和感染，所以治療潰瘍比較迅速、有效，且復發(fā)率低。臨床上廣泛用于十二指腸潰 瘍、胃潰瘍、返流性食管炎、佐-艾氏綜合癥等的治療，此外還用于治療上消化道出血，作用 迅速、穩(wěn)定而持久。蘭索拉唑為白色至白褐色無味晶體性粉末，其水中溶解度非常小，在酸性條件下 不穩(wěn)定，在胃酸中極易被破壞，制成普通片劑或膠囊后口服吸收較慢，生物利用度較低，嚴 重影響藥物的臨床療效。研究還發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑?qū)?、熱、光照均不穩(wěn)定，極易發(fā)生降解和氧 化反應，產(chǎn)生非活性雜質(zhì)，導致主藥含量下降，而且降解產(chǎn)物還會引起服用者的過敏反應。 所以蘭索拉唑制劑的長期穩(wěn)定性是所有藥品生產(chǎn)廠家亟待解決的關鍵問題。CN200610029942.8公開了一種蘭索拉唑的腸溶膠囊，通過在丸芯中加入十二烷 基硫酸鈉和L-精氨酸助溶，提高蘭索拉唑的溶出。CN200710030343. 2公開了一種蘭索拉 唑的腸溶液體膠囊，通過將蘭索拉唑溶于油相，在加入乳化劑以提高蘭索拉唑的溶出度。 CN200810001192. 2公開了一種蘭索拉唑的腸溶片劑，通過在腸溶衣層中加入蓖麻油，以克 服蘭索拉唑被酸性包衣材料的破壞。盡管現(xiàn)有技術中通過加入增溶劑來解決溶出度問題， 但還是不能更好地提高蘭索拉唑片劑的溶出度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種蘭索拉唑腸溶片劑，在添加增溶劑的基礎上再采用崩解劑內(nèi)外 加的方法，在保證快速崩解，釋放度良好的前提下，減小批間釋放度差異，使得制備參數(shù)具 有一個合理的彈性空間，易于放大工業(yè)化生產(chǎn)，有較大的實用價值。同時本發(fā)明的蘭索拉唑 腸溶片通過添加堿性穩(wěn)定劑，保證了藥物的穩(wěn)定性。按一般制備腸溶片的方案，將蘭索拉唑和可藥用輔料制成片芯，片芯再包裹由遮 光劑、潤滑劑組成的中間隔離層，最后再包裹由甲基丙烯酸共聚物和可藥用輔料組成的腸 溶層。蘭索拉唑原料藥的溶解度較小，在體內(nèi)不能很好地被溶解吸收，大大限制了其在 人體內(nèi)藥效的發(fā)揮。根據(jù)Noyes-Whitney方程，由于顆粒粒徑減小導致的比表面積增加和 高潤濕性可以促進顆粒的快速溶解，提高水不溶性藥物的溶解度和溶解速率。本發(fā)明將蘭 索拉唑原料藥進行微粉化，95 %的藥物粒徑不大于5 μ m,通過減小藥物粒徑增大藥物的溶出速率，但這個方法溶出速率的增加有限。片芯含有增溶劑，優(yōu)選泊洛沙姆，且將增溶劑先溶解在粘合劑中再加入到混合均 勻的物料中，有利于增溶劑的混合均勻性，提高活性物質(zhì)的釋放速率，但這種方法對溶出速 率的增加也有限。為了進一步提高溶出速率，發(fā)明人嘗試在片芯中添加崩解劑以提高其溶出速率。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在制備片芯時，崩解劑在制顆粒前就加入或者在制顆粒后壓片前加入，對腸溶片 的釋放速率都有影響。單獨內(nèi)加崩解劑或者單獨外加崩解劑所得片劑釋放效果不佳，而且 批間釋放度結(jié)果重復性差。當單獨內(nèi)加崩解劑時，壓片壓力對腸溶片的釋放度有影響，見 圖1。當單獨外加崩解劑時，制粒顆粒的大小對腸溶片的釋放度有影響，見圖2。所以，申請 人考察崩解劑的內(nèi)外聯(lián)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當采用內(nèi)加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和外加羧甲基淀粉納 時，片劑崩解快，釋放情況良好，而且釋放度的批間差異非常小，制粒顆粒大小和壓力在較 大范圍內(nèi)變化時，幾乎不影響片劑的崩解和釋放。而且交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉 鈉廉價易得。這一發(fā)明有利于藥物的批次穩(wěn)定，特別有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。在此基礎上形 成了本發(fā)明，本發(fā)明的具體方案如下本發(fā)明的蘭索拉唑腸溶片，由內(nèi)到外依次由下列成分組成a.由蘭索拉唑和可藥 用輔料組成的片芯；b.由遮光劑、潤滑劑組成的中間隔離層；C.由甲基丙烯酸共聚物和可 藥用輔料組成的腸溶層，其特征是片芯由蘭索拉唑、稀釋劑、增溶劑、堿性穩(wěn)定劑和崩解劑 制成顆粒后再加入崩解劑壓制而得。其中顆粒中的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，制成顆粒后再加入的崩解劑為羧甲 基淀粉鈉。以片芯總重量計，其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量優(yōu)選為片芯的16 22%，羧甲 基淀粉鈉的重量優(yōu)選為片芯的4. 5 6. 5%。蘭索拉唑在酸性環(huán)境下會發(fā)生降解及氧化反應，為提高制劑的穩(wěn)定性，本發(fā)明所 述片芯中含有優(yōu)選不少于15%的堿性穩(wěn)定劑，穩(wěn)定劑優(yōu)選重質(zhì)碳酸鎂，使主藥長期處在一 個弱堿性的微環(huán)境中，在正常溫濕度條件下不會發(fā)生降解反應及氧化反應，產(chǎn)品的長期穩(wěn) 定性得到提高。以片芯總重量計，重質(zhì)碳酸鎂的重量優(yōu)選片芯的15 20%。蘭索拉唑?qū)駸崦舾?，在制備中利?% PVP K3tl無水乙醇溶液作為蘭索拉唑片劑 的粘合劑，不僅粘合劑用量少，還可避免水分對主藥的影響，能在較低溫度下干燥，而且能 使疏水性藥物顆粒表面變?yōu)橛H水性，有利于藥物的崩解和溶出。本發(fā)明中片芯組成還包括稀釋劑稀釋劑由微晶纖維素和乳糖組成，以片芯總重量 計，其中稀釋劑的重量為片芯的25 35%。制備的顆粒中還可以含有粘合劑，壓片芯時還 加入潤滑劑。在中間隔離層中，其中遮光劑優(yōu)選二氧化鈦，潤滑劑優(yōu)選由滑石粉和聚維酮組成， 其中潤滑劑的重量優(yōu)選為遮光劑重量的28 38%。中間隔離層對片芯的包衣增重優(yōu)選 12 16%。既能很好地將片心和腸溶衣完全隔離開，又不致偏厚。本發(fā)明蘭索拉唑腸溶片最外層為腸溶衣保護層，由滑石粉及甲基丙烯酸共聚物 (優(yōu)選尤特奇L100-55)或/和PEG6000構(gòu)成。研究發(fā)現(xiàn)，腸溶衣層的增重對片劑的質(zhì)量影 響較大，當腸衣層增重為包隔離層片重的5. 5%以下時，在酸液中不穩(wěn)定，2h內(nèi)片劑有崩解 現(xiàn)象。當腸衣層增重為包隔離層片重的10%時，由于腸衣層過厚，片劑在緩沖液中較遲崩
4解，釋放度明顯降低。本發(fā)明最終確定腸溶衣層增重為隔離層片重6 9%，其中滑石粉的 重量為甲基丙烯酸共聚物的20 30%，PEG6000的重量為甲基丙烯酸共聚物的6 9%， 制得的片劑在0. lmol/L HCl中2h穩(wěn)定。在磷酸鹽pH(6. 8)的釋放度情況良好。本發(fā)明最優(yōu)選的方案如下
I I -H-- a.片心
蘭索拉唑15mg
重質(zhì)碳酸鎂15mg
微晶纖維素IOmg
乳糖20mg
交聯(lián)羧甲基纖維素納20mg
羧甲基淀粉納5mg
泊洛沙姆7. 5mgb.隔離包衣層(按片芯增重12%計算)滑石粉1. 96mg二氧化鈦5. 88mgPVP3. 26mgc.腸溶層(按包隔離層后增重8%計算)尤特奇L100-55 6. 14mgPEG60000. 6 Img滑石粉1. 53mg本發(fā)明的蘭索拉唑腸溶片制備工藝簡單，設備要求低，生產(chǎn)量大，產(chǎn)品質(zhì)量可控， 藥物溶出速率快，重現(xiàn)性和穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。圖5是本發(fā)明的蘭索拉唑腸溶片 三個批次樣品的體外釋放度曲線。


圖1是壓片壓力對內(nèi)加崩解劑腸溶片釋放度的影響圖2是制粒顆粒大小對外加崩解劑腸溶片釋放度的影響圖3是壓片壓力對內(nèi)外加崩解劑腸溶片釋放度的影響圖4是制粒顆粒大小對內(nèi)外加崩解劑腸溶片釋放度的影響圖5是本發(fā)明實施例1、2、3的蘭索拉唑腸溶片的體外釋放度曲線
具體實施例方式實施例1藥物和輔料(制成100片)(1)片芯蘭索拉唑1. 50g重質(zhì)碳酸鎂1. 50g微晶纖維素1. OOg乳糖2. OOg
5
交聯(lián)羧甲基纖維素納2. OOg
羧甲基淀粉納0. 50g
泊洛沙姆0. 75g
5% PVP-K30(無水乙醇)1. 40ml
硬脂酸鎂適量
(2)隔離包衣層
滑石粉3. OOg
二氧化鈦9. OOg
5% PVP(無水乙醇)100.OOml
(3)腸溶包衣層
尤特奇60. OOg
PEG60006. OOg
滑石粉15. OOg
無水乙醇919. OOg
制備方法
(1)片芯的制備
主藥微粉化(95%的粒徑不大于5 μ m)與乳
甲基纖維素鈉過100目篩混合均勻，將泊洛沙姆溶解在5% PVP 醇溶液中作粘合劑，快速 加入混合均勻的藥粉中并混合均勻，過18目篩制粒。放入烘箱40°C干燥4小時，過20目篩 整粒。加入處方量羧甲基淀粉納、硬脂酸鎂，混勻后壓片，即得片芯。(2)隔離層包衣將滑石粉和鈦白粉加入5 %的PVPk3tl無水乙醇溶液中，攪拌均勻，制成12 %的混懸 液作為隔離層包衣液，備用。將片芯烘干，并吹盡表面粉末，置于包衣鍋中，包隔離衣。包完 后置烘箱4h，包衣增重14%。說明制備時隔離層包衣原料準備的量要比實際用的多，實際 用時控制包衣增重即可。腸溶層同理。(3)腸溶層包衣尤特奇L100-55加入到約一半量的無水乙醇中，將PEG6000加等重量的水，微熱溶 解冷卻后，倒入上述L100-55溶液中。另外將滑石粉倒入剩余的無水乙醇中，用高剪切勻漿 機充分勻化10分鐘。將滑石粉混懸液緩緩倒入L100-55溶液中，充分攪勻。將配得的包衣 液經(jīng)40目篩網(wǎng)過濾，濾液置于磁力攪拌器上混勻，備用。將包有隔離衣的片劑置于包衣鍋 中，包腸溶衣。包完后置烘箱6h，包衣增重8%。實施例1所制備的蘭索拉唑腸溶片的溶出度檢測按中國藥典2005年版規(guī)定溶出度測定法的轉(zhuǎn)籃法測定，溶出介質(zhì)為pHl.O的酸溶 液(1000ml)，轉(zhuǎn)速為lOOrpm，依法操作2h，過濾，照中國藥典2005年版二部附錄規(guī)定的分光 光度法在284nm處測定吸光度；另稱取蘭索拉唑?qū)φ掌?0mg，置50ml量瓶中，加上述酸溶 液溶解并稀釋至刻度，搖勻，放置15min，精密量取2ml，至IOOml量瓶中，用上述酸溶液稀釋 至刻度，搖勻，同上測定吸光度，按兩者吸光度比值計算酸中釋放度。將上述操作后的酸溶出液棄去，加入磷酸鹽緩沖液(pH6. 8) 1000ml，轉(zhuǎn)速不變， 依法操作至45min取樣，過濾，在284nm波長處測定吸光度；另精密稱取蘭索拉唑?qū)φ掌?0mg,置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置IOOml量瓶中，加磷 酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液，測定吸光度，計算溶出量。結(jié)果本發(fā)明的蘭索拉唑腸溶片酸中釋放度3%，磷酸鹽緩沖液45min溶出93%。實施例1所制備的蘭索拉唑腸溶片穩(wěn)定性研究本發(fā)明實施例1所制備的蘭索拉唑腸溶片經(jīng)40°C、相對濕度75%和光照 (4500士5001x)下放置6個月，試驗顯示其外觀性狀、釋放度、含量及有關物質(zhì)檢查未發(fā)生 明顯改變，表明制劑穩(wěn)定性好。見表1、表2、表3和表4。表1高熱條件下蘭索拉唑腸溶片的穩(wěn)定性考察
權(quán)利要求
一種蘭索拉唑腸溶片，由內(nèi)到外依次由下列成分組成a.由蘭索拉唑和可藥用輔料組成的片芯；b.由遮光劑、潤滑劑組成的中間隔離層；c.由甲基丙烯酸共聚物和可藥用輔料組成的腸溶層，其特征是片芯由蘭索拉唑、稀釋劑、增溶劑、堿性穩(wěn)定劑和崩解劑制成顆粒后再加入崩解劑壓制而得。
2.權(quán)利要求1的蘭索拉唑腸溶片，其中顆粒中的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，制成 顆粒后再加入的崩解劑為羧甲基淀粉鈉。
3.權(quán)利要求2的蘭索拉唑腸溶片，以片芯總重量計，其中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量 為片芯的16 22%，羧甲基淀粉鈉的重量為片芯的4. 5 6. 5%。
4.權(quán)利要求1的蘭索拉唑腸溶片，其中堿性穩(wěn)定劑為重質(zhì)碳酸鎂，增溶劑為泊洛沙姆， 稀釋劑由微晶纖維素和乳糖組成，以片芯總重量計，重質(zhì)碳酸鎂的重量為片芯的15 20%; 泊洛沙姆重量為片芯的5 10% ；稀釋劑的重量為片芯的25 35%。
5.權(quán)利要求1的蘭索拉唑腸溶片，其中遮光劑為二氧化鈦，潤滑劑由滑石粉和聚維酮 組成，其中潤滑劑的重量為遮光劑重量的28 38%。
6.權(quán)利要求1的蘭索拉唑腸溶片，中間隔離層對片芯的包衣增重12 16%。
7.權(quán)利要求1的蘭索拉唑腸溶片，其中腸溶層由滑石粉、甲基丙烯酸共聚物和PEG6000 組成，滑石粉的重量為甲基丙烯酸共聚物20 30%，PEG6000的重量為甲基丙烯酸共聚物 的8 12%。
8.權(quán)利要求1的蘭索拉唑腸溶片，腸溶層包衣增重6 9%。
9.權(quán)利要求1的蘭索拉唑腸溶片，顆粒中還含有粘合劑，壓片芯時還加入潤滑劑。
10.權(quán)利要求1的蘭索拉唑腸溶片，每片由下列成分及重量組成I I -H--a.片心蘭索拉唑15mg重質(zhì)碳酸鎂15mg微晶纖維素IOmg乳糖20mg 交聯(lián)羧甲基纖維素納20mg羧甲基淀粉納5mg泊洛沙姆7. 5mgb.隔離包衣層滑石粉1.96mg二氧化鈦5. 88mgPVP3. 26mgc.腸溶層尤特奇 L100-55 6. 14mg PEG60000. 6Img滑石粉1. 53mg。全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種蘭索拉唑腸溶片劑及其制備方法。本發(fā)明的蘭索拉唑腸溶片，由內(nèi)到外依次由下列成分組成a.由蘭索拉唑和可藥用輔料組成的片芯；b.由遮光劑、潤滑劑組成的中間隔離層；c.由甲基丙烯酸共聚物和可藥用輔料組成的腸溶層，其特征是片芯由蘭索拉唑、稀釋劑、增溶劑、堿性穩(wěn)定劑和崩解劑制成顆粒后再加入崩解劑壓制而得。本發(fā)明的蘭索拉唑腸溶片制備工藝簡單，設備要求低，生產(chǎn)量大，產(chǎn)品質(zhì)量可控，藥物溶出速率快，重現(xiàn)性和穩(wěn)定性好，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/36GK101953812SQ20101028150
公開日2011年1月26日 申請日期2010年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月14日
發(fā)明者李學明, 毛利娟, 陳敏偉 申請人:陳敏偉;李學明