專利名稱：一種噴昔洛韋注射液的制備方法及臨床新用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明涉及制備噴昔洛韋注射用制劑的方法以及其制備中間的制劑和所制備的制劑，可以安全、有效、快速地預防和治療性 病，如生殖器皰疹和尖銳濕疣等。
背景技術：
尖銳濕疣(CondylomataAcuminata CA)，又稱生殖器疣、性病疣，為人乳頭瘤病 毒(human papilloma virus，HPV)感染引起的性傳播疾病。它好發(fā)于外陰、肛周、陰莖、
陰道粘膜。據調查，英國尖銳濕疣發(fā)病率從1970年的30/10萬增到1988年的260/10 萬，幾乎增加了 8倍，美國此病發(fā)病率從1966年到1984年增加了 6倍。流行病學調查表 明，在美國尖銳濕疣的發(fā)病率僅次于淋球菌和衣原體感染，已成為生殖器最常見的病毒 性性傳播疾病。目前，尖銳濕疣發(fā)病率有快速增長趨勢。目前一致認為此病在增多，成 為性病中最常見的疾病。由于該病治療后容易復發(fā)，而且療時患者痛苦大，不易接受。 各種外用藥物治療效果差，局部損害大，患者順應性低。這給患者的工作和生活帶來很 大的影響。目前國內外尚未提出一個能有效地治療尖銳濕疣及減少其復發(fā)較好的治療方法。噴昔洛韋(penciclovir，PCV)是英國SKB公司開發(fā)的核苷類抗病毒藥物，是前 提藥物泛昔洛韋(famciclovir，FCV)的代謝產物，化學名為9_[4_羥基-3-(羥甲基) 丁基]-鳥嘌呤。噴昔洛韋乳膏劑于1996年6月在英國收獲上市，粉針劑也于1998年推 向臨床。噴昔洛韋有抗單純皰疹HSV-I、HSV-II、VZV(帶狀皰疹)和EB (人類皰疹) 病毒的作用。它的作用機制與阿昔洛韋相似，主要用于治療單純皰疹病毒引起的感染， 它可用于治療帶狀皰疹病毒感染。目前噴昔洛韋在國內外已上市的劑型僅有乳膏和靜脈 注射用粉針劑，尚未見到注射液水針劑生產和臨床應用的報道。而且噴昔洛韋乳膏屬于 外用制劑，作用相對而言較慢，生物利用度低；臨床上，皮膚科醫(yī)生面對重癥帶狀皰疹 患者以及免疫功能低下患者的并發(fā)癥時，需要用注射給藥方式快速控制病情。而上市的 噴昔洛韋凍干粉針pH值在11以上(參見專利CN101108169A)，在注射時容易給患者帶 來痛苦。中國專利申請?zhí)?2113790.0公開了加入吐溫、泊洛沙姆進行增溶，但由于吐 溫或泊洛沙姆沒有注射級的，這給用藥帶來不安全的因素。而關于噴昔洛韋注射液治療尖銳濕疣方面也尚未見報道。鑒于此，本發(fā)明人提 供一種安全有效的噴昔洛韋注射液迫在眉睫。本發(fā)明人經過噴昔洛韋注射液藥效學試驗，證明該藥物在治療尖銳濕疣方面具 有高效、方便的特點。旨在為生殖器皰疹病毒、尖銳濕疣等的治療及減少復發(fā)提供高 效、經濟、方便的治療手段。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是克服以上技術的現有缺陷，提供制備噴昔洛韋注射用制劑的方 法，其采用兩步加水的步驟，使得噴昔洛韋在水中擴散均勻的時間短，尤其輔之以第一次 加水步驟中的加熱，可以大大節(jié)約均勻溶解噴昔洛韋的時間和所需的能源；而且，由其制 備的噴昔洛韋注射用制劑無需添加選自吐溫和泊洛沙姆的增溶劑，因此其制備的制劑對人 注射使用安全、有效、而且起效快速，可用于預防和治療尖銳濕疣等HPV引起的疾病。具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了制備噴昔洛韋注射用制劑的方法，其依次包括(1)將噴昔洛韋和選自丙氨酸、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、纈氨酸、谷氨酸、賴氨 酸、和精氨酸之一種或多種的氨基酸以及藥學上可接受的注射用輔劑混合溶解于水中， 其中噴昔洛韋的濃度大于1.5mg/ml，優(yōu)選大于2mg/ml，更優(yōu)選大于3mg/ml，如濃度優(yōu) 選為3 10mg/ml，又如濃度優(yōu)選為3 8mg/ml ；(2)調節(jié) pH 值至 pH4.0 8.0，優(yōu)選至 pH4.5 6.5 ；(3)加水調節(jié)噴昔洛韋的濃度至0.1 1.2mg/ml，優(yōu)選至0.4 l.lmg/ml，或者
任選進行冷凍干燥。其中，當步驟(3)中，加水調節(jié)噴昔洛韋的濃度至0.1 1.2mg/ml，優(yōu)選至 0.4 l.lmg/ml，則制備成的注射用制劑是注射液；當步驟(3)中，進行冷凍干燥，則制 備成的注射用制劑是凍干粉注射劑。其中，在步驟(2)中，pH值的調節(jié)是本領域技術人員所熟知的，根據所需要 調節(jié)的pH值，可以采用藥學上可接受的酸或堿性的pH調節(jié)劑來調節(jié)，如氫氧化鈉、鹽 酸、檸檬酸緩沖液等。在本發(fā)明的具體實施方式
中，使用鹽酸調節(jié)pH值。在pH值達 到所需的pH值的時候，調節(jié)終止。優(yōu)選在本發(fā)明第一方面的方法中，氨基酸選自精氨酸、鳥氨酸和甘氨酸之一種 或多種。本發(fā)明人發(fā)現，噴昔洛韋為一兩性化合物，結構中含有氨基能與酸呈鹽，還含 有醇羥基能與堿成鹽溶于水。但是醇羥基的酸性相對而言較弱，需要pH值很高才能達 到溶解效果，但是很多文獻報道大多采用噴昔洛韋與氫氧化鈉反應生成噴昔洛韋鈉，但 其溶液pH值達到11(參見專利CN101108169A)，會造成患者注射使用的痛苦；與鹽酸成 鹽，其溶液的pH值小于1。本發(fā)明人發(fā)現，采用氨基酸和噴昔洛韋配制在一起，噴昔洛 韋能在合適注射使用而且制劑相對穩(wěn)定的pH值范圍內有高的溶解度，氨基酸配方的效果 有所不同，可以效果以及成本的考慮選擇合適的氨基酸優(yōu)選在本發(fā)明第一方面的方法中，氨基酸和噴昔洛韋的摩爾比為0.5 1 6 1，優(yōu)選為1 1 4.5 1。根據本發(fā)明的具體實施方式
，如果采用精氨酸和噴昔 洛韋配制在一起，不使用其他氨基酸，則優(yōu)選精氨酸和噴昔洛韋的摩爾比為約2 1;如 果采用甘氨酸和噴昔洛韋配制在一起，不使用其他氨基酸，則優(yōu)選甘氨酸和噴昔洛韋的 摩爾比為約4.6 1 ；如果采用甘氨酸、鳥氨酸和噴昔洛韋配制在一起，不使用其他氨基 酸，則優(yōu)選甘氨酸、鳥氨酸和噴昔洛韋的摩爾比為約2 1 1。本文中的術語“約”， 如無其他說明，指的是在其所指向的數值士 10%的范圍內波動，如約2 1，指的是 1.8 2.2 0.9 1.1，艮口 1.8 1.1 2.2 0.9。優(yōu)選在本發(fā)明第一方面的方法中，步驟(1)的混合溶解過程中包括加熱的步驟；而且步驟(2)和(3)的過程中不包括加熱的步驟。這樣，在步驟(1)中用較少的水 溶解噴昔洛韋，加熱可以加快溶解的速度，從而提高制備的效率；而在步驟(2)和(3) 中，由于已經是液體，這第二步加水稀釋的過程只需要攪拌就能使得擴散均勻，無需加 熱，可以節(jié)約能源。其中，加熱可以加熱至45 85°C，如50、80°C等。優(yōu)選在步驟 (1)中，還包括活性碳純化的步驟，例如，其中氨基酸以及藥學上可接受的注射用輔劑混 合溶解于水中，經過活性炭過濾后，再加入噴昔洛韋；或者，噴昔洛韋和氨基酸以及藥 學上可接受的注射用輔劑混合溶解于水，然后經過活性炭過濾。另外，優(yōu)選在步驟(3) 中，還包括濾膜過濾的步驟。例如，用孔徑為0.45 μ m的過濾膜過濾，然后將濾液通過 0.22 μ m微孔濾膜過濾；如果要進行冷凍干燥，還可以包括冷凍干燥的步驟。優(yōu)選步驟 (3)還包括分裝、軋蓋、和/或包裝的過程，制備成相應藥品制劑。優(yōu)選在本發(fā)明第一方面的方法中，藥學上可接受的注射用輔劑是滲透壓調節(jié) 齊U，可以選自氯化鈉、葡萄糖、和甘露醇。優(yōu)選在本發(fā)明第一方面的方法中，除了噴昔 洛韋和選自丙氨酸、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、纈氨酸、谷氨酸、賴氨酸、和精氨酸之一 種或多種的氨基酸以及藥學上可接受的注射用輔劑和調節(jié)pH值引入的pH調節(jié)劑之外， 不再具有其他非水的成分。這樣，制備過程中的質量控制更為方便，安全性也更加可
罪。 在第二方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的方法制備的噴昔洛韋注射用制 齊U，其pH值為pH4.0 8.0，優(yōu)選為pH4.5 6.5。該噴昔洛韋注射用制劑包含噴昔洛 韋、選自丙氨酸、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、纈氨酸、谷氨酸、賴氨酸、和精氨酸之一種 或多種的氨基酸、pH調節(jié)劑、和水、以及藥學上可接受的注射用載體。該噴昔洛韋注射 用制劑能安全、有效、快速地預防和治療HPV引起的疾病，如尖銳濕疣。如果水分很多，達成溶液形式，則本發(fā)明第二方面的制劑為注射液，其中噴昔 洛韋的濃度為0.1 1.2mg/ml，優(yōu)選為0.4 l.lmg/ml ；如果水分很少，小于5%，則本 發(fā)明第二方面的制劑為干粉注射劑，如凍干粉注射劑。優(yōu)選本發(fā)明第二方面的制劑為單位制劑(即包含一次施用于成人的藥物量的制 劑)，其中噴昔洛韋的含量為125 300mg，最優(yōu)選為250mg。在第三方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第二方面的制劑在制備預防和治療生殖器皰 疹病毒和/或人乳頭瘤病毒引起的疾病的注射用藥物中的應用，包括預防和治療生殖器 皰疹和/或尖銳濕疣，以及減少生殖器皰疹和/或尖銳濕疣的復發(fā)等。其中，生殖器皰 疹包括原發(fā)型生殖器皰疹、初次非原發(fā)型生殖器皰疹、復發(fā)型生殖器皰疹、免疫缺陷或 免疫抑制型生殖器皰疹、亞臨床型及未識別型生殖器皰疹、孕婦型生殖器皰疹、新生兒 感染的生殖器皰疹等。在本發(fā)明的具體實施方式
中，參考專利申請?zhí)?00510068289.1中 的藥效學試驗，以鹽酸伐昔洛韋片為對照藥物，通過熒光定量分析技術(FQ-PCR)，來 檢測本發(fā)明藥物對人類乳頭瘤病毒(HPV)滅活情況，試驗表明噴昔洛韋注射液與鹽酸伐 昔洛韋片均有廣譜的殺滅HPV的能力。優(yōu)選在本發(fā)明第三方面的應用中，藥物是對人注射使用安全、有效、和/或起 效快速的。給藥的劑量一般由醫(yī)師根據患者的具體情況(如年齡、體重、性別、患病時 間、身體狀況等)來確定，但是本發(fā)明的制劑的成人一次給藥量為125 300mg，最優(yōu)選 為250mg。尤其在本發(fā)明的臨床試驗中，采用噴昔洛韋乳膏作為對照藥物，對尖銳濕疣患者進行治療，其中治療組即噴昔洛韋氯化鈉注射液組對尖銳濕疣的痊愈率為88.4%， 有效率為97.7%，而對照組即噴昔洛韋乳膏組對尖銳濕疣的痊愈率僅為58.1%，有效率 為88.4%。結果表明，本發(fā)明的噴昔洛韋注射液能顯著提高療效，并且起效更快，療程 更短。本發(fā)明的藥物制劑還具有的優(yōu)點如下1)由于本品為注射液劑型，作用比較迅速，能很快的起到藥效。2)由于采用氨基酸進行增溶，大大提高了噴昔洛韋在水溶液中的穩(wěn)定性，pH值 在4 8，增加了藥品的穩(wěn)定性，提高了生物利用度，加大了用藥安全性，減少了患者的
痛苦。 3)噴昔洛韋注射液在治療尖銳濕疣方面有顯著的療效，作用迅速，無明顯的毒 副作用及不良反應。對帶狀皰疹、單純皰疹、生殖器皰疹等病毒具有明顯的抑制作用。4)能有效的控制尖銳濕疣癥狀的復發(fā)和亞臨床感染。噴昔洛韋注射液在病毒感 染的細胞內，能抑制DNA聚合酶，終止病毒的復發(fā)。5)起效快，療程短。為了便于理解，以下將通過具體實施例對本發(fā)明進行描述。需要特別指出的 是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構成對本發(fā)明范圍的限制。依據本說明書的論 述，本發(fā)明的許多變化、改變對所屬領域技術人員來說都是顯而易見的。另外，本發(fā)明 引用了公開文獻，這些文獻是為了更清楚地描述本發(fā)明，它們的全文內容均納入本文進 行參考，就好像它們的全文已經在本文中重復敘述過一樣。
具體實施例方式實施例1噴昔洛韋與氨基酸配方的摸索實驗本實驗研究噴昔洛韋單獨或與氨基酸組合后在純水中的溶解度。我們采用不同 種類和摩爾比的氨基酸進行試驗發(fā)現，不同種類的氨基酸組合后產生差異較大的增溶作 用，具體結果見表1。表1單獨或與不同種類氨基酸組合后的噴昔洛韋的溶解度
權利要求
1.制備噴昔洛韋注射用制劑的方法，其依次包括(1)將噴昔洛韋和選自丙氨酸、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、纈氨酸、谷氨酸、賴氨酸、 和精氨酸之一種或多種的氨基酸以及藥學上可接受的注射用輔劑混合溶解于水中，其中 噴昔洛韋的濃度大于1.5mg/ml，優(yōu)選大于2mg/ml，更優(yōu)選大于3mg/ml，如濃度優(yōu)選為 3 10mg/ml ；(2)調節(jié)pH值至pH4.0 8.0，優(yōu)選至pH4.5 6.5；(3)加水調節(jié)噴昔洛韋的濃度至0.1 1.2mg/ml，優(yōu)選至0.4 l.lmg/ml，或者任選 進行冷凍干燥。
2.根據前述任一權利要求所述的方法，其中氨基酸選自精氨酸、鳥氨酸和甘氨酸之 一種或多種。
3.根據前述任一權利要求所述的方法，其中氨基酸和噴昔洛韋的摩爾比為0.5 1 6 1，優(yōu)選為 1 1 4.5 1。
4.根據前述任一權利要求所述的方法，其中步驟(1)的混合溶解過程中包括加熱的步 驟；而且步驟(2)和(3)的過程中不包括加熱的步驟。
5.根據前述任一權利要求所述的方法，其中藥學上可接受的注射用輔劑選自氯化 鈉、葡萄糖、和甘露醇。
6.根據權利要求1 5之任一所述的方法制備的噴昔洛韋注射用制劑，其pH值為 pH4.0 8.0，優(yōu)選為 pH4.5 6.5。
7.根據權利要求6所述的制劑，其為注射液或凍干粉注射劑。
8.根據權利要求6或7所述的制劑，其為單位制劑，其中噴昔洛韋的含量為125 300mg，最優(yōu)選為250mg。
9.權利要求6 8之任一所述的制劑在制備預防和治療生殖器皰疹病毒和/或人乳頭 瘤病毒引起的疾病的注射用藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述的應用，其中藥物是對人注射使用安全、有效、和/或起效 快速的。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種噴昔洛韋注射液的制備方法及臨床新用途，其方法步驟是(1)將噴昔洛韋和選自丙氨酸、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、纈氨酸、谷氨酸、賴氨酸、和精氨酸之一種或多種的氨基酸以及藥學上可接受的注射用輔劑混合溶解于水中，其中噴昔洛韋的濃度大于1.5mg/ml；(2)調節(jié)pH值至pH4.0～8.0，優(yōu)選至pH4.5～6.5；(3)加水調節(jié)噴昔洛韋的濃度至0.1～1.2mg/ml，優(yōu)選至0.4～1.1mg/ml，或者任選進行冷凍干燥；本發(fā)明可以安全、有效、快速地預防和治療性病，如生殖器皰疹和尖銳濕疣等。
文檔編號A61K47/16GK102018666SQ201010284029
公開日2011年4月20日 申請日期2010年9月17日 優(yōu)先權日2010年9月17日
發(fā)明者張登科 申請人:張登科