專(zhuān)利名稱(chēng)：4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷衍生物及制備方法。
背景技術(shù)：
橋環(huán)類(lèi)化合物是一類(lèi)結(jié)構(gòu)較特殊的分子，可將關(guān)鍵的藥效團(tuán)單元有效連接整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊空間構(gòu)型/構(gòu)象的分子，從而能匹配生物體內(nèi)不同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性或藥效，很多橋環(huán)化合物都具有不同生物活性，所以具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值，特別是在藥物研究過(guò)程中作為模板化合物。含有2-氧雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物被很多的實(shí)驗(yàn)證明具有各種各樣的生物活性，以下為部分專(zhuān)利和文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些示例。2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷類(lèi)化合物具有香味，是一類(lèi)很好的化學(xué)香料，專(zhuān)利 EP1930334A1，報(bào)道了化合物1具有化學(xué)香料特性，已用作香水原料，并且作為添加劑廣泛用于香皂，空氣清新劑，洗滌用品。專(zhuān)利報(bào)道合成了一系列新的含氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷并三嗪類(lèi)化合物2，研究顯示，該系列化合物具有鎮(zhèn)靜作用和催眠效果，在進(jìn)行了一系列動(dòng)物藥物試驗(yàn)中， 表現(xiàn)出良好的生物利用度以及藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，是一類(lèi)潛在安全性高的催眠藥物。專(zhuān)利US4525203A報(bào)道合成了一系列4-取代-1，3，3_三甲基_2_氧雜雙環(huán) [2，2，2]辛烷類(lèi)化合物3，研究發(fā)現(xiàn)該系列化合物具有控制植物生長(zhǎng)和除草作用。
權(quán)利要求
1.一種4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷衍生物，其特征是結(jié)構(gòu)通式見(jiàn)下式1:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷衍生物，其特征是所述的4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷衍生物為4-氰基-6-羥基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷I、4_氰基-6-甲氧基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷II _a、4_氰基-6-芐氧基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷II -b或4-氰基-6-乙酰氧基_2_氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷 II -C中的一種，結(jié)構(gòu)通式依次如下
3.一種制備權(quán)利要求1所述的4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷衍生物的方法，其特征是式1中的R1為氫，4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷為4-氰基-6-羥基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷，制備步驟采用2-氰基丙烯酸乙酯為原料，與1，3-丁二烯在對(duì)苯二酚的條件下發(fā)生狄爾斯-阿爾德反應(yīng)，得到關(guān)環(huán)化合物1-氰基-3-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯；1-氰基-3-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯先與硼氫化鈣發(fā)生還原反應(yīng)，生成化合物1-羥乙基-3-環(huán)己烯-1-腈，然后在吡啶存在下乙?；玫交衔?-氰基-3-環(huán)己烯-1-甲基乙酸酯；1-氰基-3-環(huán)己烯-1-甲基乙酸酯再用間氯過(guò)氧苯甲酸氧化得到化合物3-氰基-7-氧雜雙環(huán)[4，1，0]庚烷-3-甲基乙酸酯；3-氰基-7-氧雜雙環(huán)[4，1，0]庚烷-3-甲基乙酸酯在碳酸鉀存在下，關(guān)環(huán)得到4-氰基-6-羥基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷。
4.一種制備權(quán)利要求1所述的4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷衍生物的方法，其特征是式1中的禮為甲基，4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷為4-氰基-6-甲氧基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷，制備步驟4-氰基-6-羥基-2-氧雜雙環(huán) [2，2，2]辛烷，在氫化鈉存在下與碘甲烷進(jìn)行氧上烷基化反應(yīng)應(yīng)得到化合物4-氰基-6-甲氧基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷衍生物的方法，其特征是式1中的R1為芐基，4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷為4-氰基-6-芐氧基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷，制備步驟4-氰基-6-羥基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2] 辛烷，在氫化鈉存在下與芐溴進(jìn)行氧上烷基化反應(yīng)得到化合物4-氰基-6-芐氧基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷。
6.一種制備權(quán)利要求1所述的4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷衍生物的方法，其特征是式1中的R1為乙?；?，4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷為 4-氰基-6-乙酰氧基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷，制備步驟4-氰基-6-羥基-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷，在吡啶存在下進(jìn)行?；磻?yīng)得到化合物4-氰基-6-乙酰氧基-2-氧雜雙環(huán)[2，2,2]辛烷。
7.權(quán)利要求1所述的4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷衍生物作為藥物合成中的中間體或結(jié)構(gòu)片段的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-氰基-6-取代-2-氧雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷衍生物及制備方法，主要解決目前的氧雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)都比較復(fù)雜，不利于快速篩選化合物活性以及進(jìn)行SAR分析的技術(shù)問(wèn)題?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下，其中R1為取代官能團(tuán)或羥基的保護(hù)基，選自H、C1-C10直鏈或含有取代基側(cè)鏈的烷基、芐基、烷?；械囊环N。本發(fā)明化合物作為藥物模板化合物，能夠更好的滿(mǎn)足各種酶、受體在結(jié)構(gòu)上的多樣性。
文檔編號(hào)A61K31/35GK102417513SQ201010292730
公開(kāi)日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2010年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月27日
發(fā)明者劉君, 呂強(qiáng), 吳顥, 彭宣嘉, 沈余紅, 胡利紅, 董徑超, 蔡亞仙, 郝飛, 陳曙輝, 馬汝建 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司