專利名稱：人參總皂苷滲透泵膠囊劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及人參總皂苷為原料制備而成的控釋制劑，具體為人參總皂苷滲透泵膠囊劑。

背景技術(shù)：
口服滲透泵制劑是利用滲透壓原理制成的能均勻恒速地釋放藥物的制劑，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。其釋藥速率可比通過(guò)擴(kuò)散控釋屏障釋藥(如骨架釋藥系統(tǒng))高幾個(gè)數(shù)量級(jí)，并且恒釋特征更加明顯，其優(yōu)點(diǎn)有①可提供大劑量的藥物；②可調(diào)節(jié)半透膜的性質(zhì)、厚度、表面積和釋藥孔徑等，以取得所需的釋藥速率或程序；③釋藥速率恒定，且與環(huán)境(如pH、攪拌、進(jìn)食狀況等)無(wú)關(guān)，體內(nèi)外相關(guān)性好，個(gè)體差異??；④可用于調(diào)節(jié)血藥水平，尤適于治療指數(shù)低，半衰期短的藥物；⑤可按不同速率同時(shí)控釋多種藥物；⑥減少服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性；⑦減輕刺激和不良反應(yīng)；⑧同一處方和工藝可適合于多種不同的藥物。
目前滲透泵制劑主要用于半衰期短或需要頻繁給藥，或治療窗窄的藥物，以及治療心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等慢性疾病的藥物。制劑要求主藥的用量不超過(guò)0.5g；具有適宜的溶解性，溶解度過(guò)大和過(guò)小的藥物，半衰期過(guò)短(小于1h)或半衰期過(guò)長(zhǎng)(大于24h)的藥物，均不適宜制成滲透泵控釋制劑。
中藥人參Panax ginseng C.A.Mey.藥用歷史悠久，是臨床應(yīng)用最多的中藥之一，藥物作用確鑿、有效。(2)有關(guān)人參的化學(xué)成分、藥理作用等基礎(chǔ)研究較多，已證明人參皂苷(ginsenoside)是人參中最主要的活性成分，能代表人參絕大部分藥效。人參總皂苷的提取、分離、純化方法成熟，已有市售原料，且有效劑量較小?，F(xiàn)代大量試驗(yàn)研究表明，人參的主要有效組分人參總皂苷在抗衰老和治療老年性癡呆(老年性癡呆簡(jiǎn)稱AD)方面有確切療效 目前，以人參總皂苷為有效組分的普通制劑主要有片劑、注射劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液等，須頻繁給藥，并且容易出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象，臨床應(yīng)用諸多不便；不良反應(yīng)較多，可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等產(chǎn)生較嚴(yán)重的副作用，甚至出現(xiàn)死亡，還可引起過(guò)敏反應(yīng)、電解質(zhì)紊亂、戒離反應(yīng)、視物不清等副反應(yīng)。另由于人參總皂苷中皂苷類成分復(fù)雜，各種皂苷類成分適應(yīng)癥不同、釋藥時(shí)間不同，人參總皂苷制劑的釋藥時(shí)間具有不確定性。
目前尚無(wú)有效的劑型克服“峰谷”現(xiàn)象、不良反應(yīng)多等缺陷，便于臨床使用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種人參總皂苷滲透泵膠囊劑，以克服人參總皂苷普通制劑臨床用藥出現(xiàn)的“峰谷”問(wèn)題。
本發(fā)明人參總皂苷滲透泵控釋制劑，它是由人參總皂苷為原料，加入滲透壓活性物質(zhì)、控釋包衣輔料制備而成的制劑，其中每制劑單位含有人參總皂苷以人參皂苷Re計(jì)，60mg～150mg，釋藥時(shí)間0～12小時(shí)。
本發(fā)明制劑所用人參總皂苷以人參皂苷Re計(jì)含量≥80％，本發(fā)明所述人參總皂苷為市售人參總皂苷產(chǎn)品、市售總?cè)藚⒖傇碥债a(chǎn)品是以人參各用藥部位提取而得皂苷提取物為活性成分制備而得的控釋制劑，提取物可由根、莖、葉等用藥部位提取、純化，優(yōu)選人參莖葉總皂苷提取物。
其中，根據(jù)試驗(yàn)測(cè)定釋放率結(jié)果，本發(fā)明控釋制劑在6～8小時(shí)左右開(kāi)始平穩(wěn)釋放藥物，控制血藥濃度在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)處于較穩(wěn)定的狀態(tài)，避免出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象。
每制劑單位含有人參總皂苷以人參皂苷Re計(jì)，為80mg；其中本發(fā)明所述制劑單位是指單位服用劑量，如片劑每片、膠囊劑每粒、口服液每10ml等等，該制劑單位是人服用劑量的直接反映。由于人參總皂苷臨床服用的日劑量小，僅為75～150mg，控釋制劑每制劑單位含藥量是基于臨床普通的日劑量為75～150mg來(lái)設(shè)計(jì)，控釋制劑每日給藥兩次，每制劑單位的人參總皂苷含量為80mg。
本發(fā)明滲透泵控釋制劑是含有下述重量配比的原料及輔料制備而成的制劑 原料配比分為片心或囊心處方和包衣液處方兩部分 (1)片心或囊心各組分重量配比人參總皂苷1～2份、滲透壓活性物質(zhì)1/3～2/3份、加入常規(guī)制備片劑或膠囊劑的輔料制備成片心或囊心； (2)包衣液組分乙基纖維素或醋酸纖維素CA中的一種或兩種混合，增塑劑，致孔劑，溶劑。
其中，人參總皂苷含量以人參皂苷Re計(jì)≥80％，滲透活性物質(zhì)是氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇其中一種或多種；增塑劑是鄰苯二甲酸二丁酯DBP、鄰苯二甲酸二乙酯DEP、檸檬酸三乙酯TEC、PEG類、甘油、丙二醇中的一種或多種；致孔劑為PEG類、PVP、蔗糖、鹽類中的一類或多類；溶劑是丙酮、異丙醇、乙醇、氯仿或醋酸甲酯等有機(jī)溶劑中的一種或多種。
增塑劑的選擇是由于低溫時(shí)，醋酸纖維素膜容易脆裂，故需要加入；致孔劑用于控制釋藥速度；包衣溶劑能使包衣材料具有較好的溶解性，使包衣材料均勻分散在制劑表面。
本發(fā)明滲透泵控釋制劑是微孔滲透泵片、雙層滲透泵片(推拉滲透泵片)、初級(jí)滲透泵片、滲透泵膠囊。
其中，本發(fā)明控釋制劑的包衣膜的厚度為2.5～5％w/w，其中衣膜厚度以衣膜增重率表示。
本發(fā)明提供了一種制備滲透泵控釋制劑的方法，主要步驟為制粒、制備片心或膠囊、包衣、打孔。具體步驟如下 (1)制備片心或囊心取人參總皂苷提取物、乳糖、淀粉和氯化鈉，混勻后制成顆粒，壓制成片或裝膠囊； (2)配制包衣溶液； (3)包衣工藝將片心或囊心置于包衣鍋中，在滾動(dòng)下噴入包衣液，衣膜增重至厚度為2.5～5％，即得本發(fā)明滲透泵控釋制劑。
本發(fā)明滲透泵膠囊劑是由下述重量配比的原料制備而成 囊心處方人參總皂苷30～60g、氯化鈉125～175g、羥丙基甲基纖維素20～40g、微晶纖維素15～25g、可壓性淀粉15～25g，共制成500粒； 包衣液處方CA丙酮溶液3％(g/100ml)900～1100ml、PEG-400 24～30ml、DBP20～28ml。
根據(jù)囊芯處方制備顆粒，裝膠囊，封口，以包衣液包衣，待膠囊干燥后，機(jī)械打孔。
初級(jí)滲透泵片的工藝簡(jiǎn)單，可用于一般藥物，藥物口服后胃腸道的水分通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，膜內(nèi)的滲透壓較高，由于膜內(nèi)外存在大的滲透壓差，藥物溶液則通過(guò)釋藥小孔持續(xù)泵出，其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯的藥物溶盡；雙層滲透泵片工藝復(fù)雜，可以用于水溶性差的藥物，藥室以一柔性聚合物膜隔成兩個(gè)室，上面的室內(nèi)含有藥物。遇水后形成溶液或混懸液，下面為鹽類或膨脹劑，片外再包以半透膜，在靠片劑上面一室的片面上打一釋藥小孔。水分子滲透進(jìn)入下層后物料溶解膨脹產(chǎn)生壓力。推動(dòng)隔膜將上層藥液頂出小孔；微孔滲透泵片工藝簡(jiǎn)單，用于水溶性較好的藥物，通過(guò)選擇適宜的致孔劑、助滲劑等，并控制包衣膜的厚度、釋藥孔的大小和數(shù)目，使藥物均勻地從釋藥小孔中流出；控釋膠囊工藝簡(jiǎn)單，可以用于刺激性較大或者有特殊氣味的藥物；根據(jù)臨床的需要可以選擇不同的制劑應(yīng)用。
根據(jù)試驗(yàn)研究所得，因?yàn)橛绊憹B透泵制劑釋藥速率和時(shí)間的因素復(fù)雜多樣，并有交叉作用，通過(guò)一般的理論邏輯研究是不可推知的。而且本發(fā)明原料、輔料、原輔料的用量選擇及制備步驟與工藝參數(shù)的選擇通過(guò)現(xiàn)有控釋制劑的報(bào)道是無(wú)法直接推導(dǎo)而來(lái)的，是需要經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)篩選結(jié)合理論分析而來(lái)的。
目前，影響控釋衣膜均勻性的主要因素有包衣鍋的轉(zhuǎn)速、包衣材料的種類和濃度及用量、包衣溫度、素片的圓整度等(張兆旺，范碧亭主編.中藥藥劑學(xué)[M]上海上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2002427～429)，因?yàn)橐蛩剌^多，衣膜均勻性不易控制。本發(fā)明滲透泵控釋片劑解決了現(xiàn)有滲透泵技術(shù)控釋衣膜均勻性不易控制的缺陷通過(guò)選擇本發(fā)明中包衣液的處方，以及對(duì)包衣制備工藝參數(shù)進(jìn)行篩選，篩選結(jié)果如下包衣鍋內(nèi)溫度35～40℃、包衣液的濃度2％、包衣液流速2ml/min、霧化壓力為0.6kg/cm2、包衣鍋轉(zhuǎn)速20r/min、包衣鍋傾斜角45°。
另由于人參總皂苷易溶于水，制成的滲透泵片可能會(huì)發(fā)生“突釋”現(xiàn)象，達(dá)不到控釋的目的，故在本發(fā)明滲透泵控釋制劑中加入阻滯劑來(lái)減緩其釋放。所用阻滯劑是CMC-Na∶HPMC(重量配比1∶1)，在制粒時(shí)加入。
本發(fā)明還提供了該滲透泵控釋制劑在制備抗衰老、治療氣虛的藥物中的用途。本發(fā)明滲透泵控釋制劑主要應(yīng)用于氣虛引起的心悸，氣短，疲乏無(wú)力，納呆等癥等，還可用于日常保健，達(dá)到延緩衰老、強(qiáng)身健體的作用。根據(jù)人參總皂苷滲透泵制劑的釋藥行為研究表明溶出方法、槳葉轉(zhuǎn)速及溶出介質(zhì)的pH在3.5～7.6的范圍內(nèi)對(duì)人參總皂苷滲透泵制劑的釋藥行為無(wú)顯著性影響，而這些因素與體內(nèi)環(huán)境因素有一定相關(guān)性。而人參總皂苷中皂苷類成分復(fù)雜，各種皂苷類成分釋藥時(shí)間不同，所針對(duì)的適應(yīng)癥不同，因此不同的適應(yīng)癥釋藥時(shí)間不同。
本發(fā)明制劑是將人參總皂苷研制成滲透泵控釋給藥系統(tǒng)，其中的人參總皂苷能恒速地釋放到作用器官而發(fā)揮治療作用，其釋藥速度和體內(nèi)吸收恒定，有效血藥濃度波動(dòng)小，并能維持較長(zhǎng)時(shí)間，不但可減少服藥次數(shù)，而且可以避免普通制劑頻繁給藥出現(xiàn)的“峰谷”現(xiàn)象，從而避免副作用的發(fā)生，使安全性和有效性提高。將人參總皂苷開(kāi)發(fā)成新型給藥系統(tǒng)的老年癡呆疾病治療藥物，其毒副作用較化學(xué)藥品小，且具有多成分、多靶點(diǎn)的綜合療效，適合發(fā)病機(jī)理復(fù)雜的AD，可為臨床提供服藥次數(shù)少，安全性和有效性高的，治療老年癡呆的中藥新制劑。



圖1滲透泵膠囊不同釋放介質(zhì)對(duì)藥物釋放的影響。
圖2滲透泵膠囊促進(jìn)劑種類對(duì)藥物釋放的影響。
圖3滲透泵膠囊氯化鈉用量對(duì)藥物釋放的影響。
圖4滲透泵膠囊不同緩釋輔料對(duì)藥物釋放的影響。
圖5滲透泵膠囊羥丙基甲基纖維素用量對(duì)藥物釋放的影響。
圖6滲透泵膠囊微晶纖維素用量對(duì)藥物釋放的影響。
圖7滲透泵膠囊驗(yàn)證試驗(yàn)的釋放曲線。
圖8滲透泵膠囊包衣液濃度對(duì)藥物釋放的影響。
圖9滲透泵膠囊增塑劑DBP用量對(duì)藥物釋放的影響。
圖10滲透泵膠囊致孔劑PEG-400用量對(duì)藥物釋放的影響。
圖11滲透泵膠囊包衣膜厚度對(duì)藥物釋放的影響。
圖12滲透泵膠囊驗(yàn)證試驗(yàn)的釋放曲線。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例1本發(fā)明滲透泵膠囊的制備 囊心處方 人參總皂苷45g、氯化鈉150g、羥丙基甲基纖維素30g、微晶纖維素20g、可壓性淀粉20g，共制成500粒 包衣液處方 CA丙酮溶液3％(g/100ml)1000ml、PEG-400 27ml、DBP 24ml。
根據(jù)囊芯處方制備顆粒，裝膠囊，封口，以包衣液包衣，待膠囊干燥后，機(jī)械打孔。
以下通過(guò)本發(fā)明人參總皂苷滲透泵控釋制劑的體外釋藥行為試驗(yàn)證明其有益效果。
試驗(yàn)例1本發(fā)明人參總皂苷滲透泵膠囊處方的研究 1.囊芯處方的確定 1.1釋放介質(zhì)的選擇分別選取水，0.1mol/L鹽酸，pH6.8的緩沖液作為釋放介質(zhì)，在8小時(shí)內(nèi)測(cè)定樣品的累積釋放度，考察不同釋放介質(zhì)對(duì)樣品的釋放影響。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1、圖1。
表1釋放介質(zhì)種類的考察結(jié)果
結(jié)果顯示，各釋放介質(zhì)對(duì)本發(fā)明制劑的釋藥行為影響較小?？紤]到人參總皂苷的穩(wěn)定性因素，選擇水作為釋放介質(zhì)。
1.2滲透壓促進(jìn)劑的選擇 滲透泵控釋制劑的釋藥動(dòng)力主要是衣膜內(nèi)外的滲透壓差。如果藥物本身不能產(chǎn)生足夠的滲透壓來(lái)維持藥物的釋放，則需要加入滲透壓促進(jìn)劑調(diào)節(jié)衣膜內(nèi)外的滲透壓。分別選取同量的氯化鈉，蔗糖，甘露醇作為滲透壓促進(jìn)劑，處方其它成分不變，以可壓性淀粉調(diào)節(jié)囊重，裝囊，包衣，考察滲透壓促進(jìn)劑種類對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)表2、圖2。
表2滲透泵促進(jìn)劑種類的考察結(jié)果
結(jié)果表明，滲透泵促進(jìn)劑種類對(duì)人參總皂苷滲透泵膠囊的釋放有顯著影響，其中氯化鈉作為滲透壓促進(jìn)劑的釋藥效果最好。主要因?yàn)槿藚⒖傇碥赵谌N滲透壓促進(jìn)劑飽和水溶液中的溶解度有較大的差別，因此12小時(shí)內(nèi)的釋藥量差別較大，其次三種滲透壓促進(jìn)劑的飽和水溶液的滲透壓明顯不同，因此在人參總皂苷滲透泵膠囊的包衣膜內(nèi)外的滲透壓有顯著差別，氯化鈉對(duì)藥物的溶解度較適中，并且可以為藥物的釋放提供足夠的動(dòng)力，使藥物恒速釋出，因此，選擇氯化鈉作為本制劑的滲透壓促進(jìn)劑。
1.3氯化鈉用量對(duì)人參總皂苷滲透泵膠囊釋放的影響 以氯化鈉作為滲透壓促進(jìn)劑，分別選取100mg，150mg，200mg氯化鈉，可壓性淀粉作為填充劑，制備滲透泵膠囊，進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，考察滲透壓促進(jìn)劑用量對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)表3、圖3。
表3氯化鈉用量的考察結(jié)果
結(jié)果表明，隨著滲透壓促進(jìn)劑用量的增加，人參總皂苷滲透泵膠囊的釋放度和釋藥速率明顯加快。
1.4緩釋輔料種類的選擇 在人參總皂苷滲透泵膠囊中加入緩釋輔料能起到阻滯藥物釋放的作用，分別選取同量的HPMCK15M和EC作為緩釋輔料，處方其它成分不變，以可壓性淀粉調(diào)節(jié)囊重，裝囊，包衣，測(cè)定累積釋放度，考察緩釋輔料種類對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)表4、圖4。
表4緩釋輔料種類的考察結(jié)果
結(jié)果表明，囊芯中加入緩釋輔料后，在釋藥過(guò)程中，水分子進(jìn)入膜內(nèi)使緩釋輔料溶脹，水化，形成具有一定粘度的凝膠層，從而減慢衣膜外的水分進(jìn)入衣膜內(nèi)的速度。不同種類的緩釋輔料溶脹后粘度有很大差別，所以對(duì)藥物釋放速率產(chǎn)生很大的影響。本發(fā)明制劑選擇羥丙基甲基纖維素為囊芯緩釋輔料。
1.5羥丙基甲基纖維素用量對(duì)人參總皂苷滲透泵膠囊的影響 分別在囊芯處方中加入羥丙基甲基纖維素10mg，20mg，30mg，囊芯處方其它成分不變，裝囊，包衣，進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，考察羥丙基甲基纖維素用量對(duì)人參總皂苷滲透泵膠囊釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)表5、圖5。
表5羥丙基甲基纖維素用量的考察結(jié)果
結(jié)果表明，羥丙基甲基纖維素用量對(duì)釋藥速率有顯著影響，隨著加入量的增加，藥物釋放明顯減慢，這是由于隨著羥丙基甲基纖維素用量的增加，囊芯溶脹率增加，物質(zhì)的粘度增大，使水分子進(jìn)入囊芯的速度減慢，導(dǎo)致釋放速率變慢。暫定10mg為囊芯用量。
1.6微晶纖維素用量對(duì)人參總皂苷滲透泵膠囊的影響 分別在囊芯處方中加入20mg，50mg，80mg微晶纖維素，囊芯處方其他成分不變，裝囊，以同一包衣液處方包衣，測(cè)定體外累積釋放度。結(jié)果見(jiàn)表6、圖6。
表6微晶纖維素用量的考察結(jié)果
結(jié)果表明，微晶纖維素用量對(duì)人參總皂苷滲透泵膠囊的釋放度有顯著影響，因?yàn)楫?dāng)衣膜外的水分子進(jìn)入膜內(nèi)后，微晶纖維素發(fā)生溶脹，加大了衣膜內(nèi)的靜壓力，使更多的藥物被從釋藥孔推出。鑒于50mg與80mg對(duì)藥物的影響沒(méi)有顯著區(qū)別，暫定微晶纖維素用量為50mg。
1.7囊芯處方的優(yōu)化 參考單因素試驗(yàn)結(jié)果，選擇囊芯中影響藥物釋放的三個(gè)主要因素，采用四因素三水平正交試驗(yàn)表進(jìn)行正交設(shè)計(jì)優(yōu)化囊芯處方。三個(gè)因素分別為A氯化鈉用量B羥丙基甲基纖維素用量C微晶纖維素用量。因素水平見(jiàn)表7。
表7因素水平表
按照正交表的試驗(yàn)安排制備滲透泵膠囊，測(cè)定各處方的體外累積釋放度，結(jié)果見(jiàn)表8。
表8正交試驗(yàn)累積釋放度測(cè)定結(jié)果(％)
滲透泵的釋藥特點(diǎn)是在一定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)釋藥動(dòng)力學(xué)釋藥，同時(shí)要保證適宜的釋藥速率，因此本試驗(yàn)采用三個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)藥物12h內(nèi)的累積釋放度F12，以90％為標(biāo)準(zhǔn)； (2)藥物前2h內(nèi)的累積釋放度F2，以25％為標(biāo)準(zhǔn)； (3)藥物12h內(nèi)的累積釋放度與時(shí)間進(jìn)行線性回歸所得的相關(guān)系數(shù)r，以0.99標(biāo)準(zhǔn)。
采用綜合評(píng)分法，將上述三個(gè)指標(biāo)轉(zhuǎn)化為單一指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分別將12h和2h的累積釋放度的權(quán)重系數(shù)定為1，相關(guān)系數(shù)r的權(quán)重系數(shù)定為5，則得到下面的計(jì)算公式 L＝|F12-90％|×1×100+|F2-25％|×1×100+|r-0.99|×5×100 L值越小，說(shuō)明釋藥效果越好，因素的水平數(shù)越佳。
根據(jù)上述公式對(duì)各因素的影響進(jìn)行分析。結(jié)果表9。
表9正交試驗(yàn)的結(jié)果分析
由極差分析表可知，各因素對(duì)藥物的釋放影響順序?yàn)橐蛩谹＞因素C＞因素B。對(duì)于因素A，IIIA＜IA＜IIA，因此A的最佳水平為3，IIIB＜IIB＜IB，B的最佳水平為3，因素C中，IIC＜IC＜IIIC，因此C的最佳水平為2。因此最佳制劑處方組成為A3B3C2。
3.8驗(yàn)證試驗(yàn) 按篩選出來(lái)的最佳制劑處方A3B3C2制得三批樣品，測(cè)定體外釋放度，計(jì)算L值結(jié)果見(jiàn)表10、圖7。
表10三批驗(yàn)證樣品的累積釋放度測(cè)定結(jié)果
結(jié)果表明，驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果與正交試驗(yàn)吻合，說(shuō)明正交試驗(yàn)篩選出的輔料能較好地達(dá)到所需目的，重現(xiàn)性好。
1.9囊芯處方的確定 人參總皂苷45g、氯化鈉150g、羥丙基甲基纖維素30g、微晶纖維素20g、可壓性淀粉20g，共制成500粒 1.10日服劑量的確定及囊殼的選擇 人參莖葉總皂苷(總皂苷含量≥80％，UV法)在臨床應(yīng)用時(shí)，一般為每次25～50mg，每日3次，日劑量為75～150mg，本發(fā)明制劑設(shè)計(jì)每日給藥兩次，每次90mg。若每次服用2粒，則每粒膠囊應(yīng)裝0.265g，測(cè)定顆粒堆密度為0.42g/ml，則體積為0.63ml，根據(jù)實(shí)際裝填情況，選用0號(hào)膠囊進(jìn)行填充。確定每日服用兩次，每次2粒。
2.膠囊封口溶液的選擇所制顆粒裝囊后，若不封膠囊口就直接包衣，會(huì)造成包衣不完整或不均勻，經(jīng)預(yù)試發(fā)現(xiàn)，所選膠囊均自中間裂開(kāi)，導(dǎo)致包衣膜破裂。試驗(yàn)中嘗試所制普通膠囊先封口再包衣，以確保包衣膜的完整均勻。
2.1封口溶液種類的選擇 選擇5％聚乙烯吡咯烷酮k30(PVPk30)醇溶液、5％聚乙烯醇(PVA)水溶液、5％乙基纖維素(EC)水溶液為粘合劑，進(jìn)行封口試驗(yàn)。膠囊中裝入紅色水溶性顏料，按正常順序封口、包衣后，置于澄清水溶液中觀察顏色變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，粘合性強(qiáng)弱順序?yàn)?％聚乙烯醇(PVA)水溶液＞5％聚乙烯吡咯烷酮k30(PVPk30)醇溶液＞5％乙基纖維素(EC)水溶液；三者對(duì)膠囊外形雖引起輕微變形，但無(wú)明顯影響。見(jiàn)表11。
表11膠囊封口溶液種類的考察結(jié)果
2.2封口溶液濃度的選擇 選擇3％、5％、8％聚乙烯醇(PVA)水溶液分別進(jìn)行上述顯色試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8％聚乙烯醇(PVA)水溶液過(guò)于粘稠，封口時(shí)不易涂抹均勻，且溶液中的水分難以揮干，致使膠囊過(guò)濕而發(fā)生軟化變形；3％聚乙烯醇(PVA)水溶液封口的嚴(yán)密度不如5％聚乙烯醇(PVA)水溶液，易發(fā)生膠囊開(kāi)裂現(xiàn)象。故選擇5％聚乙烯醇(PVA)水溶液為膠囊的封口溶液。見(jiàn)表12。
表12封口溶液濃度的考察結(jié)果
3.包衣液處方的確定 3.1 CA丙酮溶液濃度的選擇 配制2％，3％，4％(g/100ml)的CA丙酮溶液，加入相同量的增塑劑DBP和致孔劑PEG-400，對(duì)同一批膠囊包衣，測(cè)定藥物體外累積釋放度，考察濃度對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)表13、圖8。
表13包衣液濃度的考察結(jié)果(％)
結(jié)果表明，包衣液濃度對(duì)藥物釋放影響不大，但當(dāng)包衣液濃度達(dá)到4％時(shí)，溶液粘度過(guò)大，包衣過(guò)程中易阻塞噴槍；而包衣液濃度過(guò)小又不易在膠囊表面成膜。綜合上述原因，選擇3％CA丙酮溶液作為包衣液。
3.2增塑劑DBP用量的選擇 CA丙酮溶液?jiǎn)为?dú)包衣，易使衣膜在釋藥過(guò)程中破裂，造成藥物的突釋。增塑劑既能提高包衣材料的成膜性、可塑性，又能改善衣膜對(duì)膠囊的粘附狀態(tài)和機(jī)械性質(zhì)，增塑劑對(duì)衣膜的形成及最終結(jié)構(gòu)起關(guān)鍵作用，因而在包衣液中加入增塑劑是十分必要的。
本發(fā)明制劑選取DBP作為增塑劑，分別在包衣液中加入相當(dāng)于CA重量40％，60％，80％的DBP，對(duì)同一批號(hào)的膠囊包衣后測(cè)定釋放度，考察增塑劑用量對(duì)人參總皂苷滲透泵膠囊釋放的影響，結(jié)果見(jiàn)表14、圖9 表14增塑劑DBP用量的考察結(jié)果(％)
結(jié)果表明，增塑劑用量對(duì)人參總皂苷滲透泵膠囊的釋放無(wú)顯著影響。但包衣液增塑劑含量為10％時(shí)，由于用量小，增塑作用不明顯，會(huì)形成不完整或不連續(xù)的衣膜，包衣膠囊在溶出過(guò)程中易出現(xiàn)膜破裂現(xiàn)象，造成藥物的突釋。而增塑劑用量過(guò)大，會(huì)造成包衣膜太軟，包衣時(shí)難于控制，因此包衣液中加入增塑劑的量暫定為80％。
3.3致孔劑用量的選擇 滲透泵膠囊是用半透膜材料作為成膜材料，將膠囊包膜，使水或體液經(jīng)滲透作用通過(guò)衣膜進(jìn)入膜內(nèi)，溶解膠囊，在膜內(nèi)外產(chǎn)生滲透壓梯度，將藥液從釋藥孔釋出。半透膜起十分重要的作用，它允許如H2O等小分子通過(guò)，阻止藥物分子及大分子通過(guò)，其孔徑的大小，孔的多少就顯得非常重要。致孔劑多為一些水溶性物質(zhì)，當(dāng)衣膜與水或體液接觸時(shí)，膜上的致孔劑部分溶解或脫落，使膜形成微孔或海綿狀結(jié)構(gòu)，增加膜的通透性，使水更易滲入包衣膜內(nèi)，從而改變藥物的釋藥速率。本發(fā)明制劑選用CA半透膜中常用的PEG-400為致孔劑，在包衣液中分別加入相當(dāng)于CA重量30％，60％，90％的PEG-400，包衣后進(jìn)行釋放度測(cè)定，考察PEG-400用量對(duì)藥物釋放的影響，結(jié)果見(jiàn)表15、圖10。
表15致孔劑PEG-400用量的考察結(jié)果(％)
結(jié)果表明，PEG-400的用量對(duì)藥物釋放有顯著影響，加入量多，包衣膜表面形成的孔道多，使衣膜外的水分進(jìn)入膜內(nèi)的速度加快，造成藥物釋放速率過(guò)快，加入量過(guò)低，則使得水分滲入衣膜速率減慢，藥物釋放達(dá)不到要求。
3.4包衣膜厚度對(duì)人參總皂苷滲透泵膠囊釋放速率的影響 直接測(cè)定滲透泵膠囊的包衣膜厚度是很困難的，本發(fā)明制劑采用間接法測(cè)定包衣膜厚度，即通過(guò)測(cè)定包衣增重控制衣膜厚度。包衣前，將未包衣膠囊放在包衣鍋重滾動(dòng)片刻后精密稱重得W1，然后開(kāi)始包衣，監(jiān)測(cè)增重情況，包衣完畢后稱重得W2，利用下式計(jì)算增重。
W(％)＝(W2-W1)/W1×100％ 可用包衣增重作為表征包衣膜厚度的指標(biāo)，包衣膜厚度應(yīng)適中，膜過(guò)薄則強(qiáng)度不夠，一旦破裂，藥物突釋，引起不良后果，膜過(guò)厚則難以將釋藥速率調(diào)整到產(chǎn)生持續(xù)有效血藥濃度的水平。分別對(duì)同一批號(hào)的膠囊用同一處方的包衣液包衣，控制包衣增重為3％、6％、9％，對(duì)不同增重的人參總皂苷滲透泵膠囊進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表16、圖11。
表16包衣膜厚度的考察結(jié)果(％)
結(jié)果表明，隨著衣膜的增厚，釋藥速率減慢，因此可通過(guò)調(diào)節(jié)衣膜厚度控制釋藥速率。
3.5包衣液處方的優(yōu)化 在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上，選擇包衣液處方中影響藥物釋放的三個(gè)主要因素，采用三因素三水平進(jìn)行正交設(shè)計(jì)優(yōu)化包衣液處方。所選因素分別為APEG-400用量；BDBP用量；C包衣增重。因素水平見(jiàn)表17。
表17包衣液處方因素水平表
按照正交表的試驗(yàn)安排制備滲透泵膠囊，測(cè)定各處方的體外釋放度，結(jié)果見(jiàn)表18。
表18包衣液處方優(yōu)化正交試驗(yàn)累積釋放度測(cè)定結(jié)果(％)
同囊芯處方正交試驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法，采用三個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)藥物12h內(nèi)的累積釋放度F12，以90％為標(biāo)準(zhǔn)； (2)藥物前2h內(nèi)的累積釋放度F2，以25％為標(biāo)準(zhǔn)； (3)藥物12h內(nèi)的累積釋放度與時(shí)間進(jìn)行線性回歸所得的相關(guān)系數(shù)r，以0.99標(biāo)準(zhǔn)。
采用綜合評(píng)分法，將上述三個(gè)指標(biāo)轉(zhuǎn)化為單一指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分別將12h和2h的累積釋放度的權(quán)重系數(shù)定為1，相關(guān)系數(shù)r的權(quán)重系數(shù)定為5，則得到下面的計(jì)算公式L＝|F12-90％|×1×100+|F2-25％|×1×100+|r-0.99|×5×100 L值越小，說(shuō)明釋藥效果越好，因素的水平數(shù)越佳。
根據(jù)上述公式對(duì)各因素的影響進(jìn)行分析。結(jié)果表19。
表19包衣液處方優(yōu)化正交試驗(yàn)的結(jié)果分析
由極差分析表可知，各因素對(duì)藥物的釋放影響順序?yàn)橐蛩谹＞因素C＞因素B。對(duì)于因素A，IIIA＜IA＜IIA，因此A的最佳水平為3，IIIB＜IIB＜IB，B的最佳水平為3，因素C中，IC＜IIC＜IIIC，因此C的最佳水平為1。因此最佳制劑處方組成為A3B3C1。
3.6驗(yàn)證試驗(yàn) 按篩選出來(lái)的最佳包衣液處方A3B3C1對(duì)所制膠囊包衣，測(cè)定體外釋放度，計(jì)算L值結(jié)果見(jiàn)表20、圖12。
表20驗(yàn)證試驗(yàn)的累積釋放度測(cè)定結(jié)果
結(jié)果表明，驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果與正交試驗(yàn)吻合，說(shuō)明正交試驗(yàn)篩選出的輔料及工藝條件合理、可行，重現(xiàn)性好。
3.7包衣液處方的確定CA丙酮溶液3％(g/100ml)1000ml、PEG-400 27ml、DBP24ml。
權(quán)利要求
1.人參總皂苷滲透泵膠囊劑，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成
囊心處方人參總皂苷30～60g、氯化鈉125～175g、羥丙基甲基纖維素20～40g、微晶纖維素15～25g、可壓性淀粉15～25g，共制成500粒；
包衣液處方CA丙酮溶液3％(g/100ml)900～1100ml、PEG-400 24～30ml、DBP20～28ml。
2.人參總皂苷滲透泵膠囊劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟
囊心處方人參總皂苷30～60g、氯化鈉125～175g、羥丙基甲基纖維素20～40g、微晶纖維素15～25g、可壓性淀粉15～25g，共制成500粒；
包衣液處方CA丙酮溶液3％(g/100ml)900～1100ml、PEG-400 24～30ml、DBP20～28ml；
根據(jù)囊芯處方制備顆粒，裝膠囊，封口，以包衣液包衣，待膠囊干燥后，機(jī)械打孔。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的人參總皂苷滲透泵膠囊劑的制備方法，其特征在于在制粒時(shí)加入阻滯劑，其中CMC-Na與HPMC的重量配比為1∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體是人參總皂苷滲透泵膠囊劑，它是由下述重量配比的原料制備而成囊心處方人參總皂苷30～60g、氯化鈉125～175g、羥丙基甲基纖維素20～40g、微晶纖維素15～25g、可壓性淀粉15～25g，共制成500粒；包衣液處方900～1100ml CA丙酮溶液3％(g/100ml)、24～30ml PEG-400、20～28ml DBP。本發(fā)明制劑中人參總皂苷能恒速釋放到作用器官而發(fā)揮作用，釋藥速度和體內(nèi)吸收恒定，有效血藥濃度波動(dòng)小，維持時(shí)間長(zhǎng)，服藥次數(shù)少，避免出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象，提高安全性和有效性。
文檔編號(hào)A61K36/258GK101816691SQ20101030139
公開(kāi)日2010年9月1日 申請(qǐng)日期2006年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月28日
發(fā)明者尹蓉莉, 萬(wàn)麗, 鐘玲, 杜素鵑, 王文蘋(píng), 向永臣, 賴慶寬, 楊宗錕, 李宵屹 申請(qǐng)人:成都中醫(yī)藥大學(xué)