專利名稱：包含膽固醇吸收抑制劑和調(diào)脂藥物的分散片及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的分散片，它由一定量的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物和任選一定量的的調(diào)脂藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物以及藥學(xué)上可接受的載體組成，用于治療或預(yù)防患者血脂異常或血管疾病，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心血管病已成為我國城市和鄉(xiāng)村人群的第一位死亡原因，我國心血管病的特點(diǎn)是腦卒中高發(fā)而冠心病發(fā)病率較低，但近20余年冠心病發(fā)病率和死亡率逐步上升；在經(jīng)濟(jì)發(fā)展較快的大城市如北京，監(jiān)測結(jié)果顯示，從1984年到1999年出血性腦卒中發(fā)病率呈明顯下降趨勢，而缺血性腦卒中發(fā)病率卻明顯上升，預(yù)示以動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性心血管病(包括冠心病和缺血性腦卒中)發(fā)病率正在升高。我國的隊(duì)列研究表明，血清總膽固醇 (TC)或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是冠心病和缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。 為此，對血脂異常的防治必須及早給予重視(非專利文獻(xiàn)1)。中國人群血脂水平和血脂異?；疾÷孰m然尚低于多數(shù)西方國家，但隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民生活水平的提高和生活方式的變化，人群平均的血清TC水平正逐步升高。與此同時，與血脂異常密切相關(guān)的糖尿病和代謝綜合征在我國也十分常見。調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國人群血清脂質(zhì)水平和異常率存在明顯的地區(qū)差異，血清TC和LDL-C升高率的分布特點(diǎn)是城市顯著高于農(nóng)村，大城市高于中小城市，富裕農(nóng)村高于貧窮農(nóng)村，與社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平密切相關(guān)，提示我們在經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型期血脂異常防治工作面臨的挑戰(zhàn)和機(jī)遇并存。血脂異常的防治應(yīng)以城市和富裕農(nóng)村、中年男性和更年期以后女性為重點(diǎn)。血脂異常作為脂質(zhì)代謝障礙的表現(xiàn)，也屬于代謝性疾病，但其對健康的損害則主要在心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致冠心病及血管疾病。其治療藥物主要為膽固醇吸收抑制劑、他汀類藥物、貝特類藥物、角鯊烯合成抑制劑、煙酸類藥物或膽酸螯合劑。他汀類藥物(statins)也稱3_羥基_3_甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL 受體，加速血漿LDL的分解代謝，此外還可抑制VLDL的合成。因此他汀類藥物能顯著降低 TC,LDL-C和apo B,也降低TG水平和輕度升高HDL-C。此外，他汀類還可能具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，這些作用可能與冠心病事件減少有關(guān)。貝特類藥物亦稱苯氧芳酸類藥物，此類藥物通過激活過氧化物酶增生體活化受體 α (PPARa )，刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apo A I和apo A II基因的表達(dá)，以及抑制apo C III 基因的表達(dá)，增強(qiáng)LPL的脂解活性，有利于去除血液循環(huán)中富含TG的脂蛋白，降低血漿TG 和提高HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏松顆粒轉(zhuǎn)變。貝特類適應(yīng)證為高甘油三酯血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白血癥。臨床試驗(yàn)包括赫爾辛基心臟研究(HHS)、美國退伍軍人管理局HDL-C干預(yù)試驗(yàn) (VA-HIT)、苯扎貝特心肌梗死預(yù)防研究(BIP)、DAIS和非諾貝特在糖尿病患者干預(yù)預(yù)防事件試驗(yàn)((FIELD)證實(shí)，貝特類藥物可能延緩冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展，減少主要冠狀動脈事件。為了提高血脂達(dá)標(biāo)率，同時降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，不同類別調(diào)脂藥的聯(lián)合應(yīng)用是一條合理的途徑。聯(lián)合用藥目的為使Tc、LDL-C和TG的水平明顯降低，HDL-C的水平明顯升高；也適用于有致動脈粥樣硬化血脂異常的治療，尤其在糖尿病和代謝綜合征時伴有的血脂異常；可明顯改善血脂譜(非專利文獻(xiàn)1、2、3、4)。聯(lián)合用藥的益處還在于不同作用機(jī)制的調(diào)脂藥調(diào)脂作用可以累加、協(xié)同或互補(bǔ)， 并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高調(diào)脂療效；減少單一藥用量過大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素和相關(guān)疾病，有利于個體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強(qiáng)對器官的保護(hù)。依折麥布+他汀類藥、依折麥布+ 貝特類藥、依折麥布+微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)抑制劑、依折麥布+他汀類藥+貝特類藥或依折麥布+緩釋煙酸已結(jié)束II或III期臨床試驗(yàn)；依折麥布辛伐他汀片已上市。專利文獻(xiàn)公開了依折麥布或其鹽，以及通過服用本發(fā)明化合物降低血清膽固醇的方法；本發(fā)明化合物可以單獨(dú)服用，或者與膽固醇生物合成抑制劑合并服用。本發(fā)明還公開了含有所述化合物的藥用組合物，以及制備它們的方法。本發(fā)明所述的分散片，每天給藥1 3次，優(yōu)選為每天1次，這樣患者使用非常方便，同時改善了患者服藥的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。非專利文獻(xiàn)1 中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南·中華心血管病雜志，35 (5)，2007年5月，390-419非專利文獻(xiàn)2 中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會.膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識.心腦血管病防治，2010年06月，10 (3)，169-170非專利文獻(xiàn)3 陸國平，張敏.調(diào)脂治療聯(lián)合用藥的現(xiàn)狀與瞻望.中華老年多器官疾病雜志，2005年06月，4 (2)，93-95非專利文獻(xiàn)4 劉捷穎，嚴(yán)曉偉.強(qiáng)化他汀降脂治療的發(fā)展方向.臨床藥物治療雜志，2008 年，6(2)，43-46專利文獻(xiàn)中國專利CNl 131416 (A)、歐洲專利EP0720599 (Al)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型的分散片，它由膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物和任選的調(diào)脂藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物以及藥學(xué)上可接受的載體組成。其中所述的膽固醇吸收抑制劑優(yōu)選為依折麥布、阿伐麥布或帕替麥布；所述的調(diào)脂藥物優(yōu)選為他汀類藥物、貝特類藥物、MTP抑制劑、煙酸類、膽酸螯合齊U、角鯊烯合成抑制劑、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物。與普通片劑或膠囊劑相比，分散片具有分散迅速均勻、崩解時間短、藥物吸收快、生物利用度高、穩(wěn)定性好以及服用方便的特點(diǎn)。本發(fā)明的另一個目的還在于提供上述分散片在制備用于治療或預(yù)防患者血脂異常或血管疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下(1) 一種分散片，其特征在于，它由下述幾部分組成
6
( I ) 一定量的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物和任選的一定量的調(diào)脂藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物；以及( II )至少一種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明所述的一定量的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物優(yōu)選為依折麥布(Ezetimibe)、阿伐麥布(Avasimibe)、帕替麥布(Pactimibe)、依達(dá)麥布 (Eldacimibe)、依魯麥布(Eflucimibe)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物；更優(yōu)選為依折麥布、阿伐麥布、帕替麥布、或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物；更優(yōu)選為依折麥布。依折麥布的化學(xué)名稱為1-(4_氟苯基)-3(R)-[3_(4-氟苯基)_3(S)_羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2_吖丁啶(氮雜環(huán)丁烷)酮，分子式為C24H21F2NO3,分子量為 409. 43，結(jié)構(gòu)式如下式所示
權(quán)利要求
1.一種分散片，其特征在于，它由下述幾部分組成(I)一定量的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物和任選的一定量的調(diào)脂藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物；以及(II)藥學(xué)上可接受的載體。
2.如權(quán)利要求1所述的分散片，其特征在于，它由一定量的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和藥學(xué)上可接受的載體組成。
3.如權(quán)利要求1所述的分散片，其特征在于，它由一定量的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和一定量的調(diào)脂藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物以及藥學(xué)上可接受的載體組成。
4.如權(quán)利要求3所述的分散片，其特征在于，它由一定量的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和一定量的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體組成。
5.如權(quán)利要求3所述的分散片，其特征在于，它由一定量的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和一定量的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體組成。
6.如權(quán)利要求3所述的分散片，其特征在于，它由一定量的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、一定量的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯和一定量的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯以及藥學(xué)上可接受的載體組成。
7.如權(quán)利要求4所述的分散片，其特征在于，所述的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為依折麥布，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為辛伐他汀，且所述的依折麥布和辛伐他汀選自下述固定劑量的組合約2. 5mg依折麥布和約5mg辛伐他??；約2. 5mg依折麥布和約IOmg辛伐他?。患s2. 5mg 依折麥布和約20mg辛伐他??；約2. 5mg依折麥布和約40mg辛伐他??；約2. 5mg依折麥布和約80mg辛伐他??；約5mg依折麥布和約5mg辛伐他汀；約5mg依折麥布和約IOmg辛伐他汀；約5mg依折麥布和約20mg辛伐他?。患s5mg依折麥布和約40mg辛伐他??；約5mg依折麥布和約80mg 辛伐他汀；約IOmg依折麥布和約5mg辛伐他汀；約IOmg依折麥布和約IOmg辛伐他汀；約IOmg依折麥布和約20mg辛伐他??；約IOmg依折麥布和約40mg辛伐他汀；約IOmg依折麥布和約 80mg辛伐他?。患s20mg依折麥布和約5mg辛伐他?。患s20mg依折麥布和約IOmg辛伐他??；約20mg依折麥布和約20mg辛伐他?。患s20mg依折麥布和約40mg辛伐他??；約20mg依折麥布和約 80mg辛伐他汀；約40mg依折麥布和約5mg辛伐他??；約40mg依折麥布和約IOmg辛伐他??；約40mg依折麥布和約20mg辛伐他汀；約40mg依折麥布和約40mg辛伐他汀；約40mg依折麥布和約 80mg辛伐他??；約80mg依折麥布和約5mg辛伐他汀；約80mg依折麥布和約IOmg辛伐他??；約80mg依折麥布和約20mg辛伐他?。患s80mg依折麥布和約40mg辛伐他??；約80mg依折麥布和約 80mg辛伐他汀。
8.如權(quán)利要求5所述的分散片，其特征在于，所述的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為依折麥布，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為非諾貝特，且所述的依折麥布和非諾貝特選自下述固定劑量的組合約2. 5mg依折麥布和約120mg非諾貝特；約2. 5mg依折麥布和約130mg非諾貝特；約 2. 5mg依折麥布和約145mg非諾貝特；約2. 5mg依折麥布和約160mg非諾貝特；約2. 5mg依折麥布和約200mg非諾貝特；約5mg依折麥布和約120mg非諾貝特；約5mg依折麥布和約130mg非諾貝特；約5mg依折麥布和約145mg非諾貝特；約5mg依折麥布和約160mg非諾貝特；約5mg依折麥布和約 200mg非諾貝特；約IOmg依折麥布和約120mg非諾貝特；約IOmg依折麥布和約130mg非諾貝特；約IOmg 依折麥布和約145mg非諾貝特；約IOmg依折麥布和約160mg非諾貝特；約IOmg依折麥布和約200mg非諾貝特；約20mg依折麥布和約120mg非諾貝特；約20mg依折麥布和約130mg非諾貝特；約20mg 依折麥布和約145mg非諾貝特；約20mg依折麥布和約160mg非諾貝特；約20mg依折麥布和約200mg非諾貝特；約40mg依折麥布和約120mg非諾貝特；約40mg依折麥布和約130mg非諾貝特；約40mg 依折麥布和約145mg非諾貝特；約40mg依折麥布和約160mg非諾貝特；約40mg依折麥布和約200mg非諾貝特；約80mg依折麥布和約120mg非諾貝特；約80mg依折麥布和約130mg非諾貝特；約80mg 依折麥布和約145mg非諾貝特；約80mg依折麥布和約160mg非諾貝特；約80mg依折麥布和約200mg非諾貝特。
9.如權(quán)利要求6所述的分散片，其特征在于，所述的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為依折麥布，所述的他汀類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為辛伐他汀，所述的貝特類藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯為非諾貝特，且所述的依折麥布、辛伐他汀和非諾貝特選自下述固定劑量的組合約5mg依折麥布、約5mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約IOmg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約20mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約5mg 依折麥布、約40mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約80mg辛伐他汀和約 145mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約5mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約IOmg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約20mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約 IOmg依折麥布、約40mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約80mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約5mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約IOmg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約20mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約 20mg依折麥布、約40mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約80mg辛伐他汀和約145mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約5mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約IOmg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約20mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約40mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約80mg辛伐他汀和約 160mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約5mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約IOmg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約20mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約 IOmg依折麥布、約40mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約80mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約5mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約IOmg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約20mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約 20mg依折麥布、約40mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約80mg辛伐他汀和約160mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約5mg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約IOmg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約20mg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約5mg 依折麥布、約40mg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約5mg依折麥布、約80mg辛伐他汀和約 200mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約5mg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約IOmg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約20mg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約 IOmg依折麥布、約40mg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約IOmg依折麥布、約80mg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約5mg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約IOmg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約20mg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約 20mg依折麥布、約40mg辛伐他汀和約200mg非諾貝特；約20mg依折麥布、約80mg辛伐他汀和約200mg非諾貝特。
10.如權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的分散片在制備用于治療或預(yù)防血脂異常或血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明為包含膽固醇吸收抑制劑和調(diào)脂藥物的分散片及其應(yīng)用。本發(fā)明涉及一種新型的分散片，它由一定量的膽固醇吸收抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物和任選的一定量的的調(diào)脂藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其混合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體組成；其中所述的膽固醇吸收抑制劑為依折麥布、阿伐麥布或帕替麥布，所述的調(diào)脂藥物為辛伐他汀、阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣、洛伐他汀、匹伐他汀鈣、非諾貝特、非諾貝特酸、煙酸或Lomitapide；用于治療或預(yù)防患者血脂異?；蜓芗膊　Ｅc普通片劑或膠囊劑相比，分散片具有分散迅速均勻、崩解時間短、藥物吸收快、生物利用度高、穩(wěn)定性好以及服用方便的特點(diǎn)。
文檔編號A61K31/366GK102451161SQ20101050989
公開日2012年5月16日 申請日期2010年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月18日
發(fā)明者王麗燕 申請人:王麗燕