專利名稱：一種治療冠心病、心絞痛的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療冠心病、心絞痛的藥物組合物。
背景技術(shù)：
藥物組合物的劑量的確定由多因素決定，包括藥物組合物中各成分的藥理活性、 活性關(guān)系(相加或協(xié)同)、藥理活性強度、量效關(guān)系/時效關(guān)系、吸收與生物利用度、量毒關(guān) 系等，藥物組合物一般具有多種藥理活性，通常優(yōu)選具有突出優(yōu)勢與最強的藥理活性作為 適應(yīng)癥開發(fā)方向，藥理活性與藥理活性強度是藥物劑量擬定的基石；量效關(guān)系/時效關(guān)系 是藥物劑量擬定的科學(xué)基礎(chǔ)與核心；藥物吸收與生物利用度是藥物劑量擬定的校正系數(shù)； 量毒關(guān)系是藥物劑量選擇的利弊綜合權(quán)衡；因此藥物組合物劑量的確定是一項復(fù)雜的系 統(tǒng)工程，需要經(jīng)過科學(xué)系統(tǒng)的研究與反復(fù)評價，綜合優(yōu)選利弊權(quán)衡的結(jié)果，劑量的確定是成 藥研究開發(fā)的核心與關(guān)鍵。劑量與療效關(guān)系極為密切，藥物組合物的劑量是決定療效的核 心，療效是檢驗治療成敗的標準，劑量科學(xué)與否對治療效果有著決定性意義。藥物組合物 的量效關(guān)系表現(xiàn)為，當(dāng)活性化合物達到一定劑量時才能發(fā)揮藥理效應(yīng)，該劑量叫作“最小有 效量”或“閾劑量”；隨著劑量增加，藥理作用繼續(xù)增強；但增加到一定劑量時藥理作用達到 平臺期，稱為“最大效應(yīng)”；繼續(xù)增加劑量則藥理作用反而降低。量效關(guān)系研究是藥物安全 性和有效性評價的科學(xué)基礎(chǔ)，理想的劑量應(yīng)具有最佳的療效以及較小的不良反應(yīng)。量效關(guān) 系研究的重要意義在于以下幾個方面是藥物安全性和有效性評價的科學(xué)基礎(chǔ)，是注冊管 理部門作出科學(xué)判斷的重要依據(jù)；為臨床試驗提供合理的給藥劑量和給藥方案，節(jié)約資源； 是藥物注冊撰寫說明書的重要內(nèi)容等。中藥天然有效成分的藥物組合物由于歷史原因，已 有的研究主要屬于藥理活性探索研究的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，缺乏科學(xué)系統(tǒng)的量效關(guān)系/時效關(guān)系研 究、藥物代謝動力學(xué)研究與量毒關(guān)系研究等成藥研究的必須基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，我們針對人參皂苷(三七、人參等中藥中)多個有效成分進行研 究，發(fā)現(xiàn)一種新的藥物組合物即藥物組合物中含有人參皂苷和三七皂苷R1,其中人參 皂苷含量大于等于95%且小于等于98%，三七皂苷R1含量大于等于0. 1 %且小于3%， 該藥物組合物在一定劑量下在治療冠心病、心絞痛中具有協(xié)同作用，在此基礎(chǔ)上對藥物組 合物劑量進行更深入研究，通過量效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)該藥物組合物在治療冠心病、心絞痛方 面的起效劑量、優(yōu)效劑量等，即本發(fā)明藥物組合物起效劑量在1.25mg，進入平臺期劑量在 20mg，充分說明藥物組合物的量效研究有著充分的科學(xué)意義。本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。一種治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，藥物組合物中含有人參皂苷和三七 皂苷R1,其中人參皂苷含量大于等于95%且小于等于98%，三七皂苷R1含量大于等于 0. 且小于3%，余量為大于等于0. 08%且小于等于2. 50%，其中藥物組合物單位劑量為 大于等于1. 25mg且小于50mg。(本發(fā)明藥物組合物中人參皂苷和三七皂苷R1含量之和小于100%，還可以含有人參皂苷或三七皂苷的同系物等物質(zhì)，例如三七皂苷禮異構(gòu)體、 三七皂苷&、三七皂苷&異構(gòu)體、三七皂苷-A、三七皂苷-I、人參皂苷Rb2、人參皂苷Rb3、人 參皂苷Rg3、人參皂苷Mi2中兩種或兩種以上；或者還可以含有丹酚酸A、丹酚酸B、紅花黃色 素、山楂總黃酮中一種或幾種。)其中藥物組合物中余量為大于等于0. 08%且小于等于2. 50%優(yōu)選藥物為人參皂 苷或三七皂苷的同系物。其中優(yōu)選的單位劑量為大于等于2. 5mg且小于50mg。其中優(yōu)選的單位劑量為大于等于IOmg且小于50mg。其中優(yōu)選的單位劑量為20mg。本發(fā)明所述的單位劑量包括但不限于下述定義制劑不同規(guī)格(例如mg/片、mg/ 支、mg/粒、mg/瓶等)；給患者服用的劑量(mg/次)。本發(fā)明所述的劑量(mg)是按照動物實驗研究的結(jié)果換算出人的使用劑量。本發(fā)明所述的藥物組合物可以作為下述制劑的原料使用包括但不限于注射液、 輸液、粉針劑、凍干粉針劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、微丸等。本發(fā)明有益的技術(shù)效果1、本發(fā)明發(fā)明了一種新的藥物組合物即藥物組合物中含有人參皂苷！^和三七 皂苷R1,其中人參皂苷含量大于等于95%且小于等于98%，三七皂苷R1含量大于等于 0. 1 %且小于3%，余量為大于等于0. 08%且小于等于2. 50%，該藥物組合物中人參皂苷 Rg1與三七皂苷R1在治療冠心病、心絞痛方面具有很好的協(xié)同作用。2、本發(fā)明探明了藥物組合物在治療冠心病、心絞痛方面的起效劑量、優(yōu)效劑量，為 藥物劑量的確定奠定了扎實的科學(xué)基礎(chǔ)。3、本發(fā)明探明了藥物組合物在治療冠心病、心絞痛方面的起效劑量、優(yōu)效劑量，為 臨床研究劑量優(yōu)選奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。4、本發(fā)明得到了藥物組合物在治療冠心病、心絞痛方面的的量效曲線，為研究作 用機制研究奠定了良好基礎(chǔ)。5、本發(fā)明藥物組合物(IOmg或20mg)比現(xiàn)有人參皂苷Rg1 (純度大于99% )具有 更好的藥理作用(P < 0. 05)。一、量效關(guān)系研究我們科研人員通過預(yù)實驗，確定了本發(fā)明藥物組合物大于0. lmg/kg(大鼠給藥劑 量)時具有藥理活性，具體量效關(guān)系通過下述實驗確定得到對麻醉大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護作用實驗動物健康SD大鼠，體重M0460g。實驗藥物本發(fā)明藥物組合物(人參皂苷含量97. 8%，三七皂苷1 1含量0. 9%, 三七皂苷R1異構(gòu)體含量0. 4%、三七皂苷1 2含量0. 6%、三七皂苷民異構(gòu)體含量為0. 3%。)。實驗試劑20%烏拉坦按；碘酒；試劑盒；TTC0實驗儀器呼吸機；心電圖機；眼科鑷；全自動生化分析儀；數(shù)碼相機。實驗方法將大鼠隨機分組空白對照組、本發(fā)明藥物組。置于相同環(huán)境預(yù)飼養(yǎng)2 天，自由飲食。預(yù)飼養(yǎng)結(jié)束后，進行試驗，動物稱重，20%烏拉坦按0. 6ml/100g腹腔注射，待 麻醉滿意后，仰臥固定于鼠板上，氣管插管，接呼吸機，按10 12ml潮氣量，70次/分的頻
4率給予呼氣，持續(xù)正壓呼吸，吸呼比為1 1。根據(jù)呼吸頻率及深度調(diào)整呼吸參數(shù)。隨后 接心電圖機，測正常心電圖。剪去胸前手術(shù)區(qū)毛，碘酒消毒，剪開皮膚、皮下組織、胸前肌肉 及筋膜3 km，用18#血管鉗沿第三肋間鈍性分離肋間肌3cm長，打開胸腔及心包膜，記 錄心電圖，撐開3、4肋骨，用左手四指托住大鼠右側(cè)胸腔，助手用眼科鑷將胸腺向上推，在 左心耳與肺動脈圓錐之間找到結(jié)扎標志血管左冠狀靜脈，在左心耳下方2mm處用無創(chuàng)小圓 針帶6-0絲線穿線，進針深度為1 1. 5mm，寬2 3mm，穿線后記錄心電圖，經(jīng)尾靜脈給予 相應(yīng)藥液，給藥IOmin后記錄心電圖，并用一帶凹槽的小塑料管墊在結(jié)扎部位，兩端線頭在 其上結(jié)扎。結(jié)扎后即刻記錄心電圖，以左室前壁呈紫紺或II導(dǎo)聯(lián)S-T段弓背向上抬高大 于0. Imv并持續(xù)0. 5h以上為結(jié)扎成功標志(S-T段無改變者淘汰)。結(jié)扎后IOmin再次記 錄心電圖，結(jié)扎30min后剪開結(jié)扎線，實現(xiàn)再灌注，并記錄再灌注即刻心電圖，清除胸腔內(nèi) 積血后逐層縫合胸壁，撤呼吸機，動物恢復(fù)自主呼吸，氣管切口不做處理。再灌即刻、IOmiru 20min、40min、lh、2h、;3h分別記錄心電圖。將心臟在冰箱中冷凍IOmin后，自心尖向心底平 行房室溝方向?qū)⒆笫仪谐上嗟群穸鹊?片，放入TTC染液中，37°C染色lOmin，未壞死區(qū) 為暗紅色，壞死區(qū)呈灰白色。數(shù)碼相機拍照。將壞死區(qū)和非壞死區(qū)分別稱重，計算壞死區(qū)占 左心室重量的百分比，即梗死范圍。
死范圍—“—臟重臺“~
非壞死[f^Bl實驗結(jié)果結(jié)果見表1、2、3。表1對結(jié)扎/再通大鼠左冠狀動脈前降支所致心肌缺血/再灌注損傷心肌梗死范 圍(％ )的影響
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其特征在于藥物組合物中含有人參皂苷Rg1 和三七皂苷R1,其中人參皂苷含量大于等于95%且小于等于98%，三七皂苷R1含量大 于等于0. 且小于3%，余量為大于等于0. 08%且小于等于2. 50%的藥物，其中藥物組合 物單位劑量大于等于1. 25mg且小于50mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其中單位劑量大于 等于2. 5mg且小于50mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其中單位劑量大于 等于IOmg且小于50mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其中單位劑量為 20mgo
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其中藥物組合物中 余量為大于等于0. 08%且小于等于2. 50%藥物為人參皂苷或三七皂苷的同系物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其特征在于藥物組合物中含有人參皂苷Rg1和三七皂苷R1，其中人參皂苷Rg1含量大于等于95％且小于等于98％，三七皂苷R1含量大于等于0.1％且小于3％，余量為大于等于0.08％且小于等于2.50％，其中藥物組合物單位劑量大于等于1.25mg且小于50mg。該藥物組合物人參皂苷Rg1和三七皂苷R1在一定劑量下治療冠心病、心絞痛中具有協(xié)同作用。
文檔編號A61P9/10GK102085208SQ20101051565
公開日2011年6月8日 申請日期2010年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月7日
發(fā)明者孫德杰, 渠守峰, 郭小鵬, 顧群 申請人:北京本草天源藥物研究院