專利名稱：一種頭孢妥侖匹酯固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固體制劑及其制備方法，尤其涉及一種頭孢妥侖匹酯固體制 劑及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
頭孢妥侖匹酯，化學(xué)名為(_) - (6R，7R) -2，2- 二甲基丙酰氧甲基 7-[ (Z)-2- (2-氨基-4-噻唑基)-2_甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[ (Z)-2- (4-甲基-5-噻 唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯，其結(jié)構(gòu)如下
頭孢妥侖匹酯是由日本明治制果株式會社研發(fā)的，于1994年4月1日首次在日本上 市。其作用機(jī)理為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，與各種細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白(PBP)的親和性高，發(fā) 揮殺菌性作用。本品在日本的批準(zhǔn)適應(yīng)癥為治療各種感染癥如呼吸道、皮膚感染、尿路感 染等。頭孢妥侖匹酯不良反應(yīng)有，過敏反應(yīng)皮疹，瘙癢，蕁麻疹和發(fā)熱等；消化系統(tǒng)惡 心，嘔吐，腹瀉等；血液系統(tǒng)嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，白細(xì)胞減少癥等；腎功能偶見BUN及 血清肌酐上升；肝功能有時出現(xiàn)G0T，GPT，A1-P上升。此外，頭孢妥侖匹酯長期使用可引起 非敏感性微生物的過度生長，改變腸道正常菌群，誘發(fā)二重感染，尤其是偽膜性結(jié)腸炎。因 此患有胃腸道疾病，尤其是腸炎病人應(yīng)慎用頭孢妥侖匹酯。鑒于頭孢妥侖匹酯的臨床應(yīng)用廣泛，研究開發(fā)頭孢妥侖匹酯新型制劑，提高患者 順應(yīng)性，減少甚至杜絕不良反應(yīng)，提高臨床使用安全性，是頭孢妥侖匹酯臨床應(yīng)用比較迫切 的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服已有技術(shù)之缺陷、提供一種頭孢妥侖匹酯固體 制劑，該制劑具有能夠顯著提升藥物順應(yīng)性、減少不良反應(yīng)等特點(diǎn)。此外，本發(fā)明還要提供 該制劑的制備方法。本發(fā)明所述問題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的
一種頭孢妥侖匹酯固體制劑，該制劑中含有頭孢妥侖匹酯納米微囊和藥用輔料，所述 納米微囊由頭孢妥侖匹酯與載體材料以重量份數(shù)比為4 8 :1制成的，所述載體材料為 黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量份數(shù)比為1. 5 4. 5 :1 :1。上述頭孢妥侖匹酯固體制劑，所述黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量份數(shù)比為 4. 2 1 :1ο上述頭孢妥侖匹酯固體制劑，所述藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑及 助流劑。上述頭孢妥侖匹酯固體制劑，所述頭孢妥侖匹酯固體制劑的劑型為片劑、膠囊劑、 干混懸劑或顆粒劑。一種制備上述頭孢妥侖匹酯固體制劑的方法，它按如下步驟進(jìn)行
A將黃原膠與絲素蛋白按重量份數(shù)比例混合后，于55 60°C條件下攪拌熔融并保溫， 邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；
B按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為3 :1 :8的比例制得 微乳，向乳液中加入頭孢妥侖匹酯，置于40 60°C水浴中；
C在微乳中加入步驟A所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用質(zhì)量濃度 10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為8. 0 10. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1 2小 時；
D將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 08 0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘， 再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得到懸濁液； E靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。上述制備頭孢妥侖匹酯固體制劑的方法，所述步驟A中攪拌熔融并保溫的溫度為 57 0C ；
所述步驟B中水浴溫度為50°C ；
所述步驟C中反應(yīng)液的pH值為9. 0 ；恒溫反應(yīng)1. 5小時；
所述步驟D中戊二醛用量為反應(yīng)液體積的0. 1倍，緩慢升溫至50°C，冰醋酸調(diào)pH值為
3. 0。本發(fā)明所提供的頭孢妥侖匹酯固體制劑以黃原膠_絲素蛋白_微粉硅膠組合物 為包裹材料，通過考察黃原膠_絲素蛋白_微粉硅膠的使用比例、熔融溫度、保溫措施以及 各種因素對制劑的影響，確定了制備條件黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量份數(shù)比為 1. 5 4. 5 :1 :1，熔融溫度55 60°C并保溫備用；復(fù)凝聚pH值為8. 0 10. 0 ；復(fù)凝聚時間 為1 2小時；交聯(lián)劑的量為反應(yīng)液體積0. 08 0. 125倍；交聯(lián)時間為30分鐘。尤其當(dāng) 黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量份數(shù)比為4.2 :1 :1，熔融溫度57°C并保溫備用；復(fù)凝聚 PH值為9. 0 ；復(fù)凝聚時間為1. 5小時；交聯(lián)劑的量為反應(yīng)液體積0. 1倍；交聯(lián)時間為30分鐘 時，包封率更是達(dá)到95%以上。避免了藥物突釋，減少了不良反應(yīng)，提高了患者的順應(yīng)性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1頭孢妥侖匹酯的固體制劑的制備
(1)將黃原膠15g、絲素蛋白IOg混合后，于55°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊緩慢 加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、異丁醇5ml、乙酸乙酯40ml制得微乳，向乳液中加入頭孢妥侖匹酯140g，置于40°C水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得的組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的 NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為8. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1小時；
(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0.08倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢 升溫至40°C，加冰醋酸至pH值為2. 0，得到懸濁液；
(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。實(shí)施例2頭孢妥侖匹酯的固體制劑的制備
(1)將黃原膠45g、絲素蛋白IOg混合后，于60°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊緩慢 加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、異丁醇40ml、乙酸乙酯320ml制得微乳，向乳液中 加入頭孢妥侖匹酯520g，置于60°C水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得的組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的 NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為10. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)2小時；
(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0.125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；
(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。實(shí)施例3頭孢妥侖匹酯的固體制劑的制備
(1)將黃原膠25g、絲素蛋白IOg混合后，于58°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊緩慢 加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、異丁醇20ml、乙酸乙酯160ml制得微乳向乳液中加 入頭孢妥侖匹酯270g，置于50°C水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的NaOH 溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的PH值為9. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時；
(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0.1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢 升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；
(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。將上述1 3實(shí)施例中所得的頭孢妥侖匹酯納米微囊通過干法或濕法制粒與稀釋 劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑及助流劑等藥用輔料混合均勻制成顆粒劑、干混懸劑或壓片或 裝入膠囊。實(shí)施例4頭孢妥侖匹酯的干混懸制劑的制備
(1)將黃原膠42g、絲素蛋白IOg混合后，于56°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊緩慢 加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、異丁醇30ml、乙酸乙酯240ml制得微乳，向乳液中加 入頭孢妥侖匹酯372g，置于60°C水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的NaOH 溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的PH值為10. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)2小時；
(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0.125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；
(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，備用；(6)將碳酸鈉過80目篩，取(d)所得沉降物、4g微晶纖維素、lg碳酸鈉，放入高速制粒 機(jī)，干混1分鐘，加入llg 20%阿拉伯膠水溶液，攪拌5分鐘，出料，18目尼龍篩制粒，沸騰干 燥，進(jìn)風(fēng)溫度65°C，出料溫度38. 5°C，顆粒水分為3. 68%，16目鐵絲篩整粒；將顆粒過40目 篩篩細(xì)粉，得粗顆粒；
(7)將糖粉過100目篩，稱取0.05g檸檬黃加入1. 5gl%HPMC溶液中攪拌均勻，稱取20g 糖粉、8g甘露醇、0. 5g阿司巴甜放入高速制粒機(jī)內(nèi)，干混1分鐘，將加入檸檬黃的1%HPMC溶 液倒入，攪拌約5分鐘，攪拌速度150轉(zhuǎn)/分，18目尼龍篩制粒，沸騰干燥，進(jìn)風(fēng)溫度65°C， 出料溫度控制在30°C -40°C，16目鐵絲篩整粒，出料；
(8)測定含藥顆粒含量，與糖顆粒按2:1的比例混合均勻，檢驗合格，包裝，規(guī)格為 1.5g/袋(以頭孢妥侖匹酯計)即得。實(shí)施例5頭孢妥侖匹酯片劑的制備、體外溶出與臨床不良反應(yīng)情況 一、頭孢妥侖匹酯片劑的制備
(1)將黃原膠42g、絲素蛋白10g混合后，于57°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊緩慢 加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、異丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液中加 入頭孢妥侖匹酯372g，置于50°C水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得的組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的 NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時；
(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0.1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢 升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；
(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，備用。(6)取步驟(4)中所得沉降物頭孢妥侖匹酯計300g與氫化植物油35g、羧甲基淀 粉鈉22g和微粉硅膠5g，壓片得頭孢妥侖匹酯規(guī)格為lOOmg/片的片劑。二、頭孢妥侖匹酯片劑的體外溶出
溶出介質(zhì)為經(jīng)脫氣處理的PH6. 80磷酸鹽緩沖液900 ml、轉(zhuǎn)速為100r / min、溫度為 37. 0°C 士0. 5°C，分別于 5、15、30、45、60、120、240、360 和 480 min 后取樣 5 ml，用微孑 L 濾膜過濾，并補(bǔ)人等量介質(zhì)，取濾液在波長321 nm處測定其，由標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程查出c ( ml)，計算累積溶出百分率，并以市售的頭孢妥侖匹酯片劑作為對照，見表1。
.表1本激月頭孢片剤和市售片剤_卜丨St^結(jié)果 i___
取_1] (mm)本.卻月片剤累計溶出(%)市售片剤累計(%)511.258.31518.369.13024.276.24531.186.46037.295.412045. 100.024055.336060.448080.1 結(jié)果表明，與頭孢妥侖匹酯普通片相比，本發(fā)明頭孢妥侖匹酯片劑具有明顯的緩 釋作用，減少了毒副作用，提高了患者的順應(yīng)性。
三、本發(fā)明頭孢妥侖匹酯片劑臨床研究不良反應(yīng)情況
142例患者，其中有18例患有腸炎，參與了本品的臨床研究，隨機(jī)平均分為試驗組和對 照組，其中試驗組服用本發(fā)明頭孢妥侖匹酯片劑，對照組服用市售頭孢妥侖匹酯普通片劑， 規(guī)格均為IOOmg/片，每日服用兩次，每次一片，連續(xù)服用7天，見表2。
^表2臨OT究中本測與市ffglfr測的不
權(quán)利要求
一種頭孢妥侖匹酯固體制劑，其特征在于，該制劑中含有頭孢妥侖匹酯納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊由頭孢妥侖匹酯與載體材料以重量份數(shù)比為4～81制成的，所述載體材料為黃原膠 絲素蛋白 微粉硅膠組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量份數(shù)比為1.5～4.511。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，所述黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的 重量份數(shù)比為4. 2:1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體制劑，其特征在于，所述藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、黏 合劑、潤滑劑及助流劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體制劑，其特征在于，所述頭孢妥侖匹酯固體制劑的劑型 為片劑、膠囊劑、干混懸劑或顆粒劑。
5.一種制備如權(quán)利要求1、2、3或4所述的固體制劑的方法，其特征在于，它按如下步驟 進(jìn)行A.將黃原膠與絲素蛋白按重量份數(shù)比例混合后，于55 60°C條件下攪拌熔融并保溫， 邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；B.按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為31 8的比例制 得微乳，向乳液中加入頭孢妥侖匹酯，置于40 60°C水浴中；C.在微乳中加入步驟A所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用質(zhì)量濃度 10%的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的PH值為8. 0 10. 0，加入適量甲醇，恒溫反應(yīng)1 2小 時；D.將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0.08 0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘， 再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得到懸濁液；E.靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體制劑的制備方法，其特征在于所述步驟A中攪拌熔融并保溫的溫度為57°C ；所述步驟B中水浴溫度為50°C ；所述步驟C中反應(yīng)液的pH值為9. 0 ；恒溫反應(yīng)1. 5小時；所述步驟D中戊二醛用量為反應(yīng)液體積的0. 1倍，緩慢升溫至50°C，冰醋酸調(diào)pH值為.3. 0。
全文摘要
一種頭孢妥侖匹酯固體制劑，該制劑中含有頭孢妥侖匹酯納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊由頭孢妥侖匹酯與載體材料以重量份數(shù)比為4～81制成的，所述載體材料為黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量份數(shù)比為1.5～4.511。本發(fā)明提供的固體制劑及制備方法，其包封率高達(dá)95%以上，它避免了藥物突釋，減少了不良反應(yīng)，提高了患者的順應(yīng)性。
文檔編號A61K31/546GK101940575SQ20101051815
公開日2011年1月12日 申請日期2010年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月25日
發(fā)明者劉磊, 董新明, 高志峰 申請人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司