專利名稱：角型黃酮醇木脂素用于制備糖苷酶抑制劑的藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種B環(huán)二氧六環(huán)的角型黃 酮木脂素或其可藥用鹽用于制備抑制α-葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病也即非胰島素依賴 型糖尿病藥物中的用途，該黃酮木脂素具有極其顯著的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其 在40微克/毫升濃度時(shí)對(duì)α -葡萄糖苷酶的抑制活性強(qiáng)度已達(dá)到66.7%，通過測(cè)定其半 數(shù)抑制濃度顯示該黃酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的強(qiáng)度是陽(yáng)性對(duì)照藥物阿卡波糖的 4.4倍，因此該化合物或其可藥用的鹽，以及與制劑允許的藥物賦形劑或載體制備成的藥 物組合物可預(yù)期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病也即非胰島素依賴型糖尿 病藥物之用途。
背景技術(shù)：
隨著科技進(jìn)步和生活水平的提高，在全球范圍內(nèi)，糖尿病的發(fā)病率正在提高。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病發(fā)生在約3%的人身上，全世界患者總?cè)藬?shù)已超過一億兩千萬(wàn)，造成國(guó)民 經(jīng)濟(jì)的重大損失。糖尿病是臨床常見的內(nèi)分泌代謝性疾病。西醫(yī)認(rèn)為糖尿病病人可分為兩種艮口 I 型糖尿病(或稱胰島素依賴型，IDDM)和II型糖尿病(或稱非胰島素依賴型，NIDDM)， 其中II型糖尿病更廣，危害更大。我國(guó)糖尿病患者有2000萬(wàn)以上，其中近90%為II型 糖尿病。隨著生活方式、飲食習(xí)慣的改變，以及科技和醫(yī)療水平的發(fā)展，檢測(cè)早期糖尿 病水平不斷提高等因素，世界各國(guó)預(yù)期壽命和糖尿病發(fā)病率都在不斷提高。該病在我國(guó) 更是出現(xiàn)了多發(fā)性、年輕化的特點(diǎn)，給國(guó)民經(jīng)濟(jì)和生產(chǎn)力發(fā)展造成了非常大的損失。目前治療II型糖尿病的口服藥物有磺酰脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類和 胰島素增敏劑類四大種類，但各具優(yōu)缺點(diǎn)。α -糖苷酶抑制劑是上世紀(jì)70年代開始興起 的新的治療NIDDM之研發(fā)理念。此為治療磺胺類藥物繼發(fā)無效之II型糖尿病的補(bǔ)充治 療手段。文獻(xiàn)報(bào)道，使用競(jìng)爭(zhēng)性α-糖苷酶抑制劑，可以推遲淀粉、蔗糖等糖類化合物 在消化道內(nèi)的轉(zhuǎn)化和吸收，減輕腎臟負(fù)擔(dān)；抑制飯后血糖急劇上升，使血糖濃度在一天 內(nèi)變化波動(dòng)幅度減小。此乃有效抑制糖尿病患者前期的葡萄糖調(diào)節(jié)受損尤其是葡萄糖耐 量受損(IGT)階段，許多尚未發(fā)病的糖尿病潛在患者仍處于此階段當(dāng)中。德國(guó)拜耳公司 研制的α-葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖(acarbose)于1990年在德國(guó)上市，現(xiàn)已成為多個(gè)國(guó) 家，包括我國(guó)，治療II型糖尿病的一線用藥，其商品名為拜糖平。亞太地區(qū)II型糖尿病 政策研究組2005年給出治療指南，將α-葡糖苷酶(α-glucosidase)抑制劑作為降低餐 后血糖的首選用藥。各國(guó)針對(duì)新的α-葡糖苷酶抑制劑暨降糖藥物展開激烈競(jìng)爭(zhēng)。日 本開發(fā)的α-糖苷酶抑制劑voglibose (伏格列波糖)也已于1994年上市。然而其居高的 價(jià)格必將受到新型低廉創(chuàng)新性同類藥物的競(jìng)爭(zhēng)。正在臨床試驗(yàn)的α-糖苷酶抑制劑還有 miglitol(米格列醇)、emigliate等。值得注意的是越來越多的已上市α -糖苷酶抑制 劑之不良反應(yīng)也對(duì)更新?lián)Q代的新型抑制劑提出要求。胃腸道副作用、紅斑、皮疹和蕁麻 疹等皮膚過敏反應(yīng)，黃疸、GOT、GPT上升等的嚴(yán)重肝功能障礙，心臟系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等都是該類已上市藥物的治療盲區(qū)[參見李中芬，《藥物不良反應(yīng)雜志》2001年第4期；楊 曉輝等，《中國(guó)藥物警戒》2009年1期；等文獻(xiàn)報(bào)道]。因而，積極發(fā)展更為強(qiáng)效、安 全的新型非生物堿類α“葡糖苷酶抑制劑有著緊迫性和必要性。基于此目的，發(fā)明人曾完成多項(xiàng)開發(fā)新型α-糖苷酶抑制劑類天然產(chǎn)物及其結(jié) 構(gòu)改造衍生物的研究，并發(fā)現(xiàn)多種抑制α-葡萄糖苷酶活性的化合物，從而說明從天然 產(chǎn)物及其合成衍生物中篩選出強(qiáng)效抑制α-糖苷酶抑制劑的創(chuàng)新性降糖藥物是可行的 [參見“阿江欖仁酸在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應(yīng)用”，張榮平、竇輝、趙昱、巫 秀美等，CN 101416970; “樺木酸在制備糖苷酶抑制劑藥物中的應(yīng)用”，鄭漢其、竇 輝、張榮平、趙昱、巫秀美等，CN 101416971; “Α環(huán)多氧化取代的五環(huán)三萜類衍生 物及其制備方法和用途”，趙昱、馮菊紅、巫秀美、白驊、約阿施·史托克希特，CN 101117349； “Α環(huán)和C環(huán)多氧化取代的五環(huán)三萜及其制備方法和用途”，趙昱、陳海 永、鄭漢其、巫秀美、白驊、約阿施·史托克希特，CN 101117348]。毋庸置疑，繼續(xù) 從天然產(chǎn)物及其結(jié)構(gòu)改造衍生物中尋找能夠抑制α"葡糖苷酶的先導(dǎo)化合物是非常必要 和緊迫的。此外，在發(fā)明人長(zhǎng)期積累的保肝類新藥開發(fā)課題中，涉及到了臨床上大量使用 的一種天然藥物即存在于菊科植物水飛薊的種子中的水飛薊素。水飛薊已在臨床上廣 泛應(yīng)用，在市場(chǎng)上其商品名為L(zhǎng)egalon 利肝隆或Flavobion ，其代表性化合物當(dāng)屬黃酮 木脂素水飛薊賓。黃酮木質(zhì)素化合物屬于雜木質(zhì)素類，是由一分子苯丙素和一分子黃酮 結(jié)合而成的一類天然產(chǎn)物。水飛薊中水飛薊賓含量最多，活性也最高。該藥作用主要 有以下幾點(diǎn)(一)抗自由基活性水飛薊素對(duì)于由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝 毒素造成的肝損害具有保護(hù)作用。1990年Lotteran等人報(bào)道了在小鼠肝微粒體內(nèi)，水飛 薊素能減少由四氯化碳代謝引起的體外脂質(zhì)過氧化及由還原型輔酶單獨(dú)引起的過氧化作 用，這些都表明水飛薊素為鏈中斷抗氧化劑或?yàn)樽杂苫宄齽?二)保護(hù)肝細(xì)胞膜通 過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性，保護(hù)肝細(xì)胞膜。還能阻斷真菌毒素鬼筆毒環(huán) 肽和α-鵝膏蕈堿等與肝細(xì)胞上特異受體的結(jié)合，抑制其對(duì)肝細(xì)胞的攻擊及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)， 中斷其肝腸循環(huán)，從而增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)于多種損害因素的抵抗力。(三)促進(jìn)肝細(xì)胞的 修復(fù)和再生水飛薊賓進(jìn)入細(xì)胞后可以與雌二醇受體結(jié)合，并使之激活，活化的受體可 以增強(qiáng)肝細(xì)胞核內(nèi)RNA聚合酶1的活性，使RNA轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，促進(jìn)酶及蛋白質(zhì)的合成，并 間接促進(jìn)DNA的合成，有利于肝細(xì)胞的修復(fù)和再生。(四)抗腫瘤作用各種活性氧能 氧化鳥嘌呤形成8-羥基鳥嘌呤，造成DNA損傷，進(jìn)而引起腫瘤，水飛薊賓作為一個(gè)有效 的抗自由基物質(zhì)也顯示了預(yù)防和治療腫瘤的作用。三十多年的臨床實(shí)驗(yàn)證明該藥具有確 切的療效和低毒性(參閱 FloraK.等，Am.J.Gastroenterol，1998，93，139-143 ； SallerR. 等，Drags，2001，61(14)，2035-2063 ； GaZdk R.等，Curr.Med.Chem.，2007，14，
315-338 ； §vageraZ.等，Phytother.Res., 2003，17，524-530; Gaz0k R.等，Bioorg. Med.Chem.，2004，12，5677-5687; Varga Ζ.等，Phytothe.Res.，2001，15，608-612; Singh R.P.等，Curr.CancerDrag Tar.，2004，4，1-11) 因此，以水飛薊賓為代表的黃酮 木質(zhì)素類化合物引起了越來越多的關(guān)注，如發(fā)明人于2006-2009年間制備并報(bào)道的多個(gè) 系列水飛薊賓類衍生物也具有顯著的抗氧化活性(楊雷香、趙昱等，“Design，synthesis and examination of neuron protectiveproperties of alkenylated and ami dated dehydro-silybinderivatives”，Journal of Medicinal Chemistry, 2009，52(23)，7732-7752 ；汪峰、趙昱 等，"Preparation of C~23 esterified silybin derivatives and evaluation oftheir lipid peroxidation inhibitory and DNA protective properties”，Bioorganic and Medicinal Chemistry，2009， 17(17)，6380-6389 ；楊雷香、趙昱等， “Synthesis and antioxidant properties evaluation of novel silybin analogues”，Journal of Enzyme Inhibition and MedicinalChemistry，2006， 21(4)，399-404 ；等等)。在發(fā)明人報(bào)道的上述文章中，經(jīng)發(fā)明人設(shè)計(jì)并合成出的多個(gè) 系列之A環(huán)、B環(huán)、E環(huán)、和23位取代的黃酮木脂素類化合物都顯示出強(qiáng)效捕獲DPPH 自由基和超氧陰離子自由基的活性、抗氧化活性、以及保護(hù)PC12細(xì)胞的活性。但是顯而 易見上述研究?jī)H集中于研究水飛薊賓類黃酮木脂素的抗氧化作用和細(xì)胞保護(hù)作用。以水飛薊賓及脫氫水飛薊賓為代表的黃酮木脂素化合物雖然具有以上所述之抗 氧化療效，然而未見其用于抑制糖苷酶、治療糖尿病方面的報(bào)道。黃酮木脂素類化合物 治療II型糖尿病，尤其是其用于抑制α-葡萄糖苷酶的新用途尚未得到有效開發(fā)，故此 從黃酮木脂素中尋找抑制α-葡萄糖苷酶的活性化合物，也即將黃酮木脂素結(jié)構(gòu)改造使 其具有治療II型糖尿病功效是一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。從其中發(fā)現(xiàn)高效抑制α "葡萄糖苷酶的 先導(dǎo)化合物更是前人所未嘗試過的挑戰(zhàn)。為了探索這個(gè)領(lǐng)域，我們?cè)O(shè)計(jì)并制備了與水飛 薊賓結(jié)構(gòu)有所差異的一種新的角型黃酮木脂素衍生物，也即在B環(huán)2，3位偶合成二氧六 環(huán)，形成C環(huán)/B環(huán)/D環(huán)呈翻轉(zhuǎn)角式環(huán)系空間結(jié)構(gòu)，而水飛薊賓因B環(huán)上為3，4位偶合 成二氧六環(huán)方式，故其C環(huán)/B環(huán)/D環(huán)呈線性伸展環(huán)系空間結(jié)構(gòu)。如此設(shè)計(jì)可以生成新 型空間結(jié)構(gòu)完全不同于水飛薊賓的一類新型木質(zhì)素二氫黃酮醇類化合物(也是一類新型 黃酮木脂素化合物)，以期發(fā)現(xiàn)能抑制α-葡萄糖苷酶的黃酮木脂素先導(dǎo)化合物，從而將 其進(jìn)一步開發(fā)成具有能抑制α "葡萄糖苷酶治療NIDDM的創(chuàng)新性藥物。據(jù)此完成本發(fā) 明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供式(1)所示結(jié)構(gòu)的B環(huán)二氧六環(huán)的角型黃酮木脂素或其可藥 用鹽用于制備抑制α "葡萄糖苷酶、治療NIDDM疾病藥物之用途；
權(quán)利要求
1.具有式(1)所示結(jié)構(gòu)之B環(huán)二氧六環(huán)的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備防治 II型糖尿病的藥物的用途；式(1)
2.具有式(1)所示結(jié)構(gòu)之B環(huán)二氧六環(huán)的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽在制備α-葡 萄糖苷酶抑制劑中的應(yīng)用；式(1)
全文摘要
本發(fā)明涉及角型黃酮醇木脂素用于制備糖苷酶抑制劑的藥物用途，具體而言，本發(fā)明涉及一種B環(huán)二氧六環(huán)的角型黃酮木脂素或其可藥用鹽用于制備抑制α-葡萄糖苷酶、防治II型糖尿病的藥物的用途。該黃酮木脂素具有極其顯著的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其在40微克/毫升濃度時(shí)對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制活性強(qiáng)度已達(dá)到66.7％，通過測(cè)定其半數(shù)抑制濃度顯示該黃酮木脂素抑制α-葡萄糖苷酶的強(qiáng)度是陽(yáng)性對(duì)照藥物阿卡波糖的4.4倍。藥效學(xué)結(jié)果表明該黃酮木脂素或其可藥用鹽可預(yù)期作為糖苷酶抑制劑藥物尤其是防治II型糖尿病也即非胰島素依賴型糖尿病藥物之用途。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102018701SQ201010521828
公開日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月27日
發(fā)明者巫秀美, 廖劍英, 柴軍領(lǐng), 翁林佳, 袁朗白, 趙昱, 馬永康 申請(qǐng)人:大理學(xué)院