專利名稱：噁唑烷酮衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及血液凝固的領(lǐng)域，具體地說本發(fā)明涉及新的噁唑烷酮衍生物、其制備 方法及其作為藥物中生物活性物質(zhì)的用途。
背景技術(shù)：
在活體的心血管內(nèi)，血液發(fā)生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固體質(zhì) 塊的過程，稱為血栓形成，所形成的固體質(zhì)塊稱為血栓。血栓形成是血液在流動狀態(tài)中由于 血小板的活化和凝血因子被激活而發(fā)生的異常凝固。血液凝固本來是生物體的一種保護(hù)機(jī)制，血液中存在著相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗 凝血系統(tǒng)(纖維蛋白溶解系統(tǒng))。在生理狀態(tài)下，血液中的凝血因子不斷地被激活，從而產(chǎn) 生凝血酶，形成微量纖維蛋白，沉著于血管內(nèi)膜上，但這些微量的纖維蛋白又不斷地被激活 了的纖維蛋白溶解系統(tǒng)所溶解，同時被激活的凝血因子也不斷地被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)所吞 噬。上述凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動態(tài)平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始 終保證了血液的流體狀態(tài)。然而，有時在某些能促進(jìn)凝血過程的因素作用下，打破了上述動態(tài)平衡，觸發(fā)了凝 血過程，血液便可形成血栓或栓塞，從而導(dǎo)致諸如心肌梗死、中風(fēng)、深度靜脈血栓、肺栓塞等 血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最嚴(yán)重的疾病，是人類健康的第一 殺手。在中國，隨著生活水平的提高和人口老齡化的加劇，該類疾病的發(fā)生率、死亡率、致殘 率更是逐年增加?，F(xiàn)有抗血栓栓塞性疾病的藥物分為抗血小板藥物、抗凝血藥物和纖維蛋白溶解藥 物。其中，抗凝血藥物是抗血栓治療的主要內(nèi)容，主要有凝血酶抑制劑和維生素K拮抗劑。 以肝素和低分子肝素為代表的凝血酶抑制劑存在口服無效、非選擇性抑制和高出血風(fēng)險等 缺點(diǎn)。以華法林為代表的維生素K拮抗劑雖然可以口服，但是也存在治療指數(shù)窄、高出血風(fēng) 險等缺點(diǎn)。研究表明，凝血過程通常分為內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑。凝血過程中涉 及很多凝血因子，每個凝血因子激活后都將下一個無活性的凝血因子前體轉(zhuǎn)化為活化形 式。內(nèi)源、外源途徑最終匯總，都是將凝血因子X轉(zhuǎn)化為Xa。因此，理論上, 因子活性的直 接抑制應(yīng)該產(chǎn)生高效的抗凝血作用，而不帶有凝血酶抑制劑的副作用。因為直接抑制)(a因 子的活性，對正常的止血反應(yīng)/調(diào)節(jié)過程產(chǎn)生的影響最低。例如，血小板仍保持對低水平催 化活性凝血酶的反應(yīng)能力，因而不會影響形成血小板血栓，使出血綜合征的風(fēng)險降到最小。科學(xué)研究也證明了這一點(diǎn)。最近報道了多種化合物可以選擇性高效抑制 Xa，從而起到預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病的作用(W003000256A1 ；CN00818966 ； US2007259913A1 ；US2007259913A1)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供具有抗凝作用的新的物質(zhì)。
特別是這些物質(zhì)可以預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病，同時可以在一定程度上避 免現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明另一個目的是提供具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽的制備方法。本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽作為有效 成分，并含有一種或多種可藥用載體的藥用組合物，及該藥物組合物在制備預(yù)防和/或治 療血栓栓塞性疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物具有下列結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽
2.權(quán)利要求1要求保護(hù)的式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽，選自(S)-1-(4-氯苯基)-3- ((2-氧代-3- (4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基)-1，3-噁唑 烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-(4-溴苯基)-3- ((2-氧代-3- (4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基)-1，3-噁唑 烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-((2-氧代-344-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)-1，3_噁唑烷-5-基)甲 基)-3-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)脲；(S)-1-(4-氟苯基)-3- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑 烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-(4-氯苯基)-3- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑 烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-(4-溴苯基)-3- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-I-基)苯基)-1，3-噁唑 烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-(5-甲基噻吩-2-基)-3- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1， 3-噁唑烷-5-基)甲基)脲；(S)-1-(5-氟噻吩-2-基)-3- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1， 3-噁唑烷-5-基)甲基)脲。
3.制備權(quán)利要求1要求保護(hù)的式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽的方法，包括以下步驟
4.權(quán)利要求1或2任一項要求保護(hù)的式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽用于制備預(yù)防 和/或治療血栓栓塞性疾病藥物的用途。
5.一種藥物組合物，其中含有至少一種權(quán)利要求1或2任一項要求保護(hù)的式(I)結(jié)構(gòu) 的化合物或其可藥用鹽作為有效成分，并含有一種或多種可藥用載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其所述的藥物組合物為固體口服制劑、液體口 服制劑或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及血液凝固領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及具有通式(I)結(jié)構(gòu)新的噁唑烷酮衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其作為生物活性物質(zhì)用于制備預(yù)防和/或治療疾病的藥物的用途。其中，各基團(tuán)定義如說明書所述。
文檔編號A61P7/02GK102050819SQ20101052212
公開日2011年5月11日 申請日期2010年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日
發(fā)明者劉登科, 劉穎, 商倩, 張士俊, 徐為人, 湯立達(dá), 蔡志強(qiáng), 袁靜, 黃長江 申請人:天津藥物研究院