專利名稱：止嗽立效膠囊的制備工藝的制作方法
止嗽立效膠囊的制備工藝技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一種止嗽立效膠囊的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
咳嗽是呼吸系統(tǒng)常見病癥，是機(jī)體受到傷害的一種保護(hù)性應(yīng)激反 應(yīng)。引起咳嗽原因很多，大體分為外感和內(nèi)傷兩大類。中醫(yī)上認(rèn)為風(fēng)寒外襲，皮毛受之，衛(wèi)外 不固，則邪氣內(nèi)侵。肺外合皮毛，風(fēng)寒入里，必內(nèi)舍于肺，肺氣失宣，上逆則為喘。肺為貯痰之 器，若外寒引動(dòng)宿飲，則咯痰稀薄而量多風(fēng)寒郁閉衛(wèi)陽(yáng)，遂見惡寒發(fā)熱，無(wú)汗，肢體酸痛等風(fēng) 寒束表之爭(zhēng)。所見癥狀為風(fēng)寒咳嗽，尤以在秋冬交替之際，患者因氣候突變，起居不慎，寒溫 失宜，外感風(fēng)寒，初期多以風(fēng)寒襲肺而致。本病癥乃風(fēng)寒束表，內(nèi)舍于肺，肺失宣降所致，法 當(dāng)止嗽、定喘、祛痰以治標(biāo)癥，發(fā)散風(fēng)寒針對(duì)病機(jī)以治本。而西醫(yī)治療感冒、咳嗽，臨床最常 用的藥物為抗生素、抗病毒藥及一些對(duì)癥用藥?？股仡?、抗病毒類藥物多性寒涼，而不能 及時(shí)解表散寒，驅(qū)邪外出。所以感冒、咳嗽初期用大量抗生素及抗病毒藥，易致風(fēng)寒郁閉，肺 氣不宣，使咳嗽、咽癢、周身酸痛等癥狀持續(xù)不退。止嗽立效膠囊原方出自衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn) 收載的止嗽立效丸(蜜丸)，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)(WS3-B-1286-93)，用于風(fēng)寒咳嗽，喘急氣促。原方麻黃 (制)240g苦杏仁(去皮炒)240g石膏75g甘草240g葶藶子75g罌粟殼240g萊菔子75g 加煉蜜制得大蜜丸。方中麻黃辛微苦溫，入肺、膀胱經(jīng)，為發(fā)汗散寒、宣肺平喘第一要?jiǎng)?之制用，緩其辛散發(fā)汗之力，側(cè)重發(fā)揮止咳平喘作用，兼顧發(fā)散束表風(fēng)寒之邪。加之取量最 大，可止咳嗽，定喘息，徑取主癥而獲效，于方中司君藥之職?？嘈尤士辔?，歸肺、大腸經(jīng)， 亦以降氣止咳平喘而見長(zhǎng)?！凹扔邪l(fā)散風(fēng)寒之能，復(fù)有下氣除喘之力”(《本草求真》)，輔翼 麻黃，相須為用，共成止咳平喘、發(fā)散風(fēng)寒之效，故為方中中臣藥。葶藶子辛苦而寒，入肺、膀 胱經(jīng)，專“肺上氣咳嗽，定喘促，除胸中痰飲”(《開寶本草》)，適于痰肺，喘咳痰多之癥。萊 菔子辛甘平，歸肺、脾胃經(jīng)，乃降氣化痰之劑，能“定痰喘咳嗽”(《本草綱目》)。葶藶子與 萊菔子為伍，降肺氣以定喘嗽，化痰而除塞，佐助君臣之力。罌粟殼酸澀平，入肺、大腸諸經(jīng)， 可“收斂肺氣，止咳嗽”(《滇南本草》)。因有君臣宣散驅(qū)邪外出，葶藶子、萊菔子降泄祛痰 化飲便于邪氣透達(dá)，故罌粟殼之用，當(dāng)無(wú)斂邪之弊。石膏甘辛而寒，歸肺、胃經(jīng)，既能“透表 解肌”(《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》)，又可制約麻黃溫燥之性。以上四味分別佐助和佐制君藥以成 其功，共為方中佐藥。甘草甘平，歸肺、脾諸經(jīng)，一則祛痰止咳，二則調(diào)和褚藥，為功兼佐使之 味。本劑凡7品，寒溫并用，性偏于溫。全方結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)而簡(jiǎn)約，即可發(fā)散風(fēng)寒以解表，又能專 主咳喘而除應(yīng)急之癥。宣散降瀉與收斂之劑組合，當(dāng)無(wú)耗散肺氣和戀邪留寇之虞。更加大 劑甘草和褚藥，能定喘嗽而速效。但是蜜丸劑型存在服用量大，不易服用，小兒吞服困難、生 物利用度難以達(dá)到《中國(guó)藥典》的要求，而且易于吸潮，發(fā)霉變質(zhì)等諸多缺點(diǎn)。使得本方的 效果和發(fā)展受到很大的影響。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的提出一種止嗽立效膠囊的制備工藝，在原方的基礎(chǔ)上對(duì) 藥材進(jìn)行有效成分的提取、精制制得膠囊劑，克服蜜丸劑型的諸多缺點(diǎn)，提高藥物的穩(wěn)定性 而且崩解快、利于吸收、生物利用度高，達(dá)到速效的效果。本發(fā)明的技術(shù)方案如下1、罌粟殼加75%乙醇10倍量，浸泡0. 5小時(shí)，回流提取2次，每次1. 5小時(shí)，濾過(guò)，
合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25-1. 28 (80°C )的稠膏。
2、罌粟殼藥渣與麻黃、苦杏仁等其余六味加水煎煮三次，第一次加水10倍量，浸 泡2小時(shí)，煎煮1. 5小時(shí)；第二次加水8倍量，煎煮1. 5小時(shí)；第三次加水8倍量，煎煮1小 時(shí)。濾過(guò)，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.25-1. 28 (80°C)的稠膏。3、與上述稠膏合并，減壓干燥(50士5°C )，粉碎，過(guò)六號(hào)篩。4、用95%乙醇制粒，干燥，批混。5、裝入零號(hào)膠囊，即得。本發(fā)明的有益效果該工藝有如下特點(diǎn)該工藝生產(chǎn)條件易于控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。罌粟殼中含有嗎啡、可待因、罌粟殼 等生物堿及其鹽，易溶于乙醇。用75%乙醇回流法提取2次，每次1. 5h能最大限度的提取 其有效成分。將罌粟殼藥渣并入水提回流中，可避免難溶于一般有機(jī)溶劑中含酚羥基的嗎 啡，以達(dá)到充分提取的目的；采用回流提取可避免揮發(fā)性成分的損失，提高產(chǎn)品的質(zhì)量；麻 黃中主要成分有麻黃堿、偽麻黃堿、N-甲基麻黃堿、N-甲基偽麻黃堿、去甲基麻黃堿、去甲 基偽麻黃堿，此類生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于有機(jī)胺類，分子量較小，游離堿及其鹽類，均能溶于 水。甘草、葶藶子、萊菔子、石膏含有甘草酸、芥子堿、硫酸鈣均可溶于水，而且甘草酸具有 降低表面張力的作用，有很好的增容作用，甘草和其他諸味藥材混提有利于其他藥物有效 成分的提取。采用水提取三次，分次加入10、8、8倍量水提取1. 5h、l. 5h、Ih能夠充分的提取 各藥材中的有效成分，達(dá)到質(zhì)量要求；減壓濃縮，溫度在80-90°C，真空度-0. 06Mpa ；減壓干 燥，溫度50 士 5°C，真空度-0. 04至-0. 06Mpa，可有效的避免揮發(fā)性成分的損失；采用95% 的乙醇做潤(rùn)濕劑，按23-27%的比例加入，制得的顆粒色澤較好，收率高，易于操作。通過(guò)藥理試驗(yàn)研究，止嗽立效膠囊對(duì)小鼠氨水及二氧化硫所致的咳嗽具有明顯延 長(zhǎng)咳嗽潛伏期和減少咳嗽次數(shù)的作用；在小鼠酚紅法及大鼠毛細(xì)管法祛痰實(shí)驗(yàn)中，能明顯 促進(jìn)小鼠支氣管酚紅分泌量和大鼠支氣管分泌物量；此外，該制劑明顯延長(zhǎng)豚鼠組胺所致 的哮喘潛伏期，松弛豚鼠離體支氣管平滑肌。上述結(jié)果顯示該制劑具有良好的止咳、祛痰及 平喘作用，某些指標(biāo)，優(yōu)于丸劑(見附表1-6)。通過(guò)毒理試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，止嗽立效膠囊小鼠急性中毒的主要靶器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀，如舉尾、對(duì)聲響敏感、震顛及抽搐等。半數(shù)致死量(LD50)為 17. 4g/kg，合生藥的 LD50 為 87. 6g/kg。LD50 的 95%平均可信限(L95)為 15. 8 19. Ig/ kg，合生藥81. 37 98. 37g/kg。長(zhǎng)期大劑量灌胃給予大鼠，可抑制雄性大鼠體重增長(zhǎng)；長(zhǎng)期 灌胃給予大鼠，可致胸腺、脾臟重量減輕，提示該制劑長(zhǎng)期服用有降低免疫功能惡可能性。 停藥后脾臟恢復(fù)較好，胸腺恢復(fù)較差；長(zhǎng)期灌胃給予大鼠，對(duì)血液學(xué)有一定影響，提示長(zhǎng)期 服用時(shí)，宜監(jiān)測(cè)血液學(xué)變化；大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)用劑量為臨床人用量的60-240倍，而且人 用療程僅為3-7天，因此，盡管大鼠長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果顯示上述毒性反應(yīng)，在臨床正常服用情況 下，可以認(rèn)為是安全的，但不宜長(zhǎng)時(shí)間服用(見附表7-14)。通過(guò)臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心II期臨床試驗(yàn)研究對(duì)照 觀察，判斷其對(duì)急性氣管_支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作期的療效1、止嗽立效膠囊治療急性氣管-支氣管炎113例其中觀察組57例，對(duì)照組56例， 其結(jié)果綜合治療方面試驗(yàn)組臨床治愈17例，占29. 83%，顯效14例，占24. 56%，有效21 例，占36. 84%，無(wú)效5例，總有效率91. 23%。對(duì)照組臨床治愈7例，占12. 5 %，顯效16
4例，占28. 57 %，有效26例，占46. 43 %，無(wú)效7例，中醫(yī)癥候療效，試驗(yàn)組臨床治愈16例，占 28. 07%，顯效18例，占31. 58%，有效20例，占35. 09%，無(wú)效3例，占5. 26% ；對(duì)照組臨床 治愈7例，占12. 5%，顯效20例，占35. 72%，有效23例，占41. 07%，無(wú)效6例，占10. 71%。 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果表明止嗽立效膠囊能明顯改善咳嗽、咯痰、喘息、惡寒肢冷、咽癢等癥狀，治 療前后自身比較均P < 0. 01，療效顯著，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組57例治療前后均 作了血、尿、便常規(guī)，肝腎功能心電檢查，均未見新的異常改變，未見其他不良反應(yīng)，表明本 品臨床使用安全。2、止嗽立效膠囊治療急性氣管-支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)期78例其中觀察 組40例，對(duì)照組38例，其結(jié)果綜合治療方面試驗(yàn)組臨床治愈10例，占25%，顯效10例，占 25 %，有效15例，占37. 5 %，無(wú)效5例，總有效率87.5%。對(duì)照組臨床治愈4例，占10. 53 %， 顯效10例，占26. 32%，有效17例，占44. 73，無(wú)效7例，總有效率81. 58%。中醫(yī)癥候療 效，試驗(yàn)組臨床治愈7例，占17. 5 %，顯效14例，占35 %，有效14例，占35 %，無(wú)效5例，占 12.5% ；對(duì)照組臨床治愈3例，占7. 89%，顯效12例，占31. 58%，有效16例，占42. 11%, 無(wú)效7例，占18. 42%。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果表明止嗽立效膠囊能明顯改善咳嗽、咯痰、喘息、惡 寒肢冷、咽癢等癥狀，治療前后自身比較均P < 0. 01，療效顯著，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治 療組37例治療前后均作了血、尿、便常規(guī)，肝腎功能心電檢查，均未見新的異常改變，未見 其他不良反應(yīng)，表明本品臨床使用安全。
具體實(shí)施例方式按制定的技術(shù)方案要求生產(chǎn)止嗽立效膠囊按10倍處方量稱取藥材即麻黃(制)3800g苦杏仁(去皮炒)3800g石膏1185g 甘草3800g葶藶子1185g罌粟殼3800g萊菔子1185g，稱取三份。1、罌粟殼加75 %乙醇57Kg，浸泡0. 5小時(shí)，回流提取2次，每次1. 5小時(shí)，濾 過(guò)，合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮(溫度80-90°C，真空度_0.06Mpa)至相對(duì)密度為 1. 25-1. 28 (800C )的稠膏。2、藥渣與麻黃、苦杏仁等其余六味加水煎煮三次，第一次加水224. 4Kg，浸泡2小 時(shí)，煎煮1. 5小時(shí)；第二次加水179. 5Kg，煎煮1. 5小時(shí)；第三次加水179. 5Kg，煎煮1小時(shí)。 提取液減壓濃縮(溫度80-90°C，真空度-0. 06Mpa)至相對(duì)密度1. 25-1. 28 (80°C )的稠膏；3、合并稠膏，減壓干燥(50 士 5 °C真空度-0. 04至-0. 06Mpa)。4、粉碎，過(guò)六號(hào)篩，用95%乙醇制粒，干燥(45-55°C )，批混。5、裝入零號(hào)膠囊。所得產(chǎn)品所測(cè)指標(biāo)如下表1數(shù)據(jù)結(jié)果表(十倍處方量) 試驗(yàn)批號(hào)收膏量 收膏率
(g)(%)
試 990514 3722.919.85
試 990525 3657.219.50
麻黃堿應(yīng)制成顆
(mg/g)粒數(shù)(粒)
1.19410637
1.38610449
5
實(shí)際顆粒成品率
數(shù)(粒)(％)
1031897.0
1015697.2
試 990528 3773.5 20.12 1.148 10781 10512 97.5按100倍處方量稱取藥材即麻黃(制)38Kg苦杏仁(去皮炒)38Kg石膏11. 85Kg 甘草38Kg葶藶子11. 85Kg罌粟殼38Kg萊菔子11. 85Kg，稱取三份。1、罌粟殼加75%乙醇570Kg，浸泡0. 5小時(shí)，回流提取2次，每次1.5小時(shí)， 濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮(溫度80-90°C，真空度_0.06Mpa)至相對(duì)密度為 1. 25-1. 28 (800C )的稠膏。2、藥渣與麻黃、苦杏仁等其余六味加水煎煮三次，第一次加水2244Kg，浸泡2小 時(shí)，煎煮1. 5小時(shí)；第二次加水1795Kg，煎煮1. 5小時(shí)；第三次加水1795Kg，煎煮1小時(shí)。提 取液減壓濃縮(溫度80-90°C，真空度-0. 06Mpa)至相對(duì)密度1. 25-1. 28 (80°C )的稠膏；3、合并稠膏，減壓干燥(50 士 5 °C真空度-0. 04至-0. 06Mpa)。
4、粉碎，過(guò)六號(hào)篩，用95%乙醇制粒，干燥(45-55°C)，批混c
5、裝入零號(hào)膠囊。
所得產(chǎn)品各項(xiàng)數(shù)據(jù)如下
提取試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄 η々
口口必
浸泡時(shí)間 醇提取時(shí)間 乙醇用量
浸泡時(shí)間 水提取時(shí)間 用水量 濃縮真空度
止嗽立效膠囊 第一次
0.5小時(shí)
1.5小時(shí) 570kg
第一次 2小時(shí)
1. 5小時(shí)
2244kg
產(chǎn)品批號(hào) 第二次
1. 5小時(shí) 570kg
第二次
1. 5小時(shí) 1795kg
-0.06 Mpa 濃縮溫度
濃縮膏的相對(duì)密度
(80 °C)
結(jié)論
提取試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄
符合可接受標(biāo)準(zhǔn)
20090204
第三次
第三次
1小時(shí) 1795kg 80 °C
權(quán)利要求
一種止嗽立效膠囊的制備工藝，其特征是罌粟殼加75％乙醇10倍量，浸泡0.5小時(shí)，回流提取2次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25 1.28(80℃)的稠膏；罌粟殼藥渣與麻黃、苦杏仁等其余六味加水煎煮三次，第一次加水10倍量，浸泡2小時(shí)，煎煮1.5小時(shí)；第二次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)；第三次加水8倍量，煎煮1小時(shí)；濾過(guò)，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.25 1.28(80℃)的稠膏；與上述稠膏合并，減壓干燥(50±5℃)，粉碎，過(guò)六號(hào)篩；用95％乙醇制粒，干燥，批混；裝入零號(hào)膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種止嗽立效膠囊的制備工藝，罌粟殼加75％乙醇10倍量，浸泡0.5小時(shí)，回流提取2次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25-1.28(80℃)的稠膏；罌粟殼藥渣與麻黃、苦杏仁等其余六味加水煎煮三次，第一次加水10倍量，浸泡2小時(shí)，煎煮1.5小時(shí)；第二次加水8倍量，煎煮1.5小時(shí)；第三次加水8倍量，煎煮1小時(shí)；濾過(guò)，合并濾液，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.25-1.28(80℃)的稠膏；與上述稠膏合并，減壓干燥(50±5℃)，粉碎，過(guò)六號(hào)篩；用95％乙醇制粒，干燥，批混；裝入零號(hào)膠囊，即得。該工藝生產(chǎn)條件易于控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K33/06GK101979002SQ201010522180
公開日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2010年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月28日
發(fā)明者張麗華, 李洪澤 申請(qǐng)人:赤峰天奇制藥有限責(zé)任公司