專利名稱：野黃芩苷治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及野黃芩苷的新用途，具體涉及野黃芩苷治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介 導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病例如帕金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦 炎、古迦雷病等疾病的新用途。
背景技術(shù)：
帕金森病(Parkinson' s disease)是一種中老年人常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，又 稱震顫麻痹，其主要病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死和腦內(nèi)路易(Lewy)小 體的形成。臨床主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀。帕金森病的病因和引 起多巴胺能神經(jīng)元變性的準(zhǔn)確機(jī)制至今仍未充分闡明。帕金森病仍是不可治愈的進(jìn)展性 疾病，目前的治療實(shí)質(zhì)上主要是提高病人的生活質(zhì)量和工作能力。隨著人口老齡化日趨明 顯，本病發(fā)病率有明顯上升趨勢。最保守的估計(jì)，近20年我國帕金森病發(fā)病率至少增長 了 20多倍，已高達(dá)2%左右。目前西醫(yī)臨床治療帕金森病，主要選用金標(biāo)準(zhǔn)藥物左旋多巴 (L-dihydroxy-phenylalanine)類制劑。但在治療的2_5年內(nèi)常出現(xiàn)諸多毒副反應(yīng)，如惡 心、厭食、血壓輕度降低、直立性低血壓、“劑末現(xiàn)象”、“開關(guān)現(xiàn)象”、精神異常等，嚴(yán)重地影響 了病人順從性和生活質(zhì)量，隨著服藥時(shí)間延長而毒副反應(yīng)變明顯、嚴(yán)重，并且存在療效減退 等問題。多發(fā)性硬化(multiple sclerosis)是一種由自身免疫異常所致的中樞神經(jīng)系 統(tǒng)炎癥性脫髓鞘性疾病，病程中緩解-復(fù)發(fā)是重要特點(diǎn)，是青年神經(jīng)殘疾的最常見原因。 確切病因及發(fā)病機(jī)制未明，但認(rèn)為多發(fā)性硬化是主要由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng) 性疾病。目前用于治療多發(fā)性硬化的藥物包括免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑，如β干擾素 (IFN-β)、格拉默(乙酸鹽，glatiramer acetate)、米托蒽醌(novantrone)等，但上述藥物 都是腸外給藥，患者使用不便，并且不良反應(yīng)均較大。亨廷頓氏病(Huntington's disease)是一種遺傳性退行性腦病，亨廷頓氏病的病 因在于亨廷頓基因(Himtingtin gene)的突變。盡管相應(yīng)的突變物亨廷頓氏蛋白(Htt)聚 合物的形成與亨廷頓氏病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)，但人們?nèi)圆磺宄欠裾娴膶?dǎo)致了神經(jīng)系統(tǒng)的 損傷。目前尚無有效的治療亨廷頓氏病的方法。近幾年來，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)的異常激活在帕 金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等疾病中都發(fā)揮重要作用，是上述疾病病 理發(fā)展過程中造成神經(jīng)損傷的主要病因之一。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫細(xì)胞，在帕 金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等疾病的病理狀態(tài)下，微環(huán)境的微小變化 即可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，使其從靜息狀態(tài)快速轉(zhuǎn)向活化狀態(tài)。整個(gè)活化過程呈現(xiàn)瀑布效應(yīng)分 化、增殖，免疫分子表達(dá)或表達(dá)上調(diào)，遷移至損害部位，發(fā)生形態(tài)、免疫顯性和功能改變等。 其形態(tài)上體積增大、胞體變圓并具有變形、吞噬作用；功能上開始大量表達(dá)一些與抗原識(shí)別 和提呈有關(guān)的膜表面分子，如表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物II (MHC)等；超表達(dá)基質(zhì)蛋白酶 9(MMP9)，降解血腦屏障。更重要的是，顯著上調(diào)許多細(xì)胞因子的分泌水平，其中少部分如⑶NF促進(jìn)神經(jīng)元存活，而大部分如腫瘤壞死因子α (TNFa)、白介素1β (IL-Ιβ)、白介素 6(IL-6)等具有神經(jīng)元損害作用，還有趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白l(MCP-l)、不規(guī)則趨 化因子(Fractalkine)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白I(MIP-I)等介導(dǎo)白細(xì)胞趨化；還產(chǎn)生一氧化氮 (NO)、活性氧簇(ROS)和類花生酸類(如前列腺素E2)等，導(dǎo)致繼發(fā)性腦損害。小膠質(zhì)細(xì)胞 不僅是天然免疫效應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)參與啟動(dòng)和調(diào)節(jié)獲得性免疫，參與多發(fā)性硬化發(fā)病。因此，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化，平衡其分泌的各種促炎因子，可以有效預(yù)防 和治療帕金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等疾病。以往的文獻(xiàn)或?qū)＠?也表明，耐勒克松(naloxone，J Pharmacol Exp Ther 2000，293 :607_617)、右美沙芬 (dextromethorphan, J Pharmacol Exp Ther 2003，305 :212_218)、四氫異喹啉衍生物 (CN101553229A，中國專利申請?zhí)?00780045274. 0，
公開日2009年10月7日)、雷公藤氯內(nèi) 酯醇T4(CN101332200A，中國專利申請?zhí)?00810071485. 8，
公開日2008年12月31日)等 可以通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化防治腦部炎癥相關(guān)疾病。已有文獻(xiàn)報(bào)道，野黃芩苷具有防治心肌梗死(中國藥業(yè)，2010，19 12-13)、血栓形 成(昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，4 1-5)、抗癌(Phytomedicine，2010，17 :63_68)和保護(hù)肝臟(J Asian Nat Prod Res，2010，12 175-184)等功能。然而，野黃芩苷在抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的 神經(jīng)毒性，并防治帕金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等方面還未見報(bào)道。綜上所述，小膠質(zhì)細(xì)胞的異常激活是帕金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古 迦雷病等疾病病理發(fā)展過程中造成神經(jīng)損傷的主要病因之一，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活 化，可以有效防治上述腦部炎性相關(guān)疾病。而尋找新的臨床治療方法，以治療和/或預(yù)防神 經(jīng)免疫炎癥性疾病，尤其是治療和/或預(yù)防與小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)免疫炎癥性疾病，例 如治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用引起的帕金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓 氏病、腦炎、古迦雷病等神經(jīng)免疫炎癥性疾病，仍是本領(lǐng)域技術(shù)人員期待的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是為臨床提供治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的方法，尤其是 治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病的方法，例如 治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用引起的例如帕金森病、多發(fā)性硬化、和/或 亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等神經(jīng)免疫炎性疾病的方法。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，野黃 芩苷對小膠質(zhì)細(xì)胞具有令人期待的作用。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。發(fā)明概述本發(fā)明第一方面提供了野黃芩苷在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病 的藥物中的用途。本發(fā)明第二方面提供了一種用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物 組合物，其中包含預(yù)防和/或治療有效量的野黃芩苷、或者包含野黃芩苷的植物提取物，以 及任選的藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明第三方面提供了一種在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介 導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的野黃芩苷、或者包含野黃芩苷的 植物提取物。本發(fā)明第四方面提供了用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的野黃芩苷。
發(fā)明詳沭本發(fā)明第一方面提供了野黃芩苷在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病 的藥物中的用途。本發(fā)明第一方面還提供了野黃芩苷在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神 經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明第一方面還提供了野黃芩苷在制備治療和/或預(yù)防選自下列的疾病的藥 物中的用途帕金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì) 胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病選自帕金 森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所 引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物給予受試者(例如哺乳動(dòng)物， 如人)的每日劑量以野黃芩苷計(jì)為0. 01 100mg/kg體重，優(yōu)選為0. 01 75mg/kg體重、 0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、 0. 02 2. 5mg/kg 體重、0. 02 lmg/kg 體重、或 0. 02 0. 5mg/kg 體重。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述野黃芩苷是以野黃芩苷單體的形式 提供。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)的用途，其中所述野黃芩苷是以包含野黃芩苷的植物 提取物的形式提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述植物選自高黃芩(Scutellaria altissima L.)的葉，黃芩(S. baicalensis Georgi)的莖、葉，以及半枝蓮(S. Barbara D.Don)全草。 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述植物提取物中包含30% (w/w)以上的野黃芩苷，優(yōu)選包含40% (w/ w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70% (w/w)以上、80% (w/w)以上、90% (w/w) 以上、或95% (w/w)以上的野黃芩苷。本發(fā)明第二方面提供了一種用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物 組合物，其中包含預(yù)防和/或治療有效量的野黃芩苷、或者包含野黃芩苷的植物提取物，以 及任選的藥學(xué)可接受的載體。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述植物選自高黃芩 (Scutellaria altissima L.)的葉，黃芩(S. baicalensis Georgi)的莖、葉，以及半枝蓮 (S. Barbara D.Don)全草。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述植物提取物中包含30% (w/ w)以上的野黃芩苷，優(yōu)選包含40% (w/w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70% (w/ w)以上、80% (w/w)以上、90% (w/w)以上、或95% (w/w)以上的野黃芩苷。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其為制劑形式。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其為選自下列的制劑形式片劑、膠囊 劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、注射液(包括小容量注射液和大容量注射液)等。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其為單位劑量的制劑形式。在一個(gè) 實(shí)施方案中，該單位劑量的制劑形式中包含0. OOlmg 5000mg的野黃芩苷；或者包含0. OOlmg 5000mg的范圍中任一子范圍的野黃芩苷；優(yōu)選包含0. Olmg 2500mg、0. Olmg 1000mg、0. Img 500mg、或 0. Img 500mg 的野黃芩苷。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述的藥物組合物給予受試者 (例如哺乳動(dòng)物，如人)的每日劑量以野黃芩苷計(jì)為0. 01 100mg/kg體重，優(yōu)選為0. 01 75mg/kg 體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、0. 02 2. 5mg/kg 體重、0. 02 lmg/kg 體重、或 0. 02 0. 5mg/kg 體重。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小 膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性 作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。本發(fā)明第三方面提供了一種在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介 導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的野黃芩苷、或者包含野黃芩苷的 植物提取物。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的方法，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì) 胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的方法，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所 引起的神經(jīng)免疫炎性疾病選自帕金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的方法，其中給予受試者(例如哺乳動(dòng)物，如人)的每 日劑量以野黃芩苷計(jì)為0. 01 100mg/kg體重，優(yōu)選為0. 01 75mg/kg體重、0. 01 50mg/ kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、0. 02 2. 5mg/ kg體重、0· 02 lmg/kg體重、或0. 02 0. 5mg/kg體重。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的方法，其中所述植物選自高黃芩(Scutellaria altissima L.)的葉，黃芩(S. baicalensis Georgi)的蓮、葉，以及半枝蓮(S.Barbara D. Don)全草。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一項(xiàng)的方法，其中所述植物提取物中包含30% (w/w)以上 的野黃芩苷，優(yōu)選包含40% (w/w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70% (w/w)以 上、80% (w/w)以上、90% (w/w)以上、或95% (w/w)以上的野黃芩苷。本發(fā)明第四方面提供了用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的野黃芩苷。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一項(xiàng)所具有的特征同樣適用其它任一方面或 該其它任一方面的任一項(xiàng)，只要它們不會(huì)相互矛盾，當(dāng)然在相互之間適用時(shí)，必要的話可對 相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。在本發(fā)明中，例如，提及“本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)”時(shí)，該“任一項(xiàng)”是 指本發(fā)明第一方面的任一子方面；在其它方面以類似方式提及時(shí)，亦具有相同含義。下面對本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文 獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和 短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和 短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表 述的含義為準(zhǔn)。
根據(jù)本發(fā)明，野黃芩苷(Scutellarin, 7-(beta-D-Glucopyranuronosylo xy) -5, 6_dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-l-benzopyran-4_one,分子式C21H18O12,分子量 462. 37，CAS登記號(hào)27740-01_8)，其具有如下式I的結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.野黃芩苷在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
2.野黃芩苷在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免 疫炎性疾病的藥物中的用途。
3.野黃芩苷在制備治療和/或預(yù)防選自下列的疾病的藥物中的用途帕金森病、多發(fā) 性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物給予受試者(例如哺乳動(dòng)物，如人) 的每日劑量以野黃芩苷計(jì)為0.01 100mg/kg體重。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的用途，其中所述野黃芩苷是以野黃芩苷單體的形式提 供，或者是以包含野黃芩苷的植物提取物的形式提供。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述植物選自高黃芩(ScutellariaaltissimaL.)的 葉，黃芩(S. baicalensis Georgi)的蓮、葉，以及半枝蓮(S.Barbara D.Don)全草。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述植物提取物中包含30%(w/w)以上的野黃芩苷。
8.用于治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其中包含預(yù)防和/或治 療有效量的野黃芩苷、或者包含野黃芩苷的植物提取物，以及任選的藥學(xué)可接受的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其為單位劑量的制劑形式，該單位劑量的制劑形式 中包含0. OO1mg 5000mg的野黃芩苷。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病是小膠質(zhì)細(xì)胞介 導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病，或者其中所述小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病選 自帕金森病、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、腦炎、古迦雷病等。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示野黃芩苷治療小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的用途。具體地，本發(fā)明涉及野黃芩苷在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，特別涉及野黃芩苷在制備治療和/或預(yù)防小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用所引起的神經(jīng)免疫炎性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)野黃芩苷具有以下新功能能明顯抑制活化小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性介質(zhì)NO、TNFα及IL-1β的產(chǎn)生，抑制iNOS、TNFα及IL-1βmRNA的表達(dá)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中活性氧簇的產(chǎn)生，能降低NF-κB活化，明顯減輕激活小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的細(xì)胞毒性。因此，野黃芩苷可以應(yīng)用于帕金森病等腦部免疫炎性相關(guān)疾病的防治。式I
文檔編號(hào)A61K31/7048GK102000101SQ201010522879
公開日2011年4月6日 申請日期2010年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月28日
發(fā)明者康立源, 王少峽, 王虹, 胡利民, 高秀梅 申請人:天津中醫(yī)藥大學(xué)