專利名稱：腺苷受體激動(dòng)劑在治療中的用途的制作方法
腺苷受體激動(dòng)劑在治療中的用途本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/GB2004/000952、發(fā)明名稱為“腺苷受體激動(dòng)劑在治療 中的用途”、申請(qǐng)日為2004年03月05日的國(guó)際申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及腺苷受體激動(dòng)劑作為治療化合物的用途。腺苷是無(wú)處不在的局部激素/神經(jīng)遞質(zhì)，作用于四種已知的受體，腺苷Al，A2A， A2B，A3受體。腺苷通常起平衡組織中能量的供給與需求的作用。例如，在心臟中釋放的 腺苷通過(guò)Al受體在結(jié)節(jié)和心房中的介導(dǎo)作用，減慢心臟(Belardinelli，L & Isenberg， G Am. J. Physiol. 224，H734-H737)，同時(shí)地?cái)U(kuò)張冠狀動(dòng)脈而增加能量(亦即葡萄糖，脂肪和 氧)供給(Knabb等，Circ. Res. (1983) 53，33-41)。相似地，在炎癥中腺苷起抑制炎癥活性的 作用，而在過(guò)度的神經(jīng)活性的狀況(例如癲癇)下，腺苷抑制神經(jīng)發(fā)放(Klitgaard等，Eur J. Pharmacol. (1993) 242，221-228)。這個(gè)系統(tǒng)，或其變體，存在于所有的組織中。腺苷本身能用于診斷和治療室上性心動(dòng)過(guò)速。已知腺苷Al受體激動(dòng)劑用作強(qiáng)效 鎮(zhèn)痛劑(Sawynok，J. Eur J Pharmacol. (1998)347,1-11)。已知腺苷 A2A 受體激動(dòng)劑用作 抗炎癥藥(例如，從US 5877180和WO 99/34804中已知)。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，已經(jīng)顯示A2A受 體激動(dòng)劑有效對(duì)抗各種狀況包括敗血癥，關(guān)節(jié)炎，和由腎、冠狀或腦動(dòng)脈閉塞引起的局部缺 血/再灌注損傷。在這些情況中的共性因素是由這種受體對(duì)大多數(shù)的，如果不是所有的，炎 癥細(xì)胞的抑制效應(yīng)引起的炎癥反應(yīng)的降低。然而，無(wú)處不在的腺苷受體的分布意謂著給予腺苷受體激動(dòng)劑將引起不利的副作 用。這通常地妨礙以腺苷為基礎(chǔ)的治療的發(fā)展。選擇性Al受體激動(dòng)劑引起心動(dòng)過(guò)緩。第 一個(gè)選擇性A2A受體激動(dòng)劑(2-[4-(2_羧基乙基)苯乙胺]-5' -N-乙基甲酰胺腺苷，或 CGS21680)，作為潛在的抗高血壓藥在2A期臨床試驗(yàn)中被測(cè)試。然而給藥引起血壓大下降 和隨之而來(lái)的心輸出量的增加。FR 2162128公開(kāi)腺苷衍生物(包括2-烷氧基腺苷衍生物， 其包含不少于兩個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán))具有降血壓和冠狀血管擴(kuò)張活性。Bartlett 等(J. Med. Chem. 1981，24，947-954)公開(kāi)了 1_ 甲基異鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物 的評(píng)價(jià)。這些類似物包括2-甲氧基腺苷(也被稱為海綿核苷)。這個(gè)和其它的化合物在嚙 齒動(dòng)物口服給藥后測(cè)試它們的骨骼肌松弛，低體溫，心血管和抗炎癥的效果(抗炎癥的活 性由抑制角叉菜膠引起的大鼠爪水腫評(píng)定)。在大鼠中口服20mg/kg2-甲氧基腺苷使角叉 菜膠引起的炎癥受到25%的抑制。然而，以這個(gè)劑量給予這個(gè)化合物后也觀察到平均血壓 (41% )和心率(25% )降低。因此，存在一種提供可給予具有最少副作用的腺苷受體激動(dòng)劑的需要。依照本發(fā)明，在此提供下式化合物的用途(I)R
XOH其中R是Ci_4烷氧基和X是0H;用于制造用于預(yù)防、治療或改善癌，炎癥，自身免疫疾病，缺血-再灌注損傷，癲 癇，敗血癥，敗血性休克，神經(jīng)變性(包括阿爾茨海默氏病)，肌肉疲勞或肌肉痛性痙攣(尤 其運(yùn)動(dòng)員的痛性痙攣)的藥物。依照本發(fā)明，在此也提供下式化合物的用途(II)
XOH其中R是Ch烷氧基和X是H ；用于制造用于預(yù)防、治療或改善癌，炎癥，自身免疫疾病，缺血-再灌注損傷，癲 癇，敗血癥，敗血性休克，神經(jīng)變性(包括阿爾茨海默氏病)，肌肉疲勞或肌肉痛性痙攣(尤 其運(yùn)動(dòng)員的痛性痙攣)的藥物。特別地，依照本發(fā)明在此提供的式I或II化合物的用途，用于制造用于預(yù)防、治療 或改善炎癥或自身免疫疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，痛風(fēng)性關(guān) 節(jié)炎，和其它關(guān)節(jié)炎狀況，銀屑病，哮喘，慢性阻塞性肺疾病，纖維化，多發(fā)性硬化癥，內(nèi)毒素 性休克，革蘭氏陰性休克，中毒性休克，出血性休克，成人呼吸窘迫綜合征，腦型瘧TNF-增 強(qiáng)的HIV復(fù)制，AZT和DDI活性的TNF抑制，器官移植排斥，繼發(fā)于癌的惡病質(zhì)，HIV，慢性 肺炎疾病，矽肺，肺肉瘤病，骨吸收疾病，再灌注損傷(包括缺血性事件，例如心肌梗塞，中
4風(fēng)后再灌注引起的對(duì)器官的損傷)，自身免疫損傷(包括多發(fā)性硬化癥，急性感染性多神 經(jīng)炎，重癥肌無(wú)力)移植物對(duì)宿主的排斥，同種異體移植排斥，歸咎于感染的發(fā)熱和肌痛， 繼發(fā)于感染或惡性腫瘤的惡病質(zhì)，繼發(fā)于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的惡病質(zhì)，AIDS 有關(guān)的復(fù)征(ARC)，瘢痕疙瘩形成，瘢痕組織形成，局限性回腸炎病，潰瘍性結(jié)腸炎和熱病 (pyresis)，過(guò)敏性腸綜合征，骨質(zhì)疏松癥，腦型瘧，細(xì)菌性腦膜炎，兩性霉素B治療引起的 不良反應(yīng)，白細(xì)胞介素_2治療引起的不良反應(yīng)，0KT3治療引起的不良反應(yīng)和GM-CSF治療 引起的不良反應(yīng)的藥物。特別優(yōu)選式(I)或(II)的化合物是選擇性腺苷A2A和/或A3受體激動(dòng)劑，因?yàn)?據(jù)信這樣的化合物將有強(qiáng)的抗炎活性。選擇性腺苷A2A和/或A3受體激動(dòng)劑意思是指以 低于激活腺苷Al受體需要的濃度(優(yōu)選千分之一至五分之一)激活腺苷A2A和/或A3受 體的激動(dòng)劑。此外，Al受體具有的前炎癥(pro-inflammatory)活性，所以關(guān)于對(duì)腺苷A2A 和/或A3受體選擇性的化合物，這樣的作用被期望最小化。式(I)的化合物包括2_甲氧基腺苷，2-乙氧基腺苷，2-丙氧基腺苷，2-異丙氧基 腺苷，和2- 丁甲氧基腺苷。式I的優(yōu)選化合物是2-甲氧基腺苷，2-乙氧基腺苷，和2- 丁甲
氧基腺苷。式(II)的化合物包括3'-脫氧-2-甲氧基腺苷，3'-脫氧-2-乙氧基腺苷， 3'-脫氧-2-丙氧基腺苷，3'-脫氧-2-異丙氧基腺苷，和3'-脫氧-2-丁甲氧基腺苷。 式II的優(yōu)選化合物是3'-脫氧-2-丙氧基腺苷，3'-脫氧-2-異丙氧基腺苷，和3'-脫 氧-2-丁甲氧基腺苷。2-甲氧基腺苷被報(bào)道在腺苷A2A受體上具有EC50值3 μ M(Daly, J. W.等，(1993) Pharmacol. 46，91-100)。然而，令人驚訝地，這個(gè)化合物在血漿濃度0. 2μ M或更小時(shí)具有 顯著的抗炎活性。在這些低劑量時(shí)2-甲氧基腺苷已經(jīng)減少了副作用的概率和嚴(yán)重性。2-甲 氧基腺苷能以作為抗炎劑有效的濃度給藥，但這個(gè)濃度低于觀察到副作用的濃度。同樣相信，式(I)的其它化合物和式(II)的化合物在低劑量時(shí)比其它腺苷受體激 動(dòng)劑更有效得多。因此預(yù)期式I的化合物和式II的化合物能以一種劑量有效地給藥，在此 劑量它們減少了副作用概率和嚴(yán)重性，或在此劑量沒(méi)有觀察到副作用。這樣的化合物相對(duì) 于大量的其它腺苷受體激動(dòng)劑提供了顯著的優(yōu)點(diǎn)，所述其它腺苷受體激動(dòng)劑僅在觀察到嚴(yán) 重副作用的相同濃度下才具有抗炎作用。式(I)或式(II)的化合物與其它腺苷受體激動(dòng)劑相比可以選擇地或附加地減少 副作用的概率和嚴(yán)重性。給予受治療者的式(I)或式(II)的化合物的量應(yīng)該為引起的峰血漿濃度小于在 PH 7. 4時(shí)該化合物在腺苷受體上EC50值的量。化合物的EC50值對(duì)不同的腺苷受體(亦即41^2々^28^3腺苷受體)可能不同， 這一點(diǎn)將被鑒別。給藥的化合物的量應(yīng)該依照該化合物對(duì)不同的受體的最低的EC50值計(jì)算。優(yōu)選峰血漿濃度是EC50值的千分之一至五分之一，或五十分之一至三分之一(更 優(yōu)選千分之一至二十分之一，百分之一或五十分之一至五分之一，五十分之一至十分之一， 或十分之一至五分之一)。優(yōu)選給藥的量產(chǎn)生的血漿濃度被保持在PH 7. 4時(shí)該化合物在腺 苷受體上的EC50值的千分之一至五分之一之間，更優(yōu)選在千分之一至二十分之一，或百分之一至五分之一，或五十分之一至五分之一之間，達(dá)1小時(shí)以上。為了避免疑問(wèn)，化合物的EC50值在此處被定義為化合物激發(fā)的受體響應(yīng)為基線 受體響應(yīng)和最大受體響應(yīng)之間的中間值(halfway)的濃度(當(dāng)確定時(shí)，例如，使用劑量-響 應(yīng)曲線)。EC50值應(yīng)該在標(biāo)準(zhǔn)條件(被緩沖至PH 7. 4的平衡鹽溶液)下確定。關(guān)于使用分 離的膜，細(xì)胞和組織的EC50測(cè)定，這將是在pH 7.4的緩沖鹽溶液(例如，細(xì)胞培養(yǎng)基)中， 例如如在 Daly 等的 Pharmacol, (1993)46，91-100)，或優(yōu)選 Tilburg 等的(J. Med. Chem, 0002)45,91-100)。EC50還可以通過(guò)在正常健康的動(dòng)物中，或甚至在正常健康動(dòng)物中在正 常狀態(tài)(亦即氧合的血液，或氧合的等滲介質(zhì)，也緩沖在PH 7.4)下灌注的組織中測(cè)量腺苷 受體介導(dǎo)的響應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)測(cè)定。選擇地，給予的式(I)或式(II)的化合物的量可以是導(dǎo)致的峰血漿濃度為在腺苷 受體上的Kd值的千分之一至二十分之一，千分之一至三分之一，更優(yōu)選百分之一至五分之 一，或五十分之一至十分之一的量。化合物的Kd值對(duì)不同的腺苷受體(亦即Al，A2A，A2B, A3腺苷受體)可能不同， 這一點(diǎn)將被鑒別。給藥的化合物的量應(yīng)該依照該化合物對(duì)不同的受體的最低的Kd值計(jì)算。優(yōu)選地，給予的化合物的量是導(dǎo)致的血漿濃度被保持在該化合物在腺苷受體上的 Kd值的千分之一至五分之一之間，更優(yōu)選在千分之一至二十分之一，或百分之一至五分之 一，或五十分之一至五分之一之間，達(dá)至少1小時(shí)的量。在每個(gè)受體上的化合物的Kd值應(yīng)該在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用來(lái)自內(nèi)源性表達(dá)這些受體 的組織或細(xì)胞的質(zhì)膜，或來(lái)自轉(zhuǎn)染有編碼腺苷受體基因的DNA載體的細(xì)胞的質(zhì)膜，作為腺 苷受體的來(lái)源。選擇地，使用表達(dá)腺苷受體的細(xì)胞的全細(xì)胞制備物也可以被使用，對(duì)不同 受體選擇性的標(biāo)記配體(例如放射標(biāo)記)應(yīng)該在緩沖PH7. 4鹽溶液中(例如，Tilburg等， J. Med. Chem, (2002)45，420-429)被使用，以確定化合物在各受體上的結(jié)合親和力和由此 Kd值。選擇地，給予的式(I)或式(II)的化合物的量可以是該化合物在與給予所述化合 物的受治療者同種的動(dòng)物中引起心動(dòng)過(guò)緩、低血壓或心動(dòng)過(guò)速副作用的最小劑量的千分之 一至五分之一，或五十分之一至三分之一(優(yōu)選千分之一至二十之一，或百分之一或五十 分之一至五分之一)的量。優(yōu)選地，所述量是引起副作用的最小劑量的十分之一至五分之 一。優(yōu)選地，給藥的量引起的血漿濃度被維持在引起所述副作用的最小劑量的千分之一至 二十之一，或百分之一或五十分之一至五分之一之間達(dá)1小時(shí)以上。選擇地，給予的式(I)或式(II)的化合物的量可以是產(chǎn)生的血漿濃度為該化合物 在與給予所述化合物的受治療者同種的動(dòng)物中引起心動(dòng)過(guò)緩、低血壓或心動(dòng)過(guò)速副作用的 最小血漿濃度的千分之一至五分之一，或五十分之一至三分之一(優(yōu)選千分之一至二十之 一，或百分之一或五十分之一至五分之一)的量。優(yōu)選地，所述量引起的血漿濃度是引起所 述副作用的最小血漿濃度的十分之一至五分之一。優(yōu)選地，給藥的量引起的血漿濃度被維 持在引起所述副作用的最小血漿濃度的千分之一至二十之一，或百分之一或五十分之一至 五分之一之間達(dá)1小時(shí)以上。預(yù)期，給予的式(I)或式(II)的化合物的量應(yīng)該是0. 01至15mg/kg，例如，0. 01 至5或10mg/kg。所述量可以小于6mg/kg，例如0. 01至ang/kg。所述量可以是至少0.01或 0. lmg/kg,例如 0. 1 至 2mg/kg,或 0. 2 至 ImgAg0 典型的量是 0. 2 或 0. 6 至 1. 2mg/kg。對(duì)于70kg的人受治療者，優(yōu)選的劑量小于420mg，優(yōu)選至少0. 7mg，更優(yōu)選至少 3. 5mg,最優(yōu)選至少7mg。更優(yōu)選7至70mg，或14至70mg。上述的劑量顯著低于(直到低約100倍)將預(yù)期式(I)化合物具有任何有益治療 效果所需要的量(基于海綿核苷在腺苷A2A受體上的EC50值)。式(I)或式(II)的化合物適當(dāng)?shù)膭┝繉㈦S著被治療的受治療者的年齡，性別，體 重和狀況，化合物的效能，和給藥途徑等而改變。適當(dāng)?shù)膭┝咳菀椎乇槐绢I(lǐng)域技術(shù)人員確定。式(I)的化合物和式(II)的化合物可能特別有效用于預(yù)防、治療或改善特殊類型 的炎癥，包括關(guān)節(jié)炎(特別在關(guān)節(jié)囊的關(guān)節(jié)炎)，哮喘，銀屑病，和腸炎。式(I)的化合物和式(II)的化合物可能特別有效用于預(yù)防、治療或改善類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎，過(guò)敏性腸綜合征或骨關(guān)節(jié)炎。依照本發(fā)明，在此還提供一種預(yù)防、治療或改善癌，炎癥，缺血-再灌注損傷，癲 癇，敗血癥，敗血性休克，神經(jīng)變性(包括阿爾茨海默氏病)，肌肉疲勞或肌肉痛性痙攣(尤 其運(yùn)動(dòng)員的痛性痙攣)的方法，該方法包括給予式(I)或式(II)的化合物給需要如此預(yù) 防、治療或改善的受治療者。涉及式(I)化合物(特別是用于炎癥的預(yù)防、治療或改善)的本發(fā)明實(shí)施方案可 以排除2-甲氧基腺苷。式(I)或式(II)的化合物可以同或不同其它的治療劑一起給予，例如止痛劑(例 如阿片制劑，NSAIDs，大麻素類，速激肽調(diào)節(jié)劑，或緩激肽調(diào)節(jié)劑)或抗痛覺(jué)過(guò)敏劑(例如加 巴噴丁，普加巴林，大麻素類，鈉或鈣通道調(diào)節(jié)劑，抗癲癇劑或抗抑郁藥)。一般而言，式⑴或式(II)的化合物可以使用已知的方法，在任何合適的制劑中， 通過(guò)任何合適的途徑給予。本發(fā)明的化合物優(yōu)選口服地，腸胃外地，舌下地，透皮地，鞘內(nèi) 地，透粘膜地給予。其它的合適途徑包括靜脈內(nèi)的，肌內(nèi)的，皮下的，吸入的和局部的途徑。 當(dāng)口服給予時(shí)，給予的藥物的量將通常高于，比方說(shuō)，靜脈內(nèi)給予時(shí)的量。合適的組合物，例如用于口服給藥的，包括固體單位劑量形式，和那些含液體的 (例如用于注射的)，例如片劑，膠囊，小瓶和安瓿，其中活性劑，經(jīng)已知的方式，同生理學(xué)上 可接受的賦形劑、稀釋劑或載體一起組成配制。適當(dāng)?shù)南♂寗┖洼d體是已知的，并包括，例 如，乳糖和滑石粉，與適當(dāng)?shù)恼澈蟿┑纫黄?。本發(fā)明化合物的單位劑量通常地包含5至500mg的活性劑。優(yōu)選活性劑在藥物組 合物的形式中，該組合物包含活性劑和生理學(xué)上可接受的載體，賦形劑，或稀釋劑。優(yōu)選劑 量是每千克(人)受治療者0.1至2，例如0.5至1，代表性地約0.2或0.6mg活性劑。在 這些水平，能實(shí)質(zhì)上實(shí)現(xiàn)有效的治療而沒(méi)有相隨的血壓下降(例如，不超過(guò)10% )。預(yù)期本發(fā)明的化合物優(yōu)選的給藥頻率是每天兩或三次。本發(fā)明的化合物也用作鑒定更有效的藥物，或具有進(jìn)一步減少的副作用的藥物的 ■石出。涉及式(I)化合物的本發(fā)明實(shí)施方案可以排除2-丙氧基腺苷，和/或2-異丙氧 基腺苷。涉及式(II)化合物的本發(fā)明實(shí)施方案可以排除3'-脫氧-2-甲氧基腺苷和/或3'-脫氧-2-乙氧基腺苷。參照附圖，在下面的實(shí)施例中描述本發(fā)明的實(shí)施方案，其中

圖1顯示2-甲氧基腺苷抑制角叉菜膠引起的炎癥，沒(méi)有影響血壓；圖2顯示2-甲氧基腺苷(0. 6mg/kg p. ο.)對(duì)血壓或心率沒(méi)有顯著的影響；和圖3顯示給予2-甲氧基腺苷后血漿濃度隨時(shí)間的變化。實(shí)施例1圖1 :A. 2-甲氧基腺苷(62. 4和624 μ g/kg i. p.)抑制角叉菜膠(CGN)引起的炎 癥，具有比得上吲哚美辛(3mg/kg，po)的效果，而沒(méi)有影響血壓；將角叉菜膠O%，10微 升)給予右后爪內(nèi)，爪的體積由體積描記術(shù)(plethysomometry)評(píng)定。給予角叉菜膠的同 時(shí)，給予2-甲氧基腺苷。2-甲氧基腺苷與吲哚美辛(Ind0，;3mg/kg，p0) —樣有效。實(shí)施例2圖2:將可植入的無(wú)線電遙測(cè)術(shù)設(shè)備置于每組6只大鼠的腹腔內(nèi)。將設(shè)備的壓力導(dǎo) 管插在腹主動(dòng)脈內(nèi)并在導(dǎo)聯(lián)II位置(腹腔的左邊/右肩)將兩個(gè)電極埋于皮膚下。將單個(gè) 鼠置于在輻射感受器(DSI)上它們自己的籠子內(nèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。然后評(píng)定0. 6mg/kg2-甲 氧基腺苷或賦形劑(P. ο.)對(duì)血壓的影響。A 血壓；B 心率。實(shí)施例32-甲氧基腺苷在腺苷A2A受體上的EC50值是900ng/ml (3 μ Μ)。圖3顯示了給予 大鼠0. 6mg/kg的2-甲氧基腺苷后血漿濃度隨時(shí)間的變化。從中能看到血漿濃度維持在 EC50值的2%以上超過(guò)3小時(shí)。當(dāng)峰和維持的血漿濃度為低至8ng/ml時(shí)(亦即在體外確定 的EC50值的2% )時(shí)，觀察到抗炎效果(沒(méi)有血壓的變化)。如果峰血漿濃度達(dá)到900ng/ ml水平(亦即EC50值)時(shí)，發(fā)生血壓明顯下降，它持續(xù)許多個(gè)小時(shí)。
權(quán)利要求
1.2-甲氧基腺苷在制造用于預(yù)防、治療或改善炎癥的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其以這樣的劑量給予，在將所述劑量給予受治療者后引起 的峰血漿濃度小于在PH7. 4在腺苷受體上的2-甲氧基腺苷的EC50值。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中所述受治療者是人受治療者。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物用于預(yù)防、治療或改善關(guān)節(jié) 炎、腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、和其它關(guān)節(jié)炎狀況、 銀屑病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、纖維化、多發(fā)性硬化癥、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性休克、 中毒性休克、出血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧TNF-增強(qiáng)的HIV復(fù)制、AZT和DDI活 性的TNF抑制、器官移植排斥、繼發(fā)于癌的惡病質(zhì)、HIV、慢性肺炎疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨 吸收疾病、包括心肌梗塞和中風(fēng)后再灌注引起的對(duì)器官的損傷在內(nèi)的再灌注損傷、包括多 發(fā)性硬化癥、急性感染性多神經(jīng)炎和重癥肌無(wú)力在內(nèi)的自身免疫損傷、移植物對(duì)宿主的排 斥、同種異體移植排斥、歸因于感染的發(fā)熱和肌痛、繼發(fā)于感染或惡性腫瘤的惡病質(zhì)、繼發(fā) 于獲得性免疫缺陷綜合征的惡病質(zhì)、AIDS有關(guān)的復(fù)征、瘢痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、局限 性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和熱病、過(guò)敏性腸綜合征、骨質(zhì)疏松癥、腦型瘧、細(xì)菌性腦膜炎、兩 性霉素B治療引起的不良反應(yīng)、包括阿爾茨海默氏病的神經(jīng)變性疾病、白細(xì)胞介素-2治療 引起的不良反應(yīng)、0KT3治療引起的不良反應(yīng)和GM-CSF治療引起的不良反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4任一項(xiàng)所述的用途，劑量導(dǎo)致的血漿濃度被維持在2-甲氧基腺 苷在pH 7. 4在腺苷受體上EC50值的千分之一和五分之一之間達(dá)1小時(shí)以上。
6.依照權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的用途，劑量導(dǎo)致的血漿濃度被維持在2-甲氧基腺 苷在與給予2-甲氧基腺苷的受治療者同種的動(dòng)物中引起心動(dòng)過(guò)緩、低血壓或心動(dòng)過(guò)速副 作用的最小血漿濃度的千分之一和五分之一之間達(dá)1小時(shí)以上。
7.依照權(quán)利要求1 6任一項(xiàng)所述的用途，劑量是0.01至15mg/kg。
8.依照權(quán)利要求1 7任一項(xiàng)所述的用途，劑量是0.1至ang/kg。
9.依照權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的用途，劑量是0.6至1. ang/kg。
10.依照權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物呈包含1至500mg的2-甲 氧基腺苷的單位劑量形式。
11.一種呈單位劑量形式的藥物組合物，它包含直到500mg的2-甲氧基腺苷和生理學(xué) 上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
全文摘要
描述了式(I)化合物的用途其中R是C1-4烷氧基和X是OH或H；用于癌，炎癥，自身免疫病，缺血-再灌注損傷，癲癇，敗血癥，敗血性休克，神經(jīng)變性(包括阿爾茨海默氏病)，肌肉疲勞或肌肉痛性痙攣的預(yù)防、治療或改善?；衔镌诤艿偷膭┝肯掠行?，因此能以觀察不到嚴(yán)重副作用的劑量給藥。
文檔編號(hào)A61P25/08GK102058614SQ20101052426
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月7日
發(fā)明者P·理查森 申請(qǐng)人:Cbt發(fā)展有限公司