專利名稱：一種布洛芬藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了一種布洛芬的藥物組合物溶液，具體的是包含布洛、精氨酸、氨丁三 醇的藥物組合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
布洛芬是臨床上常用的非留體類消炎鎮(zhèn)痛藥物，化學(xué)名2-(4_異丁基苯基)丙酸， 具有顯著的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎功效，主要治療關(guān)節(jié)炎、緩解諸如感冒、痛經(jīng)等引起的多種類型 輕度和中度疼痛。目前應(yīng)用的布洛芬主要是消旋體，已有的研究證實(shí)S-布洛芬在人體內(nèi)具 有藥理活性，而R-布洛芬基本無(wú)效，R-布洛芬進(jìn)入人體后，約有60%轉(zhuǎn)換為S-布洛芬后才 具有藥理活性。由于S-布洛芬相比消旋的布洛芬口感較好(沒(méi)有苦味)，因此在醫(yī)藥領(lǐng)域 中日益受到歡迎。由于布洛芬在水中的溶解度很低，因此制備一種易溶于水的布洛芬組合物成為一 項(xiàng)藥物行業(yè)關(guān)注的問(wèn)題。盡管口服制劑通常是臨床上的優(yōu)先選擇，但是常見(jiàn)的布洛芬劑型 如片劑、散劑、膠囊等均存在溶出慢、吸收不完全等技術(shù)問(wèn)題，另外對(duì)于一些不能、不適或不 便使用口服藥物患者，若能提供可注射的布洛芬，則可給這些患者提供一種新的疼痛緩解 或發(fā)熱治療選擇。因此注射用布洛芬組合物已經(jīng)成為目前制藥領(lǐng)域的技術(shù)熱點(diǎn)。已有的技術(shù)，如US5200558通過(guò)將布洛芬與不低于布洛芬用量的精氨酸制備成精 氨酸布洛芬鹽，但是這會(huì)導(dǎo)致精氨酸的用量浪費(fèi)，同時(shí)生產(chǎn)時(shí)需要采用多余的技術(shù)工序?qū)?精氨酸分離出來(lái)；CN018237649針對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了一定的技術(shù)改進(jìn)，通過(guò)將精氨酸與布 洛芬的摩爾比控制在不到1 1，從而減少了生產(chǎn)步驟，但是實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，此技術(shù)方案 提供的組合物和氯化鈉注射液或者葡萄糖注射液或者乳酸鈉林格注射液配伍后后穩(wěn)定性 不佳，會(huì)迅速變渾濁并且在2小時(shí)以內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)可見(jiàn)的藥物析出，給實(shí)際臨床應(yīng)用帶來(lái)了 很大困難；CN031455042公開(kāi)了一種精氨酸和布洛芬的混合物，通過(guò)將二者溶解于乙醇然 后蒸干乙醇獲得，然而該申請(qǐng)依舊沒(méi)有克服布洛芬精氨酸組合物溶解于氯化鈉注射液或者 葡萄糖注射液或者乳酸鈉林格注射液穩(wěn)定性不佳的問(wèn)題，同時(shí)殘留的乙醇會(huì)進(jìn)一步加劇穩(wěn) 定性的降低；類似的技術(shù)方案，如CN2009100933135也制備了與CN031455042相似的復(fù)合 物，同樣不能解決在葡萄糖注射液或氯化鈉注射液稀釋后的長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定性問(wèn)題。由于布洛芬溶液(注射液)布洛芬濃度較高，直接注射于人體會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的注射 疼痛和副反應(yīng)，因此臨床應(yīng)用時(shí)均需稀釋后進(jìn)行靜脈輸注。通常是采用0. 9 %的氯化鈉注射 液或者5%的葡萄糖注射液或者乳酸鈉林格注射液稀釋至4mg/mL或者更低濃度方可給病 人使用，如上所述，現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域提供的布洛芬溶液雖然初步解決了布洛芬溶解度低的問(wèn) 題，但是其所提供的布洛芬溶液在臨床應(yīng)用時(shí)在氯化鈉注射液、葡萄糖注射液或乳酸鈉格 林注射液等中的穩(wěn)定性很差，通常于2小時(shí)內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)沉淀，臨床應(yīng)用非常困難。因此，本領(lǐng)域依舊需要一種既解決了布洛分的水溶性問(wèn)題又能在氯化鈉注射液、 葡萄糖注射液和乳酸鈉林格注射液等環(huán)境中保持長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的注射用布洛芬組合物。

發(fā)明內(nèi)容
申請(qǐng)人:在大量試驗(yàn)研究中驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將氨丁三醇加入到布洛芬、精氨酸的 溶液中不僅解決了布洛芬水溶性差的問(wèn)題，并且所制備的組合物溶液在氯化鈉注射液或葡 萄糖注射液或乳酸鈉林格注射液中的穩(wěn)定性有了極其顯著的提高，明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)提供 的布洛芬注射液在氯化鈉注射液或葡萄糖注射液或乳酸鈉林格注射液中的穩(wěn)定性。申請(qǐng)人 進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明組合物溶液用氯化鈉注射液或葡萄糖注射液或乳酸鈉林格注射液 進(jìn)行稀釋后至少可以穩(wěn)定存在12小時(shí)。本發(fā)明的布洛芬藥物組合物溶液，包含布洛芬、精氨酸、氨丁三醇。其中布洛芬、精 氨酸、氨丁三醇的質(zhì)量比例可以是1 0.1-10 0.05-5，優(yōu)選的布洛芬、精氨酸、氨丁三醇 的質(zhì)量比例可以是1 0.2-5 0.1-3，更優(yōu)選的布洛芬、精氨酸、氨丁三醇的質(zhì)量比例可以 是 1 0. 5-1. 5 0. 2-1。在本發(fā)明藥物組合物溶液中，所述布洛芬可以是R-布洛芬、S-布洛芬或者二者的 混合物消旋布洛芬(RS-布洛芬)，盡管只有S-布洛芬在人體內(nèi)具有直接的生理活性，但是 本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，R-布洛芬在人體內(nèi)相關(guān)蛋白酶的作用下會(huì)轉(zhuǎn)化為S-布洛芬，已有的 大多數(shù)的布洛芬藥物制劑也是采用消旋的布洛芬(R-布洛芬和S-布洛芬的混合物)，因此 本發(fā)明中并不限定布洛芬的類型，無(wú)論采用何種布洛芬對(duì)映體最后在人體內(nèi)所起到的藥理 活性都是一致的，基于生產(chǎn)和原料來(lái)源的考慮，本發(fā)明組合物優(yōu)選采用消旋布洛芬。在本發(fā)明藥物組合物溶液中，所述精氨酸是常見(jiàn)氨基酸的一種，本領(lǐng)域技術(shù)人員 公知多數(shù)的氨基酸均有D或者L兩種構(gòu)型，同樣的精氨酸也有D-精氨酸和L-精氨酸兩種， 二者的區(qū)別僅在于光學(xué)上的左手性和右手性，并不影響其藥學(xué)理化性質(zhì)，因此應(yīng)用于本發(fā) 明的精氨酸可以是D-精氨酸、L-精氨酸或者二者的混合物?；缮a(chǎn)和原料來(lái)源的考慮， 本發(fā)明優(yōu)選的采用L-精氨酸。在本發(fā)明藥物組合物溶液中，氨丁三醇作為穩(wěn)定劑，從而使本發(fā)明組合物溶液澄 明并顯著改善其在氯化鈉注射液或葡萄糖注射液的穩(wěn)定性，長(zhǎng)時(shí)間不析出。通過(guò)加入氨丁 三醇，本發(fā)明組合物溶液可以達(dá)到更合適的堿性環(huán)境，本發(fā)明組合物適合的的PH是7-10， 優(yōu)選的適合本發(fā)明組合物溶液的PH是7. 4-9。在加入氨丁三醇作為本發(fā)明組合物溶液的穩(wěn) 定劑后，本發(fā)明組合物溶液采用臨床上常見(jiàn)的葡萄糖注射液或氯化鈉注射液或乳酸鈉林格 注射液稀釋后至少可以保持12小時(shí)的穩(wěn)定狀態(tài)，明顯優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)提供的布洛芬注射液 (通常在兩個(gè)小時(shí)內(nèi)即析出)。在上述基礎(chǔ)上，本發(fā)明組合物溶液還可以加入布洛芬用量(以質(zhì)量計(jì))1-10%的 乙二醇、丙二醇或者二者的混合物進(jìn)一步增加本發(fā)明組合物自身的穩(wěn)定性和在葡萄糖注射 液或氯化鈉注射液或乳酸鈉林格注射液的穩(wěn)定性。進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了所述布洛芬組合物溶液的制備方法，包括以下步驟1.將精氨酸，氨丁三醇和布洛芬加入到水中，攪拌至溶解，澄明。2.向上述溶液中加入活性炭，濾過(guò)，然后除去活性炭；加入注射用水，至所需濃 度，然后用0. 22 μ m微孔濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。在上述制備方法中，由于在實(shí)際生產(chǎn)中通常采用60或者80°C的注射用水，因此可 以根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)的需要在步驟2中加入冷卻至室溫的步驟。在上述基礎(chǔ)上，以上述布洛芬藥物組合物溶液為半成品，進(jìn)一步制備成藥學(xué)領(lǐng)域
4常見(jiàn)的注射劑，包括但不限于下述幾種注射劑型1.布洛芬注射液將布洛芬藥物組合物溶液封裝于安瓿瓶中，封口，高溫 115-126°C (通常是121°C)下滅菌10-30min，包裝、儲(chǔ)存。在臨床使用時(shí)，將其用氯化鈉注 射液或者葡萄糖注射液或乳酸鈉林格注射液稀釋至所需濃度。2.布洛芬輸液先將輸液瓶、膠塞等物品洗滌滅菌備用；將布洛芬藥物組合物溶 液與常規(guī)的輸液用輔料水溶液混合均勻后灌裝于輸液瓶中，壓塞，高溫115-126 (通常是 121°C )下滅菌10_40min，包裝、儲(chǔ)存。盡管在本領(lǐng)域應(yīng)用的布洛芬均為布洛芬藥物組合物的注射液這一劑型，本發(fā)明布 洛芬藥物組合物溶液并不僅僅限于制備成上述注射制劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的精 神將其制備成其它的注射制劑，例如凍干制劑，也是可以的，這依舊屬于本發(fā)明的范圍。相應(yīng)的，本發(fā)明還提供了上述布洛芬藥物組合物溶液及其制備的注射劑在制備治 療疼痛、炎癥、發(fā)熱等任何本領(lǐng)域已知的布洛芬制劑可以治療的疾病的藥物中的用途。對(duì)于 本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明組合物溶液具有治療相關(guān)疾病的功效是顯而易見(jiàn)的，給藥方 法和劑量可以根據(jù)臨床要求進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。
具體實(shí)施例方式在下述實(shí)施例中，所給出的實(shí)施例僅用于說(shuō)明可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明方案的技術(shù)步驟， 并不限定本發(fā)明僅用下述方法實(shí)施。在下述實(shí)施例中，所用布洛芬均為消旋布洛芬，所用精 氨酸為L(zhǎng)-精氨酸，如申請(qǐng)人在發(fā)明內(nèi)容中所述，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知R或者S布洛芬、D-精 氨酸或者D和L精氨酸混合物可以做等同替代。實(shí)施例1布洛芬500g精氨酸400g氨丁三醇IOOg加水至5L取3L注射用水，加入精氨酸和布洛芬，攪拌至溶解，然后加入氨丁三醇，攪拌使溶 解并混合均勻，加入0.2% (2g/L)藥用活性碳，攪拌30min，過(guò)濾除去藥用碳，冷卻至室溫， 然后加水至5L，0. 22 μ m微孔濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。所得溶液PH為8. 3，濃度 為 lOOmg/mL。將布洛芬藥物組合物溶液封裝于安瓿瓶中，121°C下滅菌15min，包裝然后儲(chǔ)存，分 裝為1000瓶。在臨床使用時(shí)，將其用生理鹽水或者葡萄糖溶液稀釋至所需濃度。實(shí)施例2布洛芬500g精氨酸500g氨丁三醇5g加水至5L取2. 5L注射用水，加入精氨酸和布洛芬，攪拌至溶解，然后加入氨丁三醇，攪拌使 溶解并混合均勻，加入0. 2%藥用活性碳，攪拌30min，過(guò)濾除去藥用碳，然后繼續(xù)加入注射 用水稀釋至5L，0.22 μ m微孔濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。濃度為100mg/mL。
5
按照實(shí)施例1的方法制備成注射液。實(shí)施例3布洛芬500g精氨酸IOOOg氨丁三醇25g丙二醇IOOg加水稀釋至 5L取3L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、氨丁三醇，攪拌至溶解，然后加入丙二醇，攪 拌使混合均勻，加入0.2% (2g/L)藥用活性碳，攪拌30min，過(guò)濾除去藥用碳，然后繼續(xù)加入 注射用水稀釋至5L，0.22 μ m微孔濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。濃度為100mg/mL。按照實(shí)施例1的方法制備成注射液。實(shí)施例4布洛芬500g精氨酸400g氨丁三醇150g加水稀釋至5L取3L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、氨丁三醇，攪拌使混合均勻，加入0. 2% (2g/ L)藥用活性碳，攪拌30min，過(guò)濾除去藥用碳，然后繼續(xù)加入注射用水稀釋至5L，0. 22 μ m微 孔濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。所得溶液PH為7. 8，濃度為100mg/ml。按照實(shí)施例1的方法制備成注射液。實(shí)施例5布洛芬500g精氨酸IOOOg氨丁三醇25g加水稀釋 5L取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、氨丁三醇，攪拌使混合均勻，加入0. 2% (2g/ L)藥用活性碳，攪拌30min，過(guò)濾除去藥用碳，然后繼續(xù)加入注射用水稀釋至5L，0. 22 μ m微 孔濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。濃度為100mg/mL。按照實(shí)施例1的方法制備成注射液。實(shí)施例6布洛芬500g精氨酸500g氨丁三醇25g加水稀釋至 3. 3L取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、氨丁三醇，攪拌使混合均勻，加入0. 2% (2g/ L)藥用活性碳，攪拌30min，過(guò)濾除去藥用碳，然后繼續(xù)加入注射用水稀釋至3. 3L，0. 22 μ m 微孔濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。濃度為152mg/ml。按照實(shí)施例1的方法制備成注射液。實(shí)施例7
布洛芬400g精氨酸300g氨丁三醇120g加水稀釋至 5L取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、氨丁三醇，攪拌使混合均勻，加入0. 2% (2g/ L)藥用活性碳，攪拌30min，過(guò)濾除去藥用碳，然后繼續(xù)加入注射用水稀釋至5L，0. 22 μ m微 孔濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。濃度為80mg/ml。按照實(shí)施例1的方法制備成注射液。實(shí)施例8布洛芬300g精氨酸240g氨丁三醇120g加水稀釋至 5L取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、氨丁三醇，攪拌使混合均勻，加入0. 2% (2g/ L)藥用活性碳，攪拌30min，過(guò)濾除去藥用碳，然后繼續(xù)加入注射用水稀釋至5L，0. 22 μ m微 孔濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。濃度為60mg/ml。按照實(shí)施例1的方法制備成注射液。實(shí)施例9布洛芬200g精氨酸600g氨丁三醇120g加水稀釋至 5L取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、氨丁三醇，攪拌使混合均勻，加0. 2% (2g/L) 藥用活性碳，攪拌30min，過(guò)濾除去藥用碳，然后繼續(xù)加入注射用水稀釋至5L，0. 22 μ m微孔 濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。濃度為40mg/ml。按照實(shí)施例1的方法制備成注射液。實(shí)施例10布洛芬IOOg精氨酸30g氨丁三醇20g加水稀釋至 5L取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、氨丁三醇，攪拌使混合均勻，加入0. 2% (2g/ L)藥用活性碳，攪拌30min，過(guò)濾除去藥用碳，然后繼續(xù)加入注射用水稀釋至5L，0. 22 μ m微 孔濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。濃度為20mg/ml。按照實(shí)施例1的方法制備成注射液。
實(shí)施例11
布洛芬IOOg
精氨酸220g
氨丁三醇120g
加水稀釋至 5L取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、氨丁三醇，攪拌使混合均勻，加入0. 2% (2g/ L)藥用活性碳，攪拌30min，過(guò)濾除去藥用碳，然后繼續(xù)加入注射用水稀釋至5L，0. 22 μ m微 孔濾膜精濾，既得本發(fā)明組合物溶液。濃度為20mg/ml。按照實(shí)施例1的方法制備成注射液。對(duì)比實(shí)施例1精氨酸4.384kg布洛芬5.62kg加水稀釋至 56. 2L將精氨酸加入到45L注射用水中溶解，然后加入布洛芬攪拌至混合均勻，所得溶 液PH為7. 4，將所得溶液用水稀釋至56. 2L，產(chǎn)生精氨酸布洛芬摩爾比為0.92 1的 100mg/mL的溶液。對(duì)比實(shí)施例2精氨酸7. Ig布洛芬 IOg加水至 IOOmL將精氨酸置于IOOmL容量瓶中，加入30mL蒸餾水與室溫下攪拌至完全溶解，再將 布洛芬用無(wú)水乙醇溶解后緩慢加入到容量瓶中攪拌30min后加蒸餾水到定容刻度，加蓋恒 溫25°C攪拌IOh至溶液澄明，開(kāi)蓋繼續(xù)攪拌2h，揮散乙醇，所得布洛芬溶液濃度為IOOmg/ mL, PH 為 7. 2。對(duì)比實(shí)施例3氨丁三醇 6g布洛芬IOg加水至IOOml.將氨丁三醇置于IOOmL容量瓶中，加入50mL蒸餾水與室溫下攪拌至完全溶解，再 將布洛芬用無(wú)水乙醇溶解后緩慢加入到容量瓶中攪拌30min后加蒸餾水到定容刻度，此時(shí) 發(fā)現(xiàn)所得溶液在停止攪拌后迅速產(chǎn)生沉淀，溶液渾濁，說(shuō)明氨丁三醇無(wú)法改善布洛芬在水 中的溶解性.申請(qǐng)人:對(duì)本發(fā)明制備的布洛芬藥物組合物溶液和現(xiàn)有技術(shù)提供的布洛芬溶液經(jīng) 0.9%的氯化鈉注射液、5%的葡萄糖注射液和乳酸鈉林格注射液稀釋后的穩(wěn)定性進(jìn)行了觀察。樣品1 本發(fā)明實(shí)施例4所得布洛芬藥物組合物溶液4mL。樣品2 本發(fā)明實(shí)施例10所得布洛芬藥物組合物溶液4mL。樣品3 本發(fā)明實(shí)施例11所得布洛芬藥物組合物溶液4mL。樣品4 對(duì)比實(shí)施例1所得布洛芬藥物組合物溶液4mL。樣品5 對(duì)比實(shí)施例2所得布洛芬藥物組合物溶液4mL。測(cè)試方法室溫下將樣品分別加入到IOOmL. 9%的氯化鈉注射液、5%的葡萄糖注 射液和乳酸鈉林格注射液中，在澄明度檢查儀燈下觀察其能夠保持澄明時(shí)間，所得結(jié)果如 下表所示
8
表1 不同樣品的澄明時(shí)間
權(quán)利要求
一種布洛芬藥物組合物溶液，包含布洛芬、精氨酸和氨丁三醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求的1的布洛芬藥物組合物溶液，所述布洛芬是R-布洛芬、S-布洛芬或 者二者的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求的1的布洛芬藥物組合物溶液，所述精氨酸是L-精氨酸、D-精氨酸或 者二者的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的布洛芬藥物組合物溶液，其中布洛芬、精氨酸、氨丁三醇的質(zhì)量比 例是 1 0.1-10 0.05-5。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的布洛芬藥物組合物溶液，其中布洛芬、精氨酸、氨丁三醇的質(zhì)量比 例是 1 0. 2-5 0.1-3。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的布洛芬藥物組合物溶液，其中布洛芬、精氨酸、氨丁三醇的質(zhì)量比 例是 1 0. 5-1. 5 0. 2-1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的布洛芬藥物組合物溶液，還包含乙二醇、丙二醇或者二者的混合物。
8.上述任一權(quán)利要求的布洛芬藥物組合物溶液，PH是7-10。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的布洛芬藥物組合物溶液，PH是7.4-9。
10.權(quán)利要求1-9任一布洛芬藥物組合物溶液的制備方法，包括將布洛芬、精氨酸、氨 丁三醇溶解于水混合均勻的步驟。
11.權(quán)利要求1-9任一權(quán)利要求所述的布洛芬藥物組合物溶液用于制備治療疼痛、發(fā) 熱、炎癥的疾病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用的布洛芬藥物組合物，通過(guò)將氨丁三醇加入到布洛芬和精氨酸溶液中，從而改善了布洛芬藥物組合物在臨床應(yīng)用中的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明組合物溶液用氯化鈉注射液或葡萄糖注射液或乳酸鈉林格注射液進(jìn)行稀釋后至少可以穩(wěn)定存在12小時(shí)。
文檔編號(hào)A61K47/18GK101978945SQ20101052494
公開(kāi)日2011年2月23日 申請(qǐng)日期2010年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月25日
發(fā)明者郝守祝 申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司