專利名稱：噻吩諾啡的長效緩釋微球及其組合物和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種噻吩諾啡或其鹽長效注射用微球或組合物及其制備方法，確切地說涉及一種能穩(wěn)定釋放15天 30天或1 3月乃至3 6月以上的可生物降解的噻吩諾啡或其鹽長效緩釋注射用微球或組合物及其制備方法和應用。
背景技術(shù)：
《2009年中國禁毒年度報告》中指出，截至2008年12月底，我國已登記的吸毒人員為112. 67萬人，其中濫用海洛因等阿片類毒品的人員超過90萬人。每年的毒品消費約需人民幣2500億元，由吸毒引發(fā)的偷、搶、騙、兇殺等案件更造成難以計數(shù)的巨大損失。更嚴重的是由吸毒而引發(fā)的一系列社會和醫(yī)學問題，極大地危害著人類的健康和社會的穩(wěn)定， 如艾滋病、乙型和丙型肝炎等傳染病的快速傳播。盡管國家對上百萬人次進行了脫毒治療，但收效甚微。吸毒人數(shù)持續(xù)增加的一個重要原因是復吸，據(jù)不完全統(tǒng)計，不同地區(qū)脫毒后的復吸率高達90%以上。打斷吸毒-脫毒-復吸-循環(huán)鏈條中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)“復吸”，是提高戒毒成功率的重要措施。但是由于防復吸治療周期長，現(xiàn)有的藥物采用的均是傳統(tǒng)劑型需要每天服用，戒毒患者的依從性差，不能堅持治療，嚴重影響治療效果。因此，對于對海洛因等毒品具有生理和情感渴求的成癮者而言，研制高效、長效、使用方便和順應性好的防復吸治療藥物緩釋注射制劑已是勢在必行。防復吸治療是世界性難題。長期以來由于認識和法律上的差距，國外(特別是歐、美等許多經(jīng)濟發(fā)達的國家)對防復吸治療的研究很少，主要以政府提供美沙酮 (Merthadone, Mer)進行替代治療，其目的不是戒毒，只是為減少社會犯罪。我國主要用阿片受體拮抗劑納曲酮(Naltrexone，NTX)預防毒品成癮，但操守率很低。為防止艾滋病等惡性傳染病的擴散，減少吸毒犯罪，目前我國政府也開始允許一些吸毒嚴重的地區(qū)開展美沙酮維持療法?，F(xiàn)有的一些相關(guān)醫(yī)療方法及其存在的問題簡述如下美沙酮替代療法美沙酮是人工合成的阿片受體激動劑，雖與阿片受體有較強的親和力，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響較海洛因弱；依賴潛能與嗎啡等相似，但因有效時間長， 每天服用1次即不會出現(xiàn)戒斷反應；耐受速度較快，不會因欣快感造成正性強化效應；口服用藥方便，對身體損害較小，適宜長期應用，因而多年來一直被用于海洛因成癮者的替代治療。事實上，用美沙酮替代戒毒只是小毒代大毒，防止戒斷癥狀的發(fā)生，絕大部分的吸毒者一旦再次獲得毒品，就會繼續(xù)追求吸毒帶來的欣快感。這種混合毒品形成的依賴比單一毒品更難戒掉。納曲酮防復吸納曲酮是阿片受體拮抗劑，七十年代在國外上市以來主要用于治療酒精依賴。我國“九五”期間仿制合成納曲酮，用于防復吸輔助治療。納曲酮能與海洛因競爭阿片受體，阻斷毒品與受體結(jié)合，消除吸毒帶來的欣快感和減少依賴的形成，達到防復吸的目的。納曲酮沒有依賴潛能，長期使用不良反應少，是目前國內(nèi)唯一有效的防復吸輔助治療藥物。但是，納曲酮對脫毒后的稽延癥狀沒有治療作用，也不能減輕吸毒者的心理渴求，因而接受程度有限；納曲酮在體內(nèi)沒有蓄積，單次口服M小時血藥濃度為零，需每天服藥才能有效預防復吸；又因劑量大，費用高，致使已接受治療者的脫失率非常高，能堅持半年以上的僅有20-30%。為解決脫失率問題，近年來國內(nèi)外均在研制長效納曲酮微球注射劑 (或皮下埋置劑)，使單次給藥的有效時間延長至1、3、6個月甚至1年。目前，國內(nèi)外長效納曲酮微球注射劑(持續(xù)有效時間1個月)均在臨床研究階段，尚未上市產(chǎn)品。丁丙喏啡替代療法丁丙諾啡(Bup)是阿片受體部分激動劑，八十年代初正式上市，主要用于鎮(zhèn)痛治療。我國于九十年代仿制合成并被批準生產(chǎn)。二十年來，國內(nèi)外用于臨床鎮(zhèn)痛與戒毒兩方面，并收到良好效果。由于阿片受體部分激動劑具有激動-拮抗雙重效應，在脫毒治療時能替代毒品，減少戒斷癥狀；在防復吸治療時不但能緩解稽延癥狀，也能阻斷毒品的欣快感；丁丙諾啡的依賴潛能和毒副作用均較美沙酮小，所以近年來，國內(nèi)外都非常關(guān)注丁丙諾啡用于替代療法的臨床效果，試圖能取代美沙酮的地位。但丁丙諾啡仍具有成癮性，口服吸收較差，只能注射和舌下含服，每日1-2次。一個理想的防復吸治療藥物，不但能阻滯毒品與阿片受體結(jié)合，預防吸毒成癮，而且能有效地緩解稽延癥狀，減少心理渴求；自身依賴潛能小(或沒有依賴)，不良反應少，長期服用不耐受，并且使用方便易得，順應性好。在現(xiàn)有的防復吸治療藥物和措施中，只有阿片受體部分激動劑有可能同時具有以上特點。噻吩諾啡化學名為R-I-甲基-1-[(噻吩-2-基)-乙基]-1- [17-(環(huán)丙甲基)_4， 5-環(huán)氧-18，19-二氫-3-羥基-6-甲氧基-6，14-亞乙基嗎啡喃_7_基]-甲醇(英文R -l-methyL-l-[ (thien-2-yl)-ethyl][17-(cyclopropyl methyl)_4,5_epoxy-18,19_d ihydro-3-hydroxy-6-methoxy-6,14-etheno-morphinan-7-yl] -methanol)，是東 粟喊類化合物，用于海洛因類成癮患者脫毒后的防復吸治療。噻吩諾啡一般以鹽例如其鹽酸鹽的形式來應用，其鹽酸鹽結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種噻吩諾啡的長效緩釋微球，其包含占微球重量的0.2% 50% (w/w)的噻吩諾啡或其鹽和占微球重量的50% 99. 8% (w/w)的可生物降解的藥用高分子輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的長效緩釋微球，其中所述藥用高分子輔料的分子量為5000 1000000道爾頓。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2任一項的長效緩釋微球，其中所述微球的平均粒徑為10 300 μ HIo
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的長效緩釋微球，其中所述噻吩諾啡鹽是與選自下列酸形成的鹽鹽酸、酯酸、磷酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸或甲磺酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的長效緩釋微球，其中所述藥用高分子輔料選自聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚鄰酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥基乙酸-聚乙二醇其中的一種或其中的兩種或兩種以上混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的長效緩釋微球，其中所述藥用高分子輔料是聚丙交酯-乙交酯， 并且(1)其分子量為7500 40000道爾頓，和/或( 其中丙交酯和乙交酯的聚合比為 20 80-80 20。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項的長效緩釋微球，其(1)藥物的包封率大于60%，，和/ 或⑵載藥量為1 20%。
8.一種組合物，按重量百分比計，該組合物中包含權(quán)利要求1至7任一項的長效緩釋微球60 90%、助懸劑0. 5 5%、滲透壓調(diào)節(jié)劑1 25%、支架劑5 25%、潤濕劑0. 5 5%。
9.制備權(quán)利要求1至7任一項的長效緩釋微球的方法，其特征在于以下(a)至(e)任一項(a)該方法包括以下步驟(1)用選自二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰酯酸中的一種或多種的溶劑，將噻吩諾啡或其鹽和藥用高分子輔料溶解，其中藥用輔料在有機溶劑中的重量體積百分比為1 40%，該有機相加入HLB = 4 6. 5的非離子型乳化劑，該乳化劑用量為有機相的0. 01 15% (w/v)；(2)用選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙稀酸鈉、聚丙稀酸鈉、0-羧甲基纖維素鈉水溶液中的一種或多種配制連續(xù)水相，其中它們在水相中的重量百分數(shù)為0. 01 15% ；(3)將分散相(步驟(1)的有機相)慢慢注入到連續(xù)相(步驟O)的水相)中，充分乳化后繼續(xù)攪拌一段時間使微球固化，然后停止攪拌，通過離心等方法分離微球，用水洗滌微球，減壓真空干燥，即得長效緩釋微球，(b)該方法包括以下步驟(1)用選自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃等與水互溶和部分互溶的一種或多種有機溶劑溶解藥用高分子輔料和活性藥物，形成內(nèi)油相，其中高分子材料在有機相中的重量體積百分數(shù)為1 60% ；(2)用選自液體石蠟、礦物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、動物油(如鯨油)等的一種或多種形成外油相，該外油相中加入HLB值最好為3 8的乳化劑(例如但不限于單硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盤等的一種或多種)；(3)在攪拌條件下，將含有活性藥物和藥用高分子輔料的內(nèi)油相加入到含有一定濃度表面活性劑的外油相中，充分乳化后繼續(xù)攪拌一段時間使微球固化，然后停止攪拌，通過離心等方法分離微球，用可溶解外油相的有機溶劑洗滌微球，減壓真空干燥，即得長效緩釋微球，(c)該方法包括以下步驟(1)用選自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃等與水互溶和部分互溶的一種或多種有機溶劑溶解藥用高分子輔料和活性藥物，形成內(nèi)油相，其中藥用高分子輔料在有機相中的重量體積百分數(shù)為1 60% ；(2)用選自液體石蠟，礦物油、植物油(如豆油、芝麻油、棉油、花生油等)、動物油(如鯨油)等的一種或多種形成外油相，該外油相中加入HLB值最好為3 8的乳化劑(例如但不限于單硬脂酸甘油酯、月桂酸丙二酯、司盤等的一種或多種)；(3)在攪拌條件下，將含有活性藥物和藥用高分子輔料的內(nèi)油相加入到含有一定濃度表面活性劑的外油相中，充分乳化后，加入一種對聚合物不溶的液體(例如但不限于環(huán)己烷、正己烷等的一種或多種)使微球固化，然后停止攪拌，通過過濾、離心等方法分離微球， 用可溶解外油相的有機溶劑洗滌微球，減壓真空干燥，即得長效緩釋微球。(d)該方法包括以下步驟用選自乙腈、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃等與水互溶和部分互溶的一種或多種有機溶劑溶解藥用高分子輔料和活性藥物，攪拌充分溶解后，過濾、噴霧干燥，即得長效緩釋微球，(e)該方法包括以下步驟用選自CO2、水、丙烷、苯、甲醇、乙醇、乙烷、乙烯和戊烷等的一種或多種超臨界體系產(chǎn)生超臨界氣體杭溶劑過程，使溶解了藥用高分子輔料和活性藥物的有機溶劑發(fā)生膨脹，其內(nèi)聚能顯著下降，溶解能力降低，使有機溶劑中溶解的化合物呈過飽和狀態(tài)，從而形成長效緩釋微球。
10.權(quán)利要求1至7任一項的長效緩釋微球的用途，其特征在是在制備用于戒毒的藥物中的用途；在制備預防或治療吸食海洛因、嗎啡、度冷丁、雙氫埃托啡、美沙酮、異美沙酮、阿法羅定、可卡因、嬰萊桿濃縮物、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氫可待因、嬰粟殼、蒂巴因、可待因、 左美沙芬、乙基嗎啡、右丙氧芬、福爾可定等以及精神藥品利他林、安鈉咖、去氧麻黃堿、安非他明、羥芬胺或異戊巴比妥使用者的藥物中的用途；或在制備預防或治療吸食海洛因、嗎啡、度冷丁、雙氫埃托啡、美沙酮、異美沙酮、阿法羅定、可卡因、嬰萊桿濃縮物、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氫可待因、嬰粟殼、蒂巴因、可待因、 左美沙芬、乙基嗎啡、右丙氧芬、福爾可定等以及精神藥品利他林、安鈉咖、去氧麻黃堿、安非他明、羥芬胺或異戊巴比妥使用者脫毒后復吸的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及噻吩諾啡的長效緩釋微球及其組合物和制備方法。具體地，本發(fā)明涉及一種噻吩諾啡的長效緩釋微球，其包含占微球重量的0.2％～50％(w/w)的噻吩諾啡或其鹽和占微球重量的50％～99.8％(w/w)的可生物降解的藥用高分子輔料。本發(fā)明還涉及包含所述長效緩釋微球的組合物，所述長效緩釋微球的制備方法，以及所述長效緩釋微球在制備用于戒毒的藥物中的用途。本發(fā)明長效緩釋微球具有良好的體內(nèi)體外釋放行為。
文檔編號A61K31/485GK102462680SQ20101053185
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月4日
發(fā)明者仲伯華, 劉菲, 孫建緒, 宮澤輝, 李妍妍, 楊陽, 鄭寧, 鄭愛萍, 高永良 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所