專利名稱：一種紫草萘醌衍生物及其制備方法和藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種紫草萘醌衍生物及其作為抗腫瘤藥物 的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是當(dāng)前對(duì)人類健康和生活素質(zhì)危害最大的疾病之一，抗癌藥物的開(kāi)發(fā)一直 是科學(xué)家研究的熱點(diǎn)。醌類化合物在自然界中廣泛存在，具有多種生理活性。1974年美 國(guó)國(guó)家癌癥研究所公布了 1500個(gè)合成和天然的醌類化合物的抗癌篩選結(jié)果，發(fā)現(xiàn)該類化 合物對(duì)腫瘤細(xì)胞有顯著的抗腫瘤活性，引起了科學(xué)家對(duì)醌類化合物的關(guān)注。而多種中藥中所含的萘醌類化合物已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有一定的抗腫瘤活性，如從硬紫 草根分離的羥基異戊酰紫草素可誘導(dǎo)白血病HL-60細(xì)胞凋亡；另一紫草成分β， β-二甲基丙烯?；⒖▽幰脖蛔C實(shí)對(duì)人前列腺癌細(xì)胞(DU145，PC-3, LNCaD)具有抑 制作用；而對(duì)紫草提取物抗癌作用的研究已有超過(guò)20年以上的歷史，只是從紫草中分離 的天然產(chǎn)物它們的抗腫瘤活性不夠高，目前仍未能在臨床中應(yīng)用。因此對(duì)從紫草提取物 中獲得的天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，有可能從中獲得活性更高，毒性更低，更適于在臨床 上應(yīng)用的化合物。早前我們以β， 二甲基丙烯酰基阿卡寧為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行 結(jié)構(gòu)改造，從一系列衍生物的活性測(cè)試結(jié)果來(lái)看，在母體化合物中引入苯硫酚取代基使 化合物的細(xì)胞毒活性得到很大的提高，對(duì)腫瘤細(xì)胞的活性比母體化合物強(qiáng)幾十倍。進(jìn)一 步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，該化合物可顯著抑制小鼠內(nèi)實(shí)體瘤，異種移植瘤的發(fā)生、生長(zhǎng)和擴(kuò) 散，顯著抑制腫瘤微血管的生成，并且實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未見(jiàn)小鼠出現(xiàn)顯著的毒副作用，顯示 良好的開(kāi)發(fā)前景。這一研究結(jié)果也給了我們很大提示，我們猜測(cè)芳香巰基的引入可能對(duì) 化合物的活性提高起著很關(guān)鍵的作用。多年來(lái)，我們專注于該項(xiàng)研究，以求得到活性更 高，毒性更低，更適于在臨床上應(yīng)用的紫草萘醌衍生物化合物，為人類的抗癌事業(yè)做出 貢獻(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
在多年的研究中，我們發(fā)現(xiàn)在β，二甲基丙烯酰基阿卡寧的母體上引入具 有取代基取代的芳基巰基基團(tuán)的化合物的抗癌活性比引入苯硫酚取代基化合物的活性更 高，毒性較低，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明提供了一種紫草萘醌衍生物，并公開(kāi)了該衍生物在制備抗腫瘤藥物上的 應(yīng)用。該衍生物具有如下式⑴所示的結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
1. 一種具有通式⑴結(jié)構(gòu)的紫草萘醌衍生物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的芳基巰基中的芳 基是取代苯基、萘基、含1-2個(gè)雜原子的五元雜環(huán)或含1-3個(gè)雜原子的六元雜環(huán)。
3.如權(quán)利要求2所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的五元雜環(huán)是呋喃 環(huán)、吡咯環(huán)或噻吩環(huán)。
4.如權(quán)利要求3所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的六元雜環(huán)是吡啶 環(huán)或嘧啶環(huán)。
5.如權(quán)利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的芳基巰基中的芳 基取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、C1-6單取代或雙取代烷胺基、C1-C4的燒 酰胺基、C1-C4烷酰基、硝基、氰基、鹵素、三鹵代甲基、羥基、羧基或C1-C4烷氧?；?。
6.如權(quán)利要求5所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的芳基巰基中的芳 基取代基具體為甲基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙胺基、乙酰 氨基、乙?；?、氟、溴、氯、三氟甲基、甲氧?；蛞已貂；?。
7.如權(quán)利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其鹽，其特征在于，所述的芳基巰基中的芳 基取代基為1-3個(gè)。
8.權(quán)利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
9.一種含有如權(quán)利要求1所述的紫草萘醌衍生物或其鹽的治療癌癥藥物，其特征在 于，所述的藥物制成注射劑、片劑、乳劑、丸劑、栓劑、膠囊劑或懸浮劑。
10.如權(quán)利要求1所述的紫草萘醌衍生物的制備方法，其特征為以β，β-二甲基 丙烯?；⒖▽?II)為原料，與親核試劑含1個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基硫酚進(jìn)行反應(yīng)， 其中對(duì)Rl、R2、R3的定義同權(quán)利要求1。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一種紫草萘醌衍生物及其作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。我們發(fā)現(xiàn)在β，β-二甲基丙烯?；⒖▽幍哪阁w上引入具有取代基取代的芳基巰基基團(tuán)的化合物的抗癌活性比引入苯硫酚取代基化合物的活性更高，毒性較低，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。該衍生物具有如下式(I)所示的結(jié)構(gòu)，其中，R1是至少具有1個(gè)取代基取代的芳基巰基；R2是H或至少具有1個(gè)取代基取代的芳基巰基；R3是H或至少具有1個(gè)取代基取代的芳基巰基。作為優(yōu)選的化合物，所述的芳基巰基中的芳基是取代苯基、萘基、含1-2個(gè)雜原子的五元雜環(huán)或含1-3個(gè)雜原子的六元雜環(huán)。
文檔編號(hào)A61K31/136GK102020598SQ20101054349
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2010年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月11日
發(fā)明者古練權(quán), 黃世亮, 黃志紓 申請(qǐng)人:中山大學(xué)