專利名稱：新型可降解聚合物微針貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含可生物降解聚合物的微針貼劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
具有生物活性的多肽或蛋白類等生物大分子藥物，由于其獨(dú)特的治療作用和良好 的療效，在腫瘤、糖尿病、肝炎等疾病及組織再生的治療中發(fā)揮著日益重要的作用。然而，由 于其具有分子量高、不易透過(guò)生物膜、容易被胃腸道降解以及在體內(nèi)半衰期短等缺陷，臨床 上的主要?jiǎng)┬褪撬芤夯騼龈煞坩樧⑸鋭Ｋ幬锏竭_(dá)吞噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞 (APCs)的轉(zhuǎn)運(yùn)效率非常低，并且絕大多數(shù)藥物在未轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞前就已經(jīng)降解，因此導(dǎo)致抗 原表達(dá)和提呈水平低，免疫效果不理想，難以有效給藥。同時(shí)，注射制劑使用過(guò)程中會(huì)引起 患者疼痛，患者也會(huì)有被感染的危險(xiǎn)，而且重復(fù)注射給藥給患者帶來(lái)了痛苦和不便。經(jīng)皮給藥制劑能夠克服口服和注射制劑的缺陷，能夠?qū)⑺幬锞徛貜钠つw釋放到 人體內(nèi)，避免肝臟首過(guò)效應(yīng)；表皮沒(méi)有酶富集，避免了藥物的降解；而且使用操作簡(jiǎn)單，患 者自行即可上藥使用；因此，它已經(jīng)逐漸發(fā)展成熟為非常有效的非口服給藥控釋系統(tǒng)。但 是，傳統(tǒng)的透皮貼劑僅僅適合一小部分理化和藥代性質(zhì)適宜的小分子，而大部分藥物成分 如分子量超過(guò)500的大分子多肽和蛋白質(zhì)類藥物不能以治療速率透過(guò)皮膚進(jìn)入體內(nèi)。已有 研究者采用離子導(dǎo)入技術(shù)、電致孔導(dǎo)入技術(shù)、超聲導(dǎo)入技術(shù)等來(lái)提高藥物滲透速率，但是此 類技術(shù)并不適合于所有藥物；同時(shí)它們也會(huì)造成患者的疼痛和不方便，不利于使用。微針經(jīng)皮給藥技術(shù)是一種具有微米尺度的針尖呈對(duì)成圓錐形或者非對(duì)稱斜面形 的經(jīng)皮給藥技術(shù)。其表面是一片微針陣列，能夠使透皮貼劑的方便使用和皮下注射針的廣 泛性相結(jié)合。能夠刺透皮膚角質(zhì)層而不觸及深層組織的神經(jīng)即可提供藥物傳輸?shù)奈⒚准?jí) 通道，因此，不引起任何疼痛和刺激。不但體積小，而且在性能上具有常規(guī)方法所不可比擬 的特性_精確、無(wú)痛、高效、便利。微針陣列經(jīng)皮給藥可以形成定位于活性表皮層的藥物通 道-這是一種高效的抗原提呈細(xì)胞(APCs)，從而起到主動(dòng)靶向APCs的作用。通過(guò)使用微針 貼劑，皮膚可以有效運(yùn)載藥物，并且可以引起最小創(chuàng)傷，以無(wú)痛的方式給藥，病人可以自己 操作，并且可以達(dá)到長(zhǎng)效緩釋的目的。目前用于制備微針的材料主要有金屬、硅和聚合物。但是由于微針體積很小，形 狀特殊，在插入皮膚過(guò)程中金屬和硅自身發(fā)生斷裂破碎是有可能的，盡管制備微針的材料 都是選用生物相容性好的，但很難預(yù)計(jì)這類材料長(zhǎng)期停留在皮膚內(nèi)不會(huì)造成任何不良影 響?；诖嗽?，聚合物微針越來(lái)越引起人們的關(guān)注。Faiz Feisal Sherman等人在專利 US 6，451，240，US 6，312，612中公布了 X-射線法制備PMMA聚合物微針陣列，用于從皮膚 抽血液或?qū)⑺幬镒⑸淙肫つw。LEE Seung-seob等人在WO 2004062899以及其相應(yīng)的中國(guó)專 利CN 100513145中公布了以LIGA工藝制備了 PMMA微針。GHARTEY-TA-GOE，Esi等人在WO 2009048607中適合疫苗給藥的可生物降解聚合物微針，制備這些微針的聚合物包括PLA、 PGA、PLGA、PCL、PEG 及其共聚物。Jung-Hwan Park 等人在 US 20020082543 中公開了 PLA、 PGA聚合物微針的制備。
但是適合制備聚合物微針的PLA、PGA、PLGA具有較高的熔融溫度，其在制備微針 時(shí)就需要較高的溫度(> 120oC)，因此不適用于對(duì)高溫敏感的蛋白或者多肽類藥物；并且 PLA、PLGA和PGA聚合物具有明顯的酸催化特性，微針降解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生酸性物質(zhì)，不利于 保持酸性敏感的生物大分子活性，因而限制了其在控制釋放領(lǐng)域中的應(yīng)用。聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PPDO)是近年來(lái)FDA批準(zhǔn)用于人體的新的可生物降解聚合物，為 一種白色的半結(jié)晶性聚酯，聚合物鏈段中醚鍵的存在使它具有很好的柔順性，其作為可吸 收縫目前已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。其結(jié)晶度較高，使材料剛化，其力學(xué)性能與聚乳酸等同類 型的聚酯類似；可以用于骨固定裝置_骨釘，并且是踝骨骨折時(shí)用于固定的最好和最有效 的選擇。其在體內(nèi)的降解不需要特殊酶的參與，代謝產(chǎn)物經(jīng)三羧酸循環(huán)后由呼吸道、尿道及 糞便排出體外。同時(shí)，其具有較低的熔點(diǎn)IlOoC,可以有效地降低制備微針時(shí)溫度，從而減少 多肽和疫苗類藥物變性，增加藥物的有效利用。而且，文獻(xiàn)和專利中報(bào)到的用于微針制備的 可生物降解聚合物品種單一，無(wú)法滿足多種不同藥物控制釋放的要求，對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO) 可與多種藥學(xué)上的常規(guī)聚合物相互聚合，滿足不同微針貼劑的需要?；谏鲜隹茖W(xué)和技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明人創(chuàng)造性地將含PDO的聚合物或PPDO用于微針 貼劑的制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新型可降解聚合物微針?biāo)幬镝尫朋w系，具體而言，即含可生 物降解聚合物的微針貼劑，為患者提供一種相對(duì)無(wú)痛的、安全的、藥物控制釋放體系。所述的可生物降解微針貼劑是由聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PPDO)或含有對(duì)二氧環(huán)己酮 (PDO)鏈段的聚合物，如對(duì)二氧環(huán)己酮和丙交酯的共聚物[P(PDO-LA)]、對(duì)二氧環(huán)己酮和乙 交酯的共聚物[P(PDO-GA)]、對(duì)二氧環(huán)己酮與聚乙二醇共聚物(PPDO-PEG、PPD0-PEG-PPD0、 PEG-PPD0-PEG)、對(duì)二氧環(huán)己酮與丙交酯和乙交酯的共聚物[P (PDO-LA-GA)]、對(duì)二氧環(huán)己酮 與酸酐共聚物、對(duì)二氧環(huán)己酮與己內(nèi)酯共聚物[P(PDO-CL)]等制備而成。上述聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PPDO)或含有對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO)鏈段的共聚物的分子 量為1000-1，000，000道爾頓；其中共聚物中對(duì)二氧環(huán)己酮的含量為10-100wt%，優(yōu)選 30-100%，更優(yōu)選50-100%。，由此獲得的微針貼劑生產(chǎn)成本更低，機(jī)械性能更好。微針貼劑主要包括微針、藥物儲(chǔ)庫(kù)層、背襯層。其中，微針可以制備成實(shí)心微針或 者空心微針。微針一般寬為10-500微米，優(yōu)選10-50微米。對(duì)于空心微針外直徑為10-100 微米，內(nèi)直徑為3-80微米；微針高10-2000微米，可以根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的長(zhǎng)度。微針 的長(zhǎng)寬比為1 10-1 100，優(yōu)選1 2-1 20，更優(yōu)選1 3-1 10。聚合物微針貼劑 針尖的形狀可以是斜尖、鑿尖或錐尖形狀的。本發(fā)明的另一目的是提供微針的制備方法。微針采用熔融澆注法制備，先將模型 置于真空條件下，抽去空穴中的空氣，將藥物溶液或者含藥物的可降解微球混懸液倒入空 穴內(nèi)，抽真空，移去溶劑。再將可降解聚合物熔融，倒入空穴內(nèi)，高溫抽真空一段時(shí)間，冷卻 到室溫即可得到載藥的聚合物微針。由于多肽或者蛋白類藥物對(duì)熱敏感，建議溫度不要超 過(guò)IOOoC,優(yōu)先選擇溫度不超過(guò)90oC，更優(yōu)先不超過(guò)80oC，更優(yōu)先不超過(guò)50oC、40oC、37oC、 35oC。其中藥物包括多肽、蛋白質(zhì)、核酸、基因、疫苗、激素、抗癌藥物以及其它天然提取或人 工合成的藥物。更具體地，這些藥物包括乙肝疫苗、流感疫苗、干擾素、胰島素、瑞林系列藥物、利培酮、納曲酮、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、骨生長(zhǎng)因子等。進(jìn)一步的微針貼劑中，儲(chǔ)庫(kù)層可與微針直接接觸，使藥物通過(guò)微針進(jìn)入人體內(nèi)，且 使用粘合劑將儲(chǔ)庫(kù)層密封，有可能需要使用墊片將液體藥物密封。儲(chǔ)庫(kù)可以為含有藥物的 真空容器、多孔基質(zhì)、固體形態(tài)等。儲(chǔ)庫(kù)可由多種材料制備而成，優(yōu)先選擇天然或合成的聚 合物、金屬、陶瓷、半導(dǎo)體、有機(jī)體等；進(jìn)一步地，儲(chǔ)庫(kù)也可以為一種標(biāo)準(zhǔn)的注射器。藥物通過(guò)微針的釋放速率由很多因素控制，如藥物的性質(zhì)(如粘性、電負(fù)性、化學(xué) 組成等)、微針的尺寸(如外直徑和孔徑面積、孔洞開放程度)、微針的數(shù)量、藥物釋放驅(qū)動(dòng) 力(如濃度梯度、壓力梯度、電壓梯度等)，同時(shí)，藥物的釋放也由微針的降解速率控制。在微針貼劑周圍涂敷粘膠或者是用繃帶來(lái)固定微針貼劑，以方便病人使用。


圖1為聚合物微針結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 制備牛血清蛋白(BSA)的P(PDO-LA) (95 5)微針貼劑將制備微針的模具清洗干凈，在烘箱中干燥，然后將其放置于培養(yǎng)皿上。將50mg 牛血清蛋白(BSA)粉末分散于乙腈，濃度為10% (w/v)，超聲，混勻，過(guò)濾，使得牛血清蛋白 (BSA)粉末粒徑為1-30 μ m;然后將此粉末重新分散于乙腈中，使得濃度為20% (w/v)；然 后將其倒入聚二甲基硅氧烷(PDMS)彈性體模具中，減壓干燥2-5min，使溶劑揮發(fā)完全。清 理干凈模具外邊殘留的牛血清蛋白(BSA)粉末，然后將LOgP(PDO-LA) (95 5)聚合物熔 融，在高溫真空條件下(llOoC，-70kPa)倒入上述PDMS模具中，持續(xù)10-20分鐘，然后冷卻 至室溫，即可將微針貼劑從模具中取出，制得P (PDO-LA) (95 5)含有200-250根微針的貼 劑。其微針高為200微米，寬為50微米。實(shí)施例2 制備利培酮微球的P(PDO-LA) (95 5)微針貼劑將50mg利培酮與0. 2g P(PDO-LA) (5 95)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中， 攪拌溶解，將此溶液緩慢滴入2mL PVA水溶液(10%)中，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后高速 攪拌5min ；然后將此乳液緩慢加入50mL濃度為2 %的PVA溶液中，邊滴加邊攪拌，速度為 200r/min,攪拌4h，揮發(fā)有機(jī)溶劑，使其固化。然后離心，洗滌，冷凍干燥，得到微球粒徑為 20-50 μ m。將此微球置于干凈的PDMS模具中，然后將l.OgP(PDO-LA) (95 5)聚合物熔 融，在高溫真空條件下(llOoC，-70kPa)倒入聚二甲基硅氧烷(PDMS)彈性體模具中，持續(xù) 10-20分鐘，然后冷卻至室溫，即可將微針貼劑從模具中取出，制得P(PDO-LA) (95 5)含有 200-250根微針的貼劑。所制得的微針高為250微米，寬為80微米。
權(quán)利要求
1.一種可生物降解聚合物的微針貼劑，其特征在于所述聚合物選自聚對(duì)二氧環(huán)己酮 (PPDO)或含有對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO)鏈段的共聚物，所述聚合物的分子量為1000-1，000, 000 道爾頓，共聚物中對(duì)二氧環(huán)己酮的含量為10-100wt%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的微針貼劑，其特征在于含有對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO)鏈段的共 聚物包括對(duì)二氧環(huán)己酮和丙交酯的共聚物[P(PDO-LA)]、對(duì)二氧環(huán)己酮和乙交酯的 共聚物[P (PDO-GA)]、對(duì)二氧環(huán)己酮與聚乙二醇共聚物(PPDO-PEG、PPD0-PEG-PPD0、 PEG-PPD0-PEG)、對(duì)二氧環(huán)己酮與丙交酯和乙交酯的共聚物[P (PDO-LA-GA)]、對(duì)二氧環(huán)己酮 與酸酐共聚物和對(duì)二氧環(huán)己酮與己內(nèi)酯共聚物[P(PDO-CL)]。
3.可生物降解聚合物微針貼劑是將權(quán)利要求1中的熔融倒入事先制備好的模具中經(jīng) 高溫抽真空制備而成。
4.權(quán)利要求1中共聚物的組成可以是無(wú)軌共聚物、嵌段共聚物、多種共聚物的共混物 或者多嵌段共聚物。
5.權(quán)利要求3中聚合物微針貼劑針尖的形狀可以是斜尖、鑿尖或錐尖形狀的。
6.權(quán)利要求3中聚合物微針每根針長(zhǎng)約微針高10-2000微米，寬10-500微米；對(duì)于空 心微針外直徑為10-100微米，內(nèi)直徑為3-80微米。
7.權(quán)利要求3中聚合物微針可以是空心針，也可以是實(shí)心針。
8.可生物降解聚合物微針貼劑藥物釋放體系，其特征在于藥物分散或者儲(chǔ)存于上述 權(quán)利要求1-5中所述任何一種可生物降解聚合物微針貼劑藥物釋放系統(tǒng)，并且儲(chǔ)庫(kù)與微針 直接接觸，并且有通道使藥物通過(guò)微針進(jìn)入人體。
9.權(quán)利要求7中藥物可以直接分散于權(quán)利要求1-5中所述任何一種可生物降解聚合物 微針貼劑藥物釋放系統(tǒng)，也可以先制備成可生物降解微球然后分散于權(quán)利要求1-5中所述 任何一種可生物降解聚合物微針貼劑藥物釋放系統(tǒng)。
10.權(quán)利要求8中的藥物釋放體系，其特征在于所述藥物包括多肽、蛋白質(zhì)、核酸、基 因、疫苗、激素、抗癌藥物以及其它天然提取或人工合成的藥物，更為具體一些，這些藥物包 括乙肝疫苗、流感疫苗、干擾素、胰島素、瑞林系列藥物、利培酮、納曲酮、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、骨 生長(zhǎng)因子等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含可生物降解聚合物的微針貼劑及其制備方法。該可生物降解聚合物是分子量為1000-1,000,000道爾頓的聚對(duì)二氧環(huán)己酮或含對(duì)二氧環(huán)己酮的共聚物，如對(duì)二氧環(huán)己酮和丙交酯的共聚物、對(duì)二氧環(huán)己酮和乙交酯的共聚物等。本發(fā)明的微針貼劑對(duì)藥物的親疏水性和分子量大小都沒(méi)有限制，同時(shí)它不引起任何疼痛和刺激，提高了藥物的生物利用度和患者適應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61K9/70GK102000020SQ201010547059
公開日2011年4月6日 申請(qǐng)日期2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月17日
發(fā)明者張軍兵, 武惠斌, 熊維政, 趙慧珍 申請(qǐng)人:北京羚銳偉業(yè)科技有限公司, 河南羚銳制藥股份有限公司北京藥物研究院