專利名稱：形貌可控側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于材料的靜電噴射領(lǐng)域，具體涉及側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈 的微球的制備過程的形貌調(diào)控方法。
背景技術(shù)：
側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈因其優(yōu)異的物理性能、生物相容性、生物可 降解性和細(xì)胞親和性等，近年來在生物醫(yī)藥領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注，臨床實(shí)驗(yàn)表明此類聚 合物能夠作為植入材料、藥物控釋載體和組織工程支架，有望解決21世紀(jì)生物醫(yī)用材料的 組織相容性和血液相容性等關(guān)鍵問題。側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈作為藥物載體 的成型與其他生物可降解高分子類似，藥片或膜可采用模壓或溶液澆鑄法制備，也可以采 用噴霧干燥、溶劑揮發(fā)和乳液法制備成微球形式相比于其他制劑形式，側(cè)基帶有苯環(huán)的氨 基酸酯取代聚膦腈以高分子微球的形式作為藥物載體的應(yīng)用范圍更為廣闊。靜電噴射微納米球制備技術(shù)在傳統(tǒng)控緩釋制劑中的應(yīng)用吸引了較多的關(guān)注。該技 術(shù)是一種可制備具有可控粒徑(從幾十納米到幾十微米)、可控表面形態(tài)(光滑或多孔)的 高分子微粒的一種技術(shù)，是目前所知的唯一能得到具有高度單分散性微粒的成型方法。靜電噴射裝置(見圖1)主要由高壓發(fā)生裝置、溶液儲(chǔ)存裝置、噴射裝置和收集裝 置所組成。其原理是利用高壓發(fā)生器在噴射液與接收裝置之間建立一個(gè)靜電力場(chǎng)，在靜電 力作用下，半球型液滴在噴射口逐漸被拉長(zhǎng)形成錐型(Taylor Cone)，當(dāng)靜電場(chǎng)強(qiáng)超過臨界 值后，聚合物溶液或熔體在電場(chǎng)力作用下克服自身的表面張力從錐體中拉伸形成帶電的噴 射流并霧化。由于靜電排斥作用，帶電霧滴發(fā)生高速地彎曲或鞭動(dòng)，隨著溶劑揮發(fā)或熔體冷 卻，得到直徑在幾十納米到幾十微米之間的顆粒最終落在收集裝置上。目前，國(guó)內(nèi)多家單位、院校都在進(jìn)行氨基酸酯取代聚膦腈的載藥微球制備研究， 但大多集中于乳液法、噴霧干燥法等制備成微球，在微球粒徑、形貌、藥物活性保持等方面 存在不足，而采用靜電噴射技術(shù)制備微球可以很好的克服以上問題，實(shí)現(xiàn)微球粒徑、形貌可 控，拓寬氨基酸酯取代聚膦腈作為藥物緩釋載體的應(yīng)用，并顯著提高其在藥物緩釋領(lǐng)域的 應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種形貌可調(diào)控的側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微 球的制備方法。該法適用性強(qiáng)、工藝成熟、設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、成本低廉。獲得的側(cè)基帶有 苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微球，具有粒徑可控、形貌可控等優(yōu)點(diǎn)；本發(fā)明通過采用不同的溶劑和采用不同分子量大小的聚合物共混的技術(shù)方法，可 制備具有不同形貌、側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微球，拓寬氨基酸酯取代聚膦腈 微球應(yīng)用范圍。本發(fā)明所提供的方法具體包括如下步驟
1)將氨基酸酯鹽酸鹽加入經(jīng)干燥去水后的惰性有機(jī)溶劑中，采用三乙胺脫鹽得到
氨基酸酯；2)將步驟1)中得到的氨基酸酯，于0°C下緩慢滴加到溶解有線形聚二氯膦腈的惰 性有機(jī)溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下反應(yīng)4-6小時(shí)，再于室溫下繼續(xù)反應(yīng)M-72小時(shí)后，升溫至 40-66°C反應(yīng)2-6小時(shí)，制得30°C下氯仿中特性粘度為0. 05-3. 2dl/g的氨基酸酯取代聚膦 腈，其中，氨基酸酯與線形聚二氯膦腈的摩爾比為2-6 1，聚二氯膦腈與惰性有機(jī)溶劑的 用量關(guān)系為Ig 20-40ml ；3)將步驟2)制備的氨基酸酯取代聚膦腈溶于有機(jī)溶劑中得到質(zhì)量百分比濃度 為2-35%的澄清透明均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為操 作電壓8-30kv、接收距離5-30cm、環(huán)境溫度15-30 °C、溶液流速0. 8-3. anl/h，針頭內(nèi)徑 0. 37-0. 91mm。其中，步驟1)和2)中所述的惰性有機(jī)溶劑為四氫吹喃、氯仿或苯。步驟1)和2、中所述的氨基酸酯為色氨酸酯、酪氨酸酯或苯丙氨酸酯中的一種或 多種；所述的色氨酸酯為色氨酸甲酯、色氨酸乙酯、色氨酸丙酯或色氨酸丁酯；所述的酪氨 酸酯為酪氨酸甲酯、酪氨酸乙酯、酪氨酸丙酯或酪氨酸丁酯；所述的苯丙氨酸酯為苯丙氨酸 甲酯、苯丙氨酸乙酯、苯丙氨酸丙酯或苯丙氨酸丁酯。因體積位阻效應(yīng)大小的不同，色氨酸酯、酪氨酸酯和苯丙氨酸酯取代聚膦腈中各 氨基酸酯取代的最大比例分別為70%、70%和70%，因此當(dāng)步驟幻中采用色氨酸酯、苯丙 氨酸酯或酪氨酸酯中的一種或多種與線形聚二氯膦腈反應(yīng)制得氨基酸酯取代聚膦腈后，再 向氨基酸酯取代聚膦腈中加入甘氨酸酯、咪唑或甲胺進(jìn)行最后取代反應(yīng)。步驟3)中所述的有機(jī)溶劑為三氟乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙酯、二 氧六環(huán)、苯、N、N-二甲基甲酰胺或丙酮中的一種或多種的混合。優(yōu)選三氟乙醇、乙酸乙酯、 四氫吠喃或氯仿中的一種或多種的混合。當(dāng)步驟2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸乙酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)時(shí)，所述的 苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈30°C下氯仿中的特性粘度為0. 08dl/g-3. 2dl/g。步驟 3)中將苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶解于乙酸乙酯中得到濃度為15%-30%的澄清 透明的均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為靜電壓10-13kv、 接收距離10cm、環(huán)境溫度25°C、流速1. 0ml/h、針頭內(nèi)徑0. 91mm。所述的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈在步驟幻中所述的優(yōu)選有機(jī)溶劑三氟 乙醇、、四氫吠喃、氯仿或乙酸乙酯中30°C下的特性粘度為1.01dl/g-1.30dl/g、0.51dl/ g-0. 81dl/g、0. 50dl/g-0. 77dl/g、0. 05dl/g-0. 45dl/g ；靜電噴射的濃度為 3-8%,6-12%, 6-12%、12-30%。當(dāng)步驟2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸乙酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)時(shí)，步驟3) 采用30°C下氯仿中特性粘度為0. 51dl/g-0. 81dl/g苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 與30°C下氯仿中特性粘度為0. 06dl/g-0. 15dl/g苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照 2/1、1/1、1/2混合進(jìn)行靜電噴射。溶解于乙酸乙酯中得到濃度為8-12^^10-15^^12-17% 的澄清透明的均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為靜電壓 10-30kv、接收距離10cm、環(huán)境溫度25°C、流速1. 0ml/h、針頭內(nèi)徑0. 91mm。本發(fā)明具有以下有益效果
1)詳細(xì)提出了一系列制備氨基酸酯取代聚膦腈材料的具體方法；提供了一種獲 得微納米尺度的氨基酸酯取代聚膦腈微球及載藥微球的制備工藝；2)根據(jù)實(shí)際需要，可以通過選用不同溶劑和不同分子量聚合物的共混獲得不同形 貌、不同釋放效果和可生物降解等性能迥異的微球及載藥微球；通過調(diào)節(jié)靜電噴射的操作 參數(shù)，可自由設(shè)計(jì)微球的粒徑大小、分布范圍，從而為氨基酸酯取代聚膦腈的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用 開辟一個(gè)新的領(lǐng)域。


圖1、靜電噴射設(shè)備示意圖；圖2、實(shí)施例1制備的特性粘度為0 在乙酸乙酯中靜電噴射電鏡照片；圖3、實(shí)施例6制備的特性粘度為0 在氯仿中靜電噴射電鏡照片；圖4、實(shí)施例7制備的特性粘度為0 在三氟乙醇中靜電噴射電鏡照片；圖5、實(shí)施例8制備的特性粘度為0 在四氫呋喃中靜電噴射電鏡照片；圖6、實(shí)施例10制備的特性粘度為0. 61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 和特性粘度為0. 06dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1/1混合在乙酸乙酯中 靜電噴射電鏡照片；圖7、實(shí)施例11制備的特性粘度為0. 61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 和特性粘度為0. 06dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1/2混合在乙酸乙酯中 靜電噴射電鏡照片。以下結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所使用的聚二氯膦腈通過將六氯環(huán)三膦腈于260°C下反應(yīng)48小時(shí)，熱解開 環(huán)制得。實(shí)施例1苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈微球的靜電噴射成型1)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在四氫呋喃 溶液中加熱回流10小時(shí)，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得苯丙氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶 有0. 11摩爾聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)5小時(shí)，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng) 72小時(shí)，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時(shí)；3)將0.21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在四氫呋喃溶液中回流10 小時(shí)，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液；4)將步驟(3)溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述步驟(2)苯丙氨酸乙 酯取代的反應(yīng)體系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)，之后50°C反應(yīng)4(小時(shí)；最后將反應(yīng)所
.61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 .61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 .61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈 .61dl/g的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈得的混合物用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的四氫呋喃和三乙胺，得到無色粘稠 狀液體；將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點(diǎn).30-60°C )沉淀兩次，最終獲得無色聚合 物彈性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時(shí)待用，測(cè)得苯丙氨酸乙酯與甘氨酸 乙酯的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.61dl/g;5)將步驟4)制備的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯溶劑中得到 最大靜電噴射濃度為15%的均一溶液，將均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12號(hào)針頭 (內(nèi)徑0.91mm)針尖磨平后作為噴絲頭，將鋁箔蒙于直徑為50mm的圓形鐵板上作為接收器， 進(jìn)行靜電噴射成型制得微球，靜電噴射參數(shù)為靜電壓20kv、接收距離10cm、流速0. 8ml/h、 環(huán)境溫度25°C。靜電噴射結(jié)束后將帶有微球的鋁箔從接收鐵板上取下，置于真空烘箱中， 30°C下減壓干燥M小時(shí)，使溶劑完全揮發(fā)，如圖2所示。實(shí)施例21)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在苯溶液中 加熱回流10小時(shí)，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得苯丙氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶 有0. 11摩爾聚二氯膦腈的苯溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)5小時(shí)，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)72小 時(shí)，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時(shí)；3)將0. 21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在苯溶液中回流10小時(shí)， 冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的苯溶液；4)將步驟(3)溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述步驟(2)苯丙氨酸乙 酯取代的反應(yīng)體系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)，之后50°C反應(yīng)4(小時(shí)；最后將反應(yīng) 所得的混合物用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的苯和三乙胺，得到無色粘稠狀液 體；將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點(diǎn).30-60°C )，沉淀兩次，最終獲得無色聚合物彈 性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時(shí)待用，測(cè)得苯丙氨酸乙酯與甘氨酸乙酯 的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.68dl/g;實(shí)施例31)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在氯仿溶液 中加熱回流10小時(shí)，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得苯丙氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶 有0. 11摩爾聚二氯膦腈的氯仿溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)5小時(shí)，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)72小 時(shí)，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時(shí)；3)將0. 21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在氯仿溶液中回流10小 時(shí)，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的氯仿溶液；4)將步驟(3)溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述步驟(2)苯丙氨酸乙 酯取代的反應(yīng)體系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)，之后50°C反應(yīng)4(小時(shí)；最后將反應(yīng)所 得的混合物用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的氯仿和三乙胺，得到無色粘稠狀液 體；將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點(diǎn).30-600C )沉淀兩次，最終獲得無色聚合物彈 性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時(shí)待用，測(cè)得苯丙氨酸乙酯與甘氨酸乙酯 的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.72dl/g;實(shí)施例4
色氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈微球的靜電噴射成型1)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的色氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在四氫呋喃溶 液中加熱回流10小時(shí)，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到色氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得色氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶有 0. 11摩爾聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)5小時(shí)，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)72 小時(shí)，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時(shí)；3)將0.21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在四氫呋喃溶液中回流10 小時(shí)，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液；4)將步驟C3)溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述步驟( 色氨酸乙酯 取代的反應(yīng)體系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)，之后50°C反應(yīng)4(小時(shí)；最后將反應(yīng)所得 的混合物用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的四氫呋喃和三乙胺，得到無色粘稠狀 液體；將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點(diǎn).30-60°C )沉淀兩次，最終獲得無色聚合物 彈性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時(shí)待用，測(cè)得色氨酸乙酯與甘氨酸乙酯 的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.65dl/g;5)將步驟4)制備的色氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯溶劑 中得到最大靜電噴射濃度為15%的均一溶液，將均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12 號(hào)針頭(內(nèi)徑0.91mm)針尖磨平后作為噴絲頭，將鋁箔蒙于直徑為50mm的圓形鐵板上作為 接收器，進(jìn)行靜電噴射成型制得微球，靜電噴射參數(shù)為靜電壓20kv、接收距離10cm、流速 0. 8ml/h、環(huán)境溫度25°C。靜電噴射結(jié)束后將帶有微球的鋁箔從接收鐵板上取下，置于真空 烘箱中，30°C下減壓干燥M小時(shí)，使溶劑完全揮發(fā)。實(shí)施例5酪氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈微球的靜電噴射成型1)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的酪氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在四氫呋喃溶 液中加熱回流10小時(shí)，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到酪氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得酪氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶有 0. 11摩爾聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)5小時(shí)，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng)72 小時(shí)，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時(shí)；3)將0.21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在四氫呋喃溶液中回流10 小時(shí)，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液；4)將步驟C3)溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述步驟( 酪氨酸乙酯 取代的反應(yīng)體系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)，之后50°C反應(yīng)4(小時(shí)；最后將反應(yīng)所得 的混合物用G3沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的四氫呋喃和三乙胺，得到無色粘稠狀 液體；將此粘稠液體緩慢滴入到石油醚(沸點(diǎn).30-60°C )沉淀兩次，最終獲得無色聚合物 彈性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時(shí)待用，測(cè)得酪氨酸乙酯與甘氨酸乙酯 的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.59dl/g;5)將步驟4)制備的酪氨酸乙酯/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于乙酸乙酯溶劑 中得到最大靜電噴射濃度為15%的均一溶液，將均一溶液注入到IOml玻璃注射器中，以12 號(hào)針頭(內(nèi)徑0.91mm)針尖磨平后作為噴絲頭，將鋁箔蒙于直徑為50mm的圓形鐵板上作為 接收器，進(jìn)行靜電噴射成型制得微球，靜電噴射參數(shù)為靜電壓20kv、接收距離10cm、流速0. 8ml/h、環(huán)境溫度25°C。靜電噴射結(jié)束后將帶有微球的鋁箔從接收鐵板上取下，置于真空 烘箱中，30°C下減壓干燥M小時(shí)，使溶劑完全揮發(fā)。實(shí)施例6將實(shí)施例1步驟4)制備的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于氯仿溶劑中得 到最大靜電噴射濃度為10%的均一溶液，采用與實(shí)施例1步驟幻相同的靜電噴射成型工藝 將均一溶液制成微球。如圖3所示。實(shí)施例7將實(shí)施例1步驟4)制備的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于三氟乙醇溶劑 中得到最大靜電噴射濃度6%的均一溶液，采用與實(shí)施例1步驟幻相同的靜電噴射成型工 藝將均一溶液制成微球。如圖4所示。實(shí)施例8將實(shí)施例1步驟4)制備的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶于四氫呋喃溶劑 中得到最大靜電噴射濃度10%的均一溶液，采用與實(shí)施例1步驟幻相同的靜電噴射成型工 藝將均一溶液制成微球。如圖5所示。實(shí)施例91)將0. 51摩爾嚴(yán)格干燥的苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾量的三乙胺在四氫呋喃 溶液中加熱回流10小時(shí)，冷卻后抽濾掉生成的三乙胺鹽酸鹽，得到苯丙氨酸乙酯溶液；2)將步驟1)制得苯丙氨酸乙酯溶液連同0. 22摩爾三乙胺在0°C下緩慢滴加到溶 有0. 11摩爾聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)反應(yīng)5小時(shí)，然后在室溫下繼續(xù)反應(yīng) 72小時(shí)，反應(yīng)之后升溫至50°C反應(yīng)4小時(shí)；3)將0.21摩爾甘氨酸乙酯鹽酸鹽與等摩爾比的三乙胺在四氫呋喃溶液中回流10 小時(shí)，冷卻過濾后制得甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液；4)將此溶液連同0. 21摩爾三乙胺在0°C加入到上述苯丙氨酸乙酯取代的反應(yīng)體 系中，并在室溫下繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)，之后50°C反應(yīng)10小時(shí)；最后將反應(yīng)所得的混合物用G3 沙芯漏斗濾去不溶鹽，再旋蒸掉多余的四氫呋喃和三乙胺，得到無色粘稠狀液體；將此粘稠 液體緩慢滴入到石油醚(沸點(diǎn).30-60°C)和去離子水中，分別沉淀兩次，最終獲得無色聚合 物彈性體，將其置于真空烘箱中30°C下減壓干燥M小時(shí)待用，測(cè)得苯丙氨酸乙酯與甘氨酸 乙酯的比例為70 30，30°C氯仿中的特性粘度為0.06dl/g;實(shí)施例10將實(shí)施例1和實(shí)施例5制備的兩種苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1 1 共混溶于乙酸乙酯溶劑中得到12%的均一溶液，采用與實(shí)施例1步驟幻相同的靜電噴射成 型工藝將均一溶液制成微球。如圖6所示。實(shí)施例11將實(shí)施例1和實(shí)施例2制備的兩種苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照1 2 共混溶于乙酸乙酯溶劑中得到15%的均一溶液，采用與實(shí)施例1步驟幻相同的靜電噴射成 型工藝將均一溶液制成微球，如圖7所示。
權(quán)利要求
1.形貌可控側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟1)將氨基酸酯鹽酸鹽加入經(jīng)干燥去水后的惰性有機(jī)溶劑中，采用三乙胺脫鹽得到氨基 酸酯；2)將步驟1)中得到的氨基酸酯，于0°C下緩慢滴加到溶解有線形聚二氯膦腈的惰性 有機(jī)溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下反應(yīng)4-6小時(shí)，再于室溫下繼續(xù)反應(yīng)M-72小時(shí)后，升溫至 40-66°C反應(yīng)2-6小時(shí)，制得30°C下氯仿中特性粘度為0. 05-3. 2dl/g的氨基酸酯取代聚膦 腈，其中，氨基酸酯與線形聚二氯膦腈的摩爾比為2-6 1，聚二氯膦腈與惰性有機(jī)溶劑的 用量關(guān)系為Ig 20-40ml ；3)將步驟幻制備的氨基酸酯取代聚膦腈溶于有機(jī)溶劑中得到質(zhì)量百分比濃度為 2-35%的澄清透明均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電噴射成型工藝參數(shù)為操 作電壓8-30kv、接收距離5-30cm、環(huán)境溫度15_30°C、溶液流速0. 8-3. 2ml/h,針頭內(nèi)徑 0. 37-0. 91mm ；其中，步驟1)和2~)中所述的惰性有機(jī)溶劑為四氫吹喃、氯仿或苯。步驟1)和幻中所述的氨基酸酯為色氨酸酯、酪氨酸酯或苯丙氨酸酯中的一種或多種；步驟3)中所述的有機(jī)溶劑為三氟乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、乙酸乙酯、二氧六 環(huán)、苯、N、N-二甲基甲酰胺或丙酮中的一種或多種的混合。
2.按照權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，所述的色氨酸酯為色氨酸甲酯、色氨酸乙 酯、色氨酸丙酯或色氨酸丁酯；所述的酪氨酸酯為酪氨酸甲酯、酪氨酸乙酯、酪氨酸丙酯或 酪氨酸丁酯；所述的苯丙氨酸酯為苯丙氨酸甲酯、苯丙氨酸乙酯、苯丙氨酸丙酯或苯丙氨酸 丁酯。
3.按照權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟2)中采用色氨酸酯、苯丙氨酸酯或酪 氨酸酯中的一種或多種與線形聚二氯膦腈反應(yīng)制得氨基酸酯取代聚膦腈后，再向氨基酸酯 取代聚膦腈中加入甘氨酸酯、咪唑或甲胺進(jìn)行最后取代反應(yīng)。
4.按照權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的有機(jī)溶劑為三氟乙醇、乙 酸乙酯、四氫吠喃或氯仿中的一種或多種的混合。
5.按照權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，當(dāng)步驟2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸 乙酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)時(shí)，所述的苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈30°C下氯仿中的 特性粘度為0. 08dl/g-3. 2dl/g ；步驟；3)中將苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈溶解于乙 酸乙酯中得到濃度為15% -30%的澄清透明的均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜電 噴射成型工藝參數(shù)為靜電壓10-13kv、接收距離10cm、環(huán)境溫度25°C、流速1. 0ml/h、針頭 內(nèi)徑 0. 91mm。
6.按照權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈在 步驟3)中所述的有機(jī)溶劑三氟乙醇、、四氫吠喃、氯仿或乙酸乙酯中30°C下的特性粘度為 1.01dl/g-l. 30dl/g、0. 51dl/g_0. 81dl/g、0. 50dl/g_0. 77dl/g、0. 05dl/g_0. 45dl/g ；靜電 噴射的濃度為 3-8%,6-12%,6-12%,12-30% ο
7.按照權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，步驟2)中采用苯丙氨酸乙酯和甘氨酸乙 酯與線形聚二氯膦腈反應(yīng)時(shí)，步驟3)采用30°C下氯仿中特性粘度為0.51dl/g-0.81dl/g苯丙/甘氨酸乙酯混合取代聚膦腈與30°C下氯仿中特性粘度為0. 06dl/g-0. 15dl/g苯丙/甘 氨酸乙酯混合取代聚膦腈按照2/1、1/1或1/2混合進(jìn)行靜電噴射；溶解于乙酸乙酯中得到 濃度為8-12 %、10-15%或12-17 %的澄清透明的均一溶液，將均一溶液靜電噴射成型，靜 電噴射成型工藝參數(shù)為靜電壓10-30kv、接收距離10cm、環(huán)境溫度25°C、流速1. 0ml/h、針 頭內(nèi)徑0. 91mm。
全文摘要
本發(fā)明公開了形貌可控側(cè)基帶有苯環(huán)的氨基酸酯取代聚膦腈微球的制備方法，屬于材料的靜電噴射領(lǐng)域。包括以下步驟將氨基酸酯鹽酸鹽加入經(jīng)干燥的惰性有機(jī)溶劑中，采用三乙胺脫鹽得到氨基酸酯；于0℃下緩慢滴加到溶解有線形聚二氯膦腈的惰性有機(jī)溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下反應(yīng)4-6小時(shí)，再于室溫下反應(yīng)24-72小時(shí)后，升溫至40-66℃反應(yīng)2-6小時(shí)，制得30℃下氯仿中特性粘度為0.05-3.2dl/g的氨基酸酯取代聚膦腈；將上述氨基酸酯取代聚膦腈溶于有機(jī)溶劑中得到質(zhì)量百分比濃度為2-35％的澄清透明均一溶液，進(jìn)行靜電噴射成型。本發(fā)明可制得微納米尺度的氨基酸酯取代聚膦腈微球。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102093578SQ20101054716
公開日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2010年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月17日
發(fā)明者蔡晴, 薛立偉, 金日光 申請(qǐng)人:北京化工大學(xué)