專利名稱：復(fù)方丹參片抑制平滑肌細(xì)胞增生和防治血管再狹窄的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及復(fù)方丹參片，以及提高復(fù)方丹參片中人參皂苷Rgl、丹參酮IIA磺酸鈉 兩種單體的含量在抑制平滑肌細(xì)胞增生和預(yù)治冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張成形術(shù)(PTCA)術(shù)后再狹窄的 用途。
背景技術(shù)：
復(fù)方丹參片是由丹參、三七、冰片三種中藥制成的，有活血化瘀，理氣止痛功用，常 用于治療冠心病、心絞痛以及支氣管哮喘、消化道潰瘍等疾病。丹參酮IIA是丹參的脂溶性 成分，我國(guó)現(xiàn)已用其磺酸鈉鹽制成注射液供臨床使用。人參皂苷Rgl、人參皂苷Rbl是三七 總皂苷中的主要有效成分，三七總皂苷是從三七主根中提取的，能增加腦血流量、改善微循 環(huán)、降低血液粘稠度等。心血管疾病嚴(yán)重威脅著人類的健康，是全球范圍造成死亡的最主要原因與其它 任何原因相比，心血管病每年造成的死亡最多。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)2004年約有1710萬 人死于心血管病，占全球死亡的四％。在這些死亡中，估計(jì)有720萬死于冠心病。冠心病是 中老年人最常見的心臟病之一，其病因是由于血脂代謝異常，膽固醇和甘油三酯等逐漸沉 積于血管壁上形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致心臟冠狀動(dòng)脈管腔變窄，引起心臟缺血?？杀憩F(xiàn) 為心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭和心源性猝死等。采用外科手術(shù)已能對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病做有效的治療。尤其是冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張成形術(shù)近 十余年取得了迅速的發(fā)展，其對(duì)冠心病的治療價(jià)值已得到眾多隨機(jī)臨床試驗(yàn)的證實(shí)，冠狀 動(dòng)脈管擴(kuò)張成形術(shù)是從內(nèi)部將動(dòng)脈變窄部擴(kuò)張，恢復(fù)正常血流。但經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張 成形術(shù)(PTCA)術(shù)后3 6個(gè)月約有30% 50%的患者會(huì)出現(xiàn)血管再狹窄，極大的限制了 其遠(yuǎn)期療效。PTCA術(shù)后再狹窄的防治已經(jīng)成為當(dāng)今世界上心血管防治研究中最重要的課題 之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供復(fù)方丹參片在制備抑制平滑肌細(xì)胞增生和預(yù)治PTCA術(shù)后 再狹窄的藥物中的用途。本實(shí)驗(yàn)室模擬PTCA術(shù)后血管再狹窄，用球囊損傷大鼠一側(cè)頸總動(dòng)脈作為模型，在 動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)反復(fù)驗(yàn)證，證明復(fù)方丹參片可以有效的抑制血管內(nèi)膜增生；改良的復(fù)方丹參 片(提高復(fù)方丹參片中丹參酮IIA磺酸鈉、人參皂苷Rgl單體)能更加有效的抑制血管內(nèi) 膜的增生，效果優(yōu)于使用同等劑量的復(fù)方丹參片，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明中所述丹參酮II A磺酸鈉、人參皂苷Rgl可以是從植物中提取的單體化合 物，也可以是化學(xué)合成的，還可以是含有這兩種單體的提取物。在實(shí)際生產(chǎn)中也可以通過改 變生產(chǎn)工藝來提高這兩種成分的含量。復(fù)方丹參片可在本領(lǐng)域已知方法內(nèi)制備成其他不同劑型，如滴丸劑、膠囊劑、顆粒 劑、注射劑等；提高復(fù)方丹參片中人參皂苷Rgl、丹參酮IIA單體含量也可制成各種不同的劑型，通過不同的給藥途徑用于PTCA術(shù)后再狹窄的預(yù)防和治療。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1、發(fā)現(xiàn)了復(fù)方丹參片的新的醫(yī)療用途。2、提高復(fù)方丹參片中丹參酮IIA、人參皂苷Rgl的含量可以更有效的地抑制血管 內(nèi)膜的增厚。3、復(fù)方丹參片以及改良的復(fù)方丹參片可以有效的抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，防 止內(nèi)膜增厚和管腔狹窄，這些有助于提高冠狀動(dòng)脈成形術(shù)的遠(yuǎn)期療效，改善患者生活質(zhì)量。


圖1.球囊損傷術(shù)后，不同濃度復(fù)方丹參片連續(xù)給藥14天對(duì)血管內(nèi)膜增生的影響 (A-模型組；B-陽性藥物組；C-復(fù)方丹參片低劑量組；D-復(fù)方丹參片中劑量組；E-復(fù)方丹參 片高劑量組)圖2.復(fù)方丹參片中提高丹參酮IIA磺酸鈉、人參皂苷Rgl、人參皂苷Rbl單體對(duì) 血管內(nèi)膜增生的影響(A-模型組；B-陽性藥物組；C-復(fù)方丹參片組；D-丹參酮IIA磺酸鈉 +復(fù)方丹參片組；E-人參皂苷Rbl+復(fù)方丹參片組；F-人參皂苷Rgl+復(fù)方丹參片組)
具體實(shí)施例方式下面通過以下實(shí)施例來闡述本發(fā)明所述復(fù)方丹參片以及改良的復(fù)方丹參片對(duì)抑 制血管內(nèi)膜增厚作用的評(píng)價(jià)，但并不限于以下途徑。這些生物實(shí)驗(yàn)主要包括1.不同濃度 的復(fù)方丹參片連續(xù)給藥7天對(duì)血管內(nèi)膜增生的影響；2.不同濃度的復(fù)方丹參片連續(xù)給藥14 天對(duì)血管內(nèi)膜增生的影響；3.提高復(fù)方丹參片中人參皂苷Rgl、人參皂苷Rbl、丹參酮IIA 磺酸鈉單體的含量對(duì)血管內(nèi)膜增生的影響。[實(shí)施例一]不同濃度的復(fù)方丹參片連續(xù)給藥7天對(duì)血管內(nèi)膜增生的影響1.SD大鼠培養(yǎng)選用健康成年雄性SD大鼠36只，體重220士20g，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心 購(gòu)買。大鼠飼養(yǎng)環(huán)境為SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)環(huán)境。2.不同濃度的復(fù)方丹參片對(duì)血管內(nèi)膜增生的影響動(dòng)物模型的制備腹腔注射2%戊巴比妥鈉40mg/kg進(jìn)行麻醉，麻醉后將大鼠固 定在手術(shù)固定板上，取頸部正中切口，逐層分離暴露左側(cè)動(dòng)脈，結(jié)扎頸外動(dòng)脈的遠(yuǎn)心端，將 2F(0. 16mm)球囊導(dǎo)管經(jīng)左頸外動(dòng)脈插入頸總動(dòng)脈至起始部，球囊注入空氣，感覺有一定的 阻力感時(shí)，回拉至頸內(nèi)、外動(dòng)脈分叉處，120°不同方向重復(fù)兩次，結(jié)扎左頸外動(dòng)脈，青霉素 鹽水沖洗切口后，逐層縫合皮下組織和皮膚。術(shù)后連續(xù)3天給予青霉素20萬IU/kg。動(dòng)物分組及處理36只大鼠中隨機(jī)選用6只為假手術(shù)組(生理鹽水)。將其余30 只造成血管損傷模型，均造模成功。隨機(jī)分為6組，每組6只模型對(duì)照組(生理鹽水)、陽 性藥物組C3mg/kg阿托伐汀鈣片)、復(fù)方丹參片低劑量組(150mg/kg)、復(fù)方丹參片中劑量組 (300mg/kg)、復(fù)方丹參片高劑量組(600mg/kg)。手術(shù)后第二天開始給藥，1次/天，連續(xù)7天 灌胃給藥。第8天麻醉大鼠心臟灌注，取左側(cè)損傷段頸總動(dòng)脈，固定、包埋、切片、HE染色。檢測(cè)指標(biāo)血管內(nèi)膜面積、血管中膜面積、新生內(nèi)膜與中膜面積比3.結(jié)果
復(fù)方丹參片組、陽性藥物組新生內(nèi)膜和中膜面積比與模型組相比P < 0. 01，證明 此兩種藥物可以抑制血管平滑肌細(xì)胞增值，抑制內(nèi)膜增厚；復(fù)方丹參片中劑量組與高劑量 組相比無顯著性差異，復(fù)方丹參片中劑量組與低劑量組相比P < 0. 01存在顯著性差異。檢 測(cè)結(jié)果見表1表1.球囊損傷后連續(xù)給藥7天對(duì)血管內(nèi)膜增生的影響
權(quán)利要求
1.復(fù)方丹參片用于抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和防治擴(kuò)張成形術(shù)后再狹窄相關(guān)疾病 的新用途，其特征在于抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，防止管腔變小，對(duì)術(shù)后血管再狹窄相 關(guān)疾病起到預(yù)防和治療的作用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，所述復(fù)方丹參片主要成份是丹參、三七和冰片 組成的中藥復(fù)方制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，改變復(fù)方丹參片中三七總皂苷、丹參脂溶性成分的含量能 增強(qiáng)藥物抗血管術(shù)后再狹窄的療效。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，提高復(fù)方丹參片中人參皂苷Rgl的含量能增強(qiáng)藥物抗血管 術(shù)后再狹窄的療效。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，提高復(fù)方丹參片中丹參酮IIA及其鹽類的含量能增強(qiáng)藥物 抗血管術(shù)后再狹窄的療效。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物，丹參酮IIA的鹽類可選用磺酸鈉鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的藥物，還可被制備成膠囊、滴丸、顆粒劑、緩釋制劑、控釋制 劑、注射劑和其他適宜的劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的藥物在制備抑制平滑肌細(xì)胞增生和防治血管術(shù)后再狹窄 藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及復(fù)方丹參片、以及提高復(fù)方丹參片中人參皂苷Rg1或丹參酮ⅡA磺酸鈉兩單體的含量在抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和防治冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張成形術(shù)后再狹窄的用途。實(shí)驗(yàn)證明復(fù)方丹參片可以有效的抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生，防治球囊術(shù)后血管內(nèi)膜增厚；提高復(fù)方丹參片中丹參酮ⅡA磺酸鈉、人參皂苷Rg1兩單體的含量能更有效的抑制血管內(nèi)膜的增生，效果優(yōu)于使用同等劑量的復(fù)方丹參片。
文檔編號(hào)A61K36/537GK102068490SQ20101055032
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月19日
發(fā)明者崔向君, 潘從澤, 王云飛, 王升啟, 趙海峰 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所