專利名稱：青蒿素類衍生物及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及新的青蒿素類衍生物、其光學活性體及其藥學 上可接受的鹽，包括它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及 該衍生物用于制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。
背景技術：
癌癥是一種嚴重威脅人類生命的疾病，據(jù)2008年WHO的統(tǒng)計，2007年癌癥死 亡人數(shù)達790萬，約占所有死亡人數(shù)的13%。近年來，隨著對腫瘤發(fā)生機制研究的不斷 深入，有關癌癥發(fā)生發(fā)展的分子機制不斷被揭示，抗腫瘤藥物已從最初的細胞毒性藥物 發(fā)展到作用于腫瘤特有靶點藥物的研究。近期臨床研究表明，分子靶向治療藥物在體內 易于產(chǎn)生耐藥性且傳統(tǒng)的細胞毒藥物毒副作用大。因此，為了尋找療效更確切，更有效 的抗腫瘤藥物，對天然產(chǎn)物抗癌活性的研究，引起了藥物化學家的極大興趣。青蒿素(ART )是我國科研人員于1972年首次從菊科植物黃花蒿中分離得到抗 瘧疾的有效單體，是具有過氧基團的倍半萜內酯類化合物，為我國首先發(fā)現(xiàn)的新型的抗 瘧藥。目前，青蒿素及其衍生物作為高效低毒的抗瘧藥已經(jīng)得到了全世界的公認，并在 其基礎上合成了多種衍生物，如雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。藥理學的研究證實 青蒿素還具有抗血吸蟲、抗孕、抗腫瘤等多方面作用。隨著對青蒿素及其衍生物的認識 和研究的深入，其在抗腫瘤方面的作用越來越受到關注。關于青蒿素類藥物的抗癌效應 的始發(fā)機制，有些研究者認為與青蒿素類藥物的抗瘧機制和腫瘤細胞代謝的特點有關。 其主要的可能作用機制主要包括鐵介導的自由基生成及其細胞毒作用、抑制細胞增殖、 誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、轉鐵蛋白和鐵增強對腫瘤細胞的毒性作用、逆 轉多藥耐藥等。由于其多重抗腫瘤作用機制，因此，青蒿素衍生物為人們開發(fā)新型高效 低毒的抗腫瘤藥物開辟了新的研究思路。Ying Li等研究表明青蒿素衍生物對細胞增殖 有很強的抑制作用，同時對細胞周期依賴性蛋白激酶有抑制作用并且可以引導細胞凋亡。 Sangtae Oh等發(fā)現(xiàn)青蒿素類衍生物對HUVEC類型細胞的生長活動有較強的抑制作用，其 IC50分別為0.93 μ M和12.77 μ Μ。Gary H. Posner等研究發(fā)現(xiàn)青蒿二聚物系列衍生物對 前列腺各型癌細胞(C1A，C2D，C2G，C2H)的生長抑制活性在9.2-158.7 nM之間。 Mankil Jung等研究表明青蒿素衍生物對腫瘤組織的新生血管有較強抑制作用，其抑制率 分別達到了 43%和71%。Xuelin Yang等合成的青蒿素類衍生物對白血病癌細胞有較強的 細胞毒作用，其IC5tl為59 nM。本發(fā)明人在參考文獻的基礎上，設計合成了一系列青蒿素類衍生物，經(jīng)體外對 多種腫瘤細胞株進行抗腫瘤活性篩選，結果表明具有抗腫瘤活性。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及通式I所示的青蒿素類衍生物、其旋光異構體及其藥學上可接受的鹽，
權利要求
1.通式I的衍生物、其旋光異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，
2.權利要求1的通式I的衍生物、其旋光異構體及其藥學上可接受的鹽， 其中，R為任選1-2個相同或不同的取代基，為氫、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲 氧基、羥基、硝基、氰基；Ar為苯基、5-6元雜芳基，所述雜芳基可以含有1-3個選自O、N和S的雜原子，且 Ar任選1-4個相同或不同的R1取代；R1為氫、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、(C1-C4)烷基、 (C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、N-(C1-C4)烷基氨基、N, N-二(C1-C4) 烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?C1-C4)烷基磺?；?C1-C4)烷 氧基甲基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基 甲?；, N-二(C1-C4)烷基氨基甲?；?C1-C3)亞烷基二氧基。
3.3、權利要求2的通式I的衍生物、其旋光異構體及其藥學上可接受的鹽， 其中，R為氫。
4.4、權利要求3的通式I的衍生物、其旋光異構體及其藥學上可接受的鹽， 其中，n為l；Ar為苯基，苯基上任選1-4個相同或不同的R、取代。
5.5、權利要求3的通式I的衍生物、其旋光異構體及其藥學上可接受的鹽，其中，n為l；Ar為吡啶基、呋喃基及噻吩基，且雜環(huán)基上任選1-4個相同或不同的R、取代。
6.6、權利要求l的通式I的衍生物、其旋光異構體及其藥學上可接受的鹽，(10S)一N一{4一[3一(2，5一二甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙?；鶀二氫青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(3，4，5一三甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(4一三氟甲氧基苯基)一2一(E)一丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(3一三氟甲基苯基)一2一(P)一丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(4一氟代苯基)一2一(P)一丙烯?；鵠苯氧乙酰基}氨基二氫青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(4一氯代苯基)一2一(P)一丙烯酰基]苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(2，6一二氯代苯基)一2一(J)一丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(2，3，4一三甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯?；鵠苯氧乙酰基}氨基二氫青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(3，4一二氟代苯基)一2一(J)一丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(3一甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10S)一N一{4一[3一(2，4一二氟代苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10S)一N一{4一[3一苯基一2一(P)一丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(4一氟代苯基)一2一(J)一丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(2，5一二甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯?；鵠苯氧乙酰基}氨基二氫青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(4一氯代苯基)一2一(J)一丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10R)一N一{4一[3一苯基一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(3一甲氧基苯基)一2一(P)一丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(2，3一二氯代苯基)一2一(P)一丙烯酰基]苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(3，4，5一三甲氧基苯基)一2一(J)一丙烯酰基]苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10R)一N一{4一[3一(3，4一二氟代苯基)一2一(P)一丙烯酰基]苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10及)-Λ"_{4-[3-(2,6- 二氯代苯基)-2-達)-丙烯?；鵠苯氧乙酰基}氨基二氫青蒿素；(10及)-Λ"_{4-[3-(4-甲砜基苯基)-2_⑶-丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10及)-Λ"-{4-[3-(2,4- 二氟代苯基)-2-(￡■)-丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10及)-Λ"-{4-[3- (4-三氟甲氧基苯基)-2- (E)-丙烯酰基]苯氧乙?；鶀氨基二氫青高素；(10及)-Λ"-{4-[3- (3-三氟甲基苯基)-2- (E)-丙烯?；鵠苯氧乙?；鶀氨基二氫青蒿素；(10i ) -^-{4-[(Le·) -3"氧代-3-(4-氯苯基)丙-1-烯-1-基]苯氧乙?；鶀苯氧乙 酰基丨氨基二氫青蒿素；(lOi ) -Λ"-{4-[ (L6·) -3"氧代-3- (4-三氟甲基苯基)丙-1-烯-1-基]苯氧乙酰基}苯 氧乙酰}氨基二氫青蒿素；(10及)-Λ"-{4-[ (L6·) -3"氧代-3- (3-甲氧基苯基)-1-丙烯-1-基]苯氧乙?；鶀苯氧 乙酰基丨氨基二氫青蒿素；(10及)-Λ"_{4-[ (LB") -3-氧代-3- (3-吡啶基)-1-丙烯-1-基]苯氧乙酰基}苯氧乙酰 基}氨基二氫青蒿素。
7.7、一種藥用組合物，包含權利要求1-6中任何一項的青蒿素類衍生物、其旋光異 構體及其藥學上可接受的鹽作為活性成分以及藥學上可接受的賦型劑。
8.8、權利要求1-6中任何一項的青蒿素類衍生物、其旋光異構體及其藥學上可接受 的鹽在制備治療和/或預防各種癌癥的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ所示的青蒿素類衍生物、其旋光異構體及其藥學上可接受的鹽，其中取代基Z、Ar、R和n具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及通式Ⅰ的化合物在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/381GK102010421SQ20101055091
公開日2011年4月13日 申請日期2010年11月19日 優(yōu)先權日2010年11月19日
發(fā)明者劉亞婧, 宮平, 翟鑫, 趙燕芳 申請人:沈陽藥科大學