專利名稱：一種含曲馬多的緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑的技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種含曲馬多的緩釋微 丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
在生活中，很多人受到關(guān)節(jié)疼痛的困擾。造成關(guān)節(jié)疼痛的原因很多，根據(jù)年齡、性 別、發(fā)作部位、癥狀特征，一般可以歸納出軟組織性、軟骨性、骨性和炎癥性等原因。任何原 因?qū)е碌年P(guān)節(jié)炎，如能及時(shí)就醫(yī)，對(duì)癥治療，一般都能治愈或緩解。以下是常見的一些造成 關(guān)節(jié)疼痛的原因關(guān)節(jié)周圍MM^膝關(guān)節(jié)韌帶在膝關(guān)節(jié)微屈時(shí)的穩(wěn)定性相對(duì)較差，如果 此時(shí)突然受到外力導(dǎo)致外翻或內(nèi)翻，則有可能引起內(nèi)側(cè)或外側(cè)副韌帶損傷?；颊邥?huì)有明確 的外傷史，膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、瘀斑、活動(dòng)受限。軟骨損傷主要是膝關(guān)節(jié)的半月板損傷，當(dāng)膝 關(guān)節(jié)微屈時(shí)，如果突然過度內(nèi)旋伸膝或外旋伸膝(例如踢足球運(yùn)動(dòng)中，彎小腿轉(zhuǎn)身踢球的 動(dòng)作)，就有可能引起半月板撕裂。半月板損傷會(huì)有明顯的膝部撕裂感，隨即關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng) 受限、走路M￡、關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)有彈響。關(guān)節(jié)MIM由于外傷或過度勞損等因素?fù)p傷關(guān)節(jié)滑膜 后會(huì)產(chǎn)生大量積液，使關(guān)節(jié)內(nèi)壓力增高，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛，并有摩擦發(fā)澀的聲響。 比如膝關(guān)節(jié)主動(dòng)極度伸直時(shí)，特別是有一定阻力地做伸膝運(yùn)動(dòng)時(shí)，髕骨下部疼痛會(huì)加劇。在 被動(dòng)極度屈曲時(shí)，疼痛也會(huì)明顯加重。自身免疫系統(tǒng)疾病免疫系統(tǒng)疾病如紅斑狼瘡和牛皮 瘇，也會(huì)侵犯關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫痛，這要靠血液化驗(yàn)協(xié)助診斷。兒童^li此類患者主要是處于生 長(zhǎng)期的兒童，男孩多見。疼痛部位常見于膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)等。這種情況是兒童生長(zhǎng)發(fā)育過程 中出現(xiàn)的一種正常的生理現(xiàn)象。由于處于生長(zhǎng)階段的兒童骨骼生長(zhǎng)相對(duì)較快，骨膜和局部 肌肉生長(zhǎng)發(fā)育不協(xié)調(diào)，從而引起不適，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛。也有人認(rèn)為，這種疼痛是由低毒性感 染引起的。外傷性關(guān)節(jié)痛由于某種意外或事故，使肩、腕、膝、踝等部位的關(guān)節(jié)在沒有發(fā)生骨 折等嚴(yán)重的情況下出現(xiàn)外傷(如軟組織損傷、骨折脫位等)而引起關(guān)節(jié)疼痛。化膿性關(guān)節(jié) 炎有全身其他部位感染的病史或局部外傷的病史，疼痛的關(guān)節(jié)可以有腫脹，部位深在也可 能不明顯，但都有體溫升高、關(guān)節(jié)疼痛、不能活動(dòng)、血象升高等現(xiàn)象。關(guān)節(jié)疼痛主要是由于關(guān) 節(jié)炎或關(guān)節(jié)病引起。關(guān)節(jié)疼痛牽涉范圍非常廣泛種類繁多，因此關(guān)節(jié)疼痛的鑒別診斷至關(guān) 重要。關(guān)節(jié)痛在中醫(yī)病癥中屬于肢節(jié)痛、肢節(jié)腫痛、痹證、痛風(fēng)等病癥范疇，見《靈樞·百病 始生》“六經(jīng)不通四肢，則肢節(jié)痛，腰脊乃強(qiáng)?！?br>
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是在克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種新穎的含曲馬 多的緩釋微丸，該緩釋微丸能在體內(nèi)均勻釋放，在較少的劑量下維持有效血藥濃度，能夠滿 足平穩(wěn)降壓治療需要。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供該緩釋微丸的制備方法。本發(fā)明的目的 是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)一種含曲馬多的緩釋微丸，由含藥微丸及釋放控制層(簡(jiǎn)稱釋控層)組成，按重量 比例計(jì)算，含藥微丸釋控層=0. 5-50 0. 1-10，優(yōu)選10 0. 3-3. 0 ；含藥微丸可以是由空白微丸包上速釋藥物或藥物與輔料混合制成微丸，其中，空白微丸與速釋藥的重量比為 1 5-20 ；藥物與輔料的重量比為1 5-20。本發(fā)明的含藥丸芯中具體包括a、本發(fā)明所述的含藥微丸的填充性輔料為乳糖、淀粉、微晶纖維素等；粘合劑為蔗 糖、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、膠態(tài)二氧化 硅、滑石粉；b、本發(fā)明所述的緩控層包括阻滯劑；致孔劑；增塑劑；抗粘劑等等藥用輔料。其 中的阻滯劑為丙烯酸樹脂、乙基纖維素或川蠟；致孔劑為乳糖、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯 烷酮或滑石粉；增塑劑為檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯 或癸二酸二丁酯；抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂或單硬脂酸甘油酯。所述的緩釋層阻滯劑丙烯酸樹脂是優(yōu)特奇S-100、RS30D、RL30D、RS100、 RL100、E-100或NE30D、NE30D水分散體或RS30D與RL30D水分散體等中的任意一種 或幾種的混合物；所述的緩釋層阻滯劑乙基纖維素是乙基纖維素粉末或乙基纖維素 水分散體。本發(fā)明所述的緩釋微丸中，阻滯劑、致孔劑、增塑劑、抗粘劑的重量比為 10-100 0.1-100 0.1-100 0. 1-100，優(yōu)選 10-100 1-10 5-10 10-50。一種含曲馬多緩釋微丸的制備方法，包括將含藥微丸置于流化床或包衣鍋中，包 上緩釋層，干燥即得。即根據(jù)需要將含藥微丸包上不同比例的緩釋層，制成不同釋放性 的微丸，再根據(jù)具體的需要混合成緩釋微丸。例如含藥微丸緩釋層0.5-50 0.1-10， 優(yōu)選10 0.3-3.0，再根據(jù)具體的需要外層制成緩釋微丸，使其增重需要的范圍，優(yōu)選在 3% -30%。具體的制備方法包括下列步驟(1)含藥微丸的制備a.將填充性輔料混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)(或包衣鍋)起母并滾丸至所需 的目數(shù)15-30目(邊滾丸邊加入潤(rùn)滑劑)，烘干，制得光滑圓球空白微丸，將空白微丸置于流 化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在25-50°C，將曲馬多與高分子膜衣材料以水或水 與乙醇混合液，包覆于圓球空白丸芯的外層制成含藥微丸。b.將填充性輔料與藥物混合均勻，加入粘合劑，用造粒機(jī)(或包衣鍋)起母并滾丸 至所需的目數(shù)15-30目(邊滾丸邊加入潤(rùn)滑劑)，烘干，制得光滑圓球型含藥微丸。(2)緩釋層的包衣將含藥微丸置于流化床(或包衣鍋)中，使微丸的溫度控制在20_50°C，將阻滯劑、 致孔劑、增塑劑、抗粘劑以水或水與乙醇混合液配制成溶液或混懸液，噴涂于含藥微丸的外 層制成緩釋微丸，使其增重需要的范圍，優(yōu)選在3%-30% (重量百分比)。緩釋微丸干燥后 可以裝入膠囊中或直接加以包裝，制成緩釋制劑。本發(fā)明制備的曲馬多緩釋微丸所采用的緩釋材料為疏水性的高分子材料，在水中 不溶，但能溶脹，在包衣膜中形成孔道。并且在緩釋層中加入的致孔劑多為高滲透物質(zhì)或溶 于水的物質(zhì)，被水溶脹或溶解后，在包衣膜上也形成了孔道，由于水通過孔道進(jìn)入含藥層， 緩釋膜內(nèi)外形成了滲透壓差，使包衣內(nèi)側(cè)的藥物通過孔道釋放出來。選擇不同的緩釋材料、 調(diào)節(jié)混合緩釋材料的不同比例以及控制緩釋膜的噴涂厚度可以調(diào)節(jié)緩釋微丸的釋放速率。在其歷時(shí)三年完成的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，人類骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病可能與糧食中真菌毒素 (DON，脫氧雪腐鐮刀菌烯醇)有密切關(guān)系，DON可能與遺傳、增齡和負(fù)荷一起導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。李群偉采用流行病學(xué)類比的方法，比較骨關(guān)節(jié)炎與大骨節(jié)病的時(shí)空、人群分布特 點(diǎn)，病理特點(diǎn)，發(fā)病機(jī)制等異同之處，提出了全新的骨關(guān)節(jié)炎的病因假設(shè)，即骨關(guān)節(jié)炎與大 骨節(jié)病一樣是由谷物中的真菌毒素所引起的，在真菌毒素的長(zhǎng)期慢性作用下，軟骨受到損 害，繼而出現(xiàn)一系列病理性變化。而衰老、機(jī)械損傷等則是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生的重要的相關(guān)因 素。關(guān)節(jié)炎與A組溶血性鏈球菌感染引起的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，起病較急，受累關(guān)節(jié)以大關(guān)節(jié)為 主。開始侵及下肢關(guān)節(jié)者占85%，膝和踝關(guān)節(jié)最為常見。其次為肩、肘和腕、手和足的小關(guān) 節(jié)少見。關(guān)節(jié)病變呈多發(fā)性和游走性，關(guān)節(jié)局部炎癥明顯，表現(xiàn)有紅、腫、熱、痛、壓痛及活動(dòng) 受限，持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，常在數(shù)日內(nèi)自行消退。關(guān)節(jié)炎癥消退后不留殘疾，復(fù)發(fā)者少見。從臨 床應(yīng)用上看，如果是輕度患者，建議吃幾片阿司匹林，不過切記只能吃幾次，這個(gè)藥藥效雖 然很強(qiáng)，但是很傷身體，而且會(huì)產(chǎn)生依賴性。如果時(shí)間較長(zhǎng)，超過1年以上的患者，最科學(xué)的 做法是采用中藥治療，才能達(dá)到治根治本的效果。目前在中藥里面，從療效上面來看，首推 的藥品是華佗脈通，這個(gè)藥在臨床應(yīng)用中治療效果和口碑是比較好的。用于本發(fā)明制備曲馬多緩釋微丸的活性成分曲馬多與藥用載體優(yōu)選按以下配比 選擇制成100%的組成。a.含藥微丸成份曲馬多0.5-10%±真充劑20-90%粘合劑1-25%潤(rùn)滑劑1-10%b.緩釋層成份阻滯劑0.5-15%致孔劑0. 1-5%增塑劑0. 1-5%抗粘劑0.2-10%本發(fā)明制備的緩釋微丸與普通制劑相比具有如下的特點(diǎn)(1)緩釋微丸均勻散布在胃腸道中，對(duì)于藥效高的藥物不會(huì)出現(xiàn)局部的血藥濃度 過高而刺激胃腸道的情況。緩釋微丸避免了普通制劑存在的突釋現(xiàn)象的發(fā)生，增加了安全 性、提高了治療效果。(2)根據(jù)丸芯不同的表面積，來調(diào)整載藥量的大小，以達(dá)到所需的藥物釋放速率； 也可以通過調(diào)整聚合物的混合比例及噴涂用量達(dá)到所需的溶出速率；或者可以用不同釋放 速率的含藥微丸混合一起，以達(dá)到所需的釋放度。在處方工藝的設(shè)計(jì)上具有靈活多變的優(yōu)
點(diǎn)ο(3)由于圓球形微丸的流動(dòng)性較好，在包覆藥物與聚合物的過程中，可以獲得較高 的產(chǎn)率及重現(xiàn)性，易于產(chǎn)業(yè)化。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實(shí)施例僅為解釋性的內(nèi)容，決不意味 著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1、含藥微丸的制備
權(quán)利要求
1.一種含曲馬多的緩釋微丸，其特征是由含藥微丸及緩釋層組成，其中，含藥微丸與緩 釋層的重量比為0.5-50 0.1-10。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其中，含藥微丸可以是由空白微丸包上藥物或藥 物與輔料混合制成，其中，空白微丸與藥物的重量比為1 5-20;藥物與輔料的重量比為 1 5-20。
3.如權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，其中，緩釋層的阻滯劑為丙烯酸樹脂、乙基纖維素或 川蠟；致孔劑為乳糖、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或滑石粉；增塑劑為檸檬酸三乙酯、 鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、檸檬酸三丁酯或癸二酸二丁酯；抗粘劑為滑石粉、硬脂 酸鎂或單硬脂酸甘油酯。
4.如權(quán)利要求3所述的緩釋微丸，其中，所述的緩釋層阻滯劑丙烯酸樹脂是指優(yōu)特奇 S-100、RS30D、RL30D、RS100、RL100、E-100 或 NE30D，NE30D 水分散體或 RS30D 與 RL30D 水 分散體中的任意一種或幾種的混合物。
5.如權(quán)利要求3所述的緩釋微丸，其中，所述的緩釋層阻滯劑乙基纖維素是指乙基纖 維素粉末或乙基纖維素水分散體。
6.如權(quán)利要求3所述的緩釋微丸，其中，阻滯劑、致孔劑、增塑劑、抗粘劑的重量比為 10-100 0. 1-100 0. 1-100 0. 1-100。
7.—種含曲馬多緩釋微丸的制備方法，其特征在于，將含藥微丸置于流化床或包衣鍋 中，包上緩釋層，干燥即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述緩釋微丸的制備方法，其特征在于，將含藥微丸包上不同比例 的緩釋層，制成不同釋放性的微丸，再根據(jù)具體的需要混合成緩釋微丸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含曲馬多的緩釋微丸，由含藥微丸及控釋層組成，其制備方法包括將空白丸芯包上曲馬多或輔料與藥物混合制成微丸后得到含藥微丸，將阻滯劑、致孔劑、增塑劑或抗粘劑配成包衣液后，在包衣鍋或流化床中噴涂于含藥微丸的外層，制成緩釋微丸。本發(fā)明制備的緩釋微丸能有效的控制藥物在一定的時(shí)間內(nèi)釋放，維持平穩(wěn)的有效血藥濃度，無突釋現(xiàn)象發(fā)生。
文檔編號(hào)A61P19/02GK102058543SQ201010552389
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月19日
發(fā)明者寧德科, 宋德成, 王磊, 郎琳, 高永清 申請(qǐng)人:天津太平洋制藥有限公司