專利名稱：一種制備布地奈德的新16,17-縮酮中間體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新孕留化合物以及該化合物在制備布地奈德中的應用。
背景技術：
布地奈德(budesonide，Bud)是一種非鹵代糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏、止癢及抗?jié)B出的作用，臨床上被廣泛用于糖皮質(zhì)激素依賴性或非依賴性的支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎。2001年10月美國FDA批準其口服腸溶制劑用于維持治療涉及回腸和(或)升結(jié)腸的輕、中度節(jié)段性回腸炎即Crohn病(Crohn，5disease)。Bud 的化學名是 16 α，17a-22R，S-亞丁基二氧-11 β，21-二羥基-1，4_ 孕甾二烯-3，20-二酮。它是一個差向異構(gòu)體，22R型異構(gòu)體的活性是22S型的2倍。原料藥為白色無嗅無味的結(jié)晶性粉末，不溶于水和庚烷，微溶于乙醇，易溶于氯仿。Bud能增強內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應和降低抗體合成，從而使組胺等過敏活性介質(zhì)的釋放減少，活性降低，并能減輕抗原抗體結(jié)合時激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放，減輕平滑肌的收縮反應。體外實驗表明，Bud 對糖皮質(zhì)激素受體的親和力比氫化可的松高195倍，比潑尼松龍高15倍。與目前臨床上常用于支氣管哮喘治療的二丙酸倍氯米松及丙酸氟替卡松相比，Bud在肺內(nèi)沉積率高，滯留時間較長，局部抗炎作用較強，消除速率快，且不良反應少。1961年，SeymourBernstein等發(fā)現(xiàn)了 16 a，17 a - 二取代亞甲基雙氧結(jié)構(gòu)甾族化合物，認為這種化合物具有較高的抗炎活性，同時還介紹了 22位無立體選擇性的地奈德的合成過程。用16 a -羥基潑尼松龍在鹽酸的作用下，與丙酮反應，即生成16 a，17 a - 二羥
基孕留縮酮化合物0，反應式如下。
權(quán)利要求
1.一種式(III)化合物。
2.一種制備式(III)化合物的方法，是由式(I)化合物與正丁醛、酸、有機溶媒或有機溶媒和水的混合物進行反應，反應畢，得到式(III)化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于反應中酸為無機酸。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于有機溶媒為1-4個碳的腈、醚、鹵代烷。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于反應畢，可以使用無機堿調(diào)節(jié)PH值為中性。
6.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于反應畢，可以通過稀釋、重結(jié)晶得到式 (III)化合物。
7.一種制備布地奈德的方法，由式(III)化合物21位碘化得到(IV )、21位置換得到 (V )、21醋酸酯水解得到布地奈德。
8.如權(quán)利要求1所述的式(III)化合物，其特征在于在制備布地奈德中的應用。
9.如權(quán)利要求1所述的式(III)化合物，其特征在于在制備治療呼吸道炎癥藥物中的應用。
10. 一種藥物組合物，其特征是含有作為活性成分的式(III)化合物及一種或多種藥用輔料。
全文摘要
一種制備布地奈德的新16，17-縮酮中間體，公開了式(Ⅲ)化合物、以式(I)化合物合成式(Ⅲ)化合物方法，以及式(Ⅲ)化合物合成布地奈德的方法。
文檔編號A61P29/00GK102477065SQ201010556798
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月23日
發(fā)明者盧彥昌, 李金祿, 李靜 申請人:天津金耀集團有限公司