專利名稱：具有生物活性涂層的醫(yī)療裝置的電子束滅菌的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有生物活性表面涂層的醫(yī)療裝置，更具體地講，涉及利用電子束滅 菌技術(shù)，對處于其包裝中的具有生物活性表面涂層的醫(yī)療裝置進(jìn)行滅菌的方法。
2.
背景技術(shù)：
已將許多金屬材料和聚合物材料用于制造可植入醫(yī)療裝置以及可植入醫(yī)療裝置 上的涂層。表面改性和具有相同或不同組成的涂層常常用于進(jìn)一步改善可植入醫(yī)療裝置的 生物相容性、血液相容性和功能性。這些裝置的表面改性或涂層通常需要若處理步驟來完 成。通過每種這些處理改性的基材以及表面涂層需要一定方式的最終滅菌以確保產(chǎn)品的無 菌性來用于患者。當(dāng)前所用的對裸金屬裝置的滅菌處理可能具有潛在的缺點(diǎn)，例如當(dāng)用于 帶涂層的裝置時(shí)，可降低涂層的穩(wěn)定性和功能，因?yàn)橥繉硬牧峡赡芘c這些傳統(tǒng)的滅菌方法 不相容。已經(jīng)在文獻(xiàn)中評述了為了有利的宿主-材料響應(yīng)目的的不同表面改性方法。若 干美國專利描述了用于涂覆醫(yī)療裝置(尤其是諸如支架之類的與血液接觸的那些)的 手段和方法，但沒有解決后續(xù)滅菌的問題(美國專利No. 4，656，083 ；No. 5，034，265 ； No. 5，132，108 ；No. 5，244，654 ；和 No. 5，409, 696)。Palmaz 等人在血管內(nèi)支架的綜述中 對支架涂層的使用持懷疑態(tài)度(Palmaz, J. , F. Rivera 禾口 C. Encamacion. Intravascular Stents, Adv. Vase. Surg.，1993，1 :107-135)。然而，Kocsis 等人報(bào)道，帶肝素涂層的支 架可有效降低支架表面的致血栓性(Kocsis，J.，G. Llanos和Ε. HoImer. Heparin-Coated Stents, J. of Long-Term Effects of Medical Implants,2000,10 19-45)。典型的表面改性包括心血管植入物(例如支架和起搏器)、留置醫(yī)療裝置、局部 傷口愈合敷用物、接觸鏡片、眼內(nèi)鏡片等的表面上的親水性涂層和/或水凝膠涂層，例如 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)或透明質(zhì)酸(HA)。疏水性或潤滑性涂層被用于 諸如冠狀動(dòng)脈或神經(jīng)血管導(dǎo)絲、縫合線、針、導(dǎo)管和套管針之類的醫(yī)療裝置。生物活性涂 層在組織工程應(yīng)用中被用于定向細(xì)胞響應(yīng)例如細(xì)胞粘附分子(CAM，例如RGD(氨基酸序列 Arg-Glu-Asp)、層粘連蛋白、膠原等)，或防止粘附的涂層被用于諸如腔靜脈過濾器或小直 徑人工血管之類的醫(yī)療裝置上。涂層材料還包括抗感染劑或抗微生物劑。某些涂層還提供 持續(xù)的藥物釋放，例如提供藥物從支架的持續(xù)釋放，或作為疏水性外涂層來延長加載了藥 物的儲庫的釋放時(shí)間。為了提供抗血栓形成性質(zhì)使用了含有治療劑(例如肝素、磷酰膽堿 (PC)、尿激酶等)的生物活性涂層。可將涂層用于遞送治療劑和藥劑，所述治療劑和藥劑包括抗增殖/抗有絲分裂 劑，包括天然產(chǎn)物例如長春花堿類(即長春花堿、長春新堿和長春瑞濱)、紫杉醇、表鬼臼毒 素類(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素類(更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、阿霉素和 去甲柔紅霉素)、蒽環(huán)類、米托蒽醌、博來霉素類、光輝霉素(光神霉素)和絲裂霉素、酶類(L-天冬酰胺酶，其系統(tǒng)性地代謝L-天冬酰胺并除去不具有合成它們自身天冬酰胺的能力 的細(xì)胞)；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑例如氮芥類(雙氯乙基甲胺、環(huán)磷酰胺及類似物、苯 丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥)、乙撐亞胺類和甲基三聚氰胺類(六甲基三聚氰胺和塞替派)、 烷基磺酸酯類-白消安、亞硝基脲(雙氯乙基亞硝脲(BCNU)及類似物、鏈脲菌素)、三氮烯 類一氮烯咪胺(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物例如葉酸類似物(甲氨喋呤)、嘧啶 類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)的抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、 噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{(diào)克拉屈濱})；鉬配位絡(luò)合物(順鉬、卡鉬)、甲基芐胼、羥脲、 鄰氯苯對氯苯二氯乙烷、氨魯米特；激素類(即雌激素)；抗凝血?jiǎng)?肝素、合成的肝素鹽以 及凝血酶的其他抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(例如組織纖維蛋白溶酶原激活劑、鏈激酶和尿 激酶)、阿司匹林、雙嘧啶氨醇、氯匹啶、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑(antimigratory)； 抗分泌因子(布雷菲德菌素)；抗炎劑例如腎上腺皮質(zhì)類固醇(皮質(zhì)醇、可的松、氟氫可的 松、潑尼松、潑尼松龍、6 α -甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、非留族試劑(水楊 酸衍生物即阿司匹林；對-氨基苯酚衍生物即對乙酰氨基酚；噴哚和茚乙酸類(消炎痛、舒 林酸和依托度酸)、雜芳基乙酸類(托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸類(布洛芬及 衍生物)、鄰苯氨基甲酸類類(甲滅酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸類(吡羅昔康、替諾昔康、保 泰松和oxyphenthatrazone)、萘普酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉)；免 疫抑制劑(環(huán)孢霉素、他克莫司(Π(-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫 酯)；血管生成劑血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)；—氧化氮供體； 反義寡核苷酸以及它們的組合?？赏ㄟ^將一種或多種治療劑與聚合物涂層混合物進(jìn)行混合來配制涂層。治療劑可 以液體、細(xì)分固體或任何其他合適的物理形式存在?？扇芜x的，涂層混合物可包括一種或多 種添加劑，例如非毒性輔助性物質(zhì)例如稀釋劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等。其他合適的添加劑 可用聚合物與藥物活性劑或配混物配制。例如，可將親水性聚合物加至生物相容性疏水涂 層以改變釋放曲線，或可將疏水性聚合物加至親水性涂層以改變釋放曲線。一個(gè)例子是將 選自聚環(huán)氧乙烷(PE0)、PVP、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纖維素和羥甲基纖維素的親水性聚合 物加至疏水性共聚物/聚合物涂層以改變釋放曲線。合適的相對量可通過監(jiān)測治療劑的體 外和/或體內(nèi)釋放性質(zhì)來確定。用于表面改性的方法通常包括表面活化步驟，然后偶聯(lián)所需的分子。表面活化常 常通過能量輔助的氣相反應(yīng)(等離子體、脈沖等離子體、流量反應(yīng)化學(xué)(flow discharge reactive chemistry，F(xiàn)DRC)、電暈放電等)和/或用高度反應(yīng)性離去基團(tuán)(Ν—0Η琥珀酰亞 胺、咪唑等)活化基材；用自組裝分子(SAM，官能化硅烷和硫醇)使表面官能化；表面的酯 和酰胺(聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、PLGA等)的控制水 解。偶聯(lián)合反應(yīng)通常通過碳二亞胺化學(xué)、還原胺化、馬來酰亞胺-硫醇反應(yīng)等。光化學(xué)表面改性常常是優(yōu)選的，因?yàn)樵摲椒ㄍǔ２恍枰懊娴幕罨襟E。芳基酮 基化學(xué)、疊氮化學(xué)、丙烯酸酯化學(xué)是關(guān)鍵的例子。如上所述的，無論涂層的類型如何，終產(chǎn)品的滅菌可引起潛在的問題。常規(guī)的滅菌 方法(例如熱蒸汽、輻射(Y射線和電子束)和環(huán)氧乙烷)可對涂層的活性有負(fù)面影響。例 如，常常通過最終的滅菌處理(例如環(huán)氧乙烷 to)滅菌、Y射線滅菌或更新近的電子束 滅菌)對醫(yī)療裝置進(jìn)行滅菌。Eto滅菌對基于金屬和聚合物的醫(yī)用產(chǎn)品(例如導(dǎo)管、裸金屬支架以及早期藥物洗脫支架)較溫和。其為耗時(shí)長且通常麻煩的過程，需要精細(xì)調(diào)節(jié)處 理方法參數(shù)(例如持續(xù)時(shí)間、溫度、濕度、載氣和水分之間的比率)，以及需要在處理后進(jìn)行 大范圍的脫氣處理以除去殘余的肚0。更重要地是，EtO在存在水分的條件下殺死病原體的 確切機(jī)制(核酸的斷裂)也可能對敏感的化合物以及大多數(shù)生物分子有害。蛋白質(zhì)、肽和 基因產(chǎn)品最易于受EtO破壞。γ射線滅菌(其不涉及水分)能量極其強(qiáng)而不能用于對大 多數(shù)含生物分子的裝置和藥物裝置組合產(chǎn)品的滅菌。電子束滅菌(其為電子產(chǎn)生的Y輻 射)也是高能量的，也已知對許多生物制劑有潛在的破壞。環(huán)氧乙烷滅菌(與水蒸汽混合的肚0)已知能降低生物活性表面例如帶肝素涂層 的表面的活性。此外，在Eto處理中存在水蒸汽也已知對具有肝素表面的無菌醫(yī)療裝置的 儲存壽命有負(fù)面影響。其他高能量處理方法(例如Y射線束和電子束滅菌處理方法)已 顯示可引起生物活性涂層的活性降低，參見(例如)美國專利No. 6，787，179。使用帶肝素涂層的支架和EtO滅菌的經(jīng)驗(yàn)已表明，在這種類型的滅菌處理中，其 難以控制并且可引起肝素活性的顯著降低。EtO還可引起肝素活性在不同制備位點(diǎn)波動(dòng)。 EtO滅菌條件的細(xì)微改變可導(dǎo)致肝素活性的寬泛變化并因此導(dǎo)致帶肝素涂層的支架的出廠 規(guī)格(release specification)和儲存壽命寬泛變化。在藥物洗脫支架時(shí)代，肝素和其他生物活性涂層或表面與藥物(例如西羅莫司) 和藥物載體(例如PLGA聚合物)非常接近。除了肝素對EtO敏感外，西羅莫司和可生物降 解聚合物兩者在處理后均已知可保留相當(dāng)量的肚0。另外，PLGA通過EtO處理方法所需的 水分進(jìn)行的水解來降解。因此有利的是采用替代方法，例如電子束來最終對帶肝素涂層的 藥物洗脫裝置進(jìn)行滅菌。在文獻(xiàn)中，通常不建議采用高能量處理方法(例如電子束)來對 含有生物制劑的醫(yī)藥和/或藥物裝置組合產(chǎn)品進(jìn)行滅菌。相反，通過將昂貴的無菌生產(chǎn)、過 濾/凍干工藝用于確保最終包裝產(chǎn)品的無菌性。鑒于常規(guī)滅菌法(包括環(huán)氧乙烷、電子束和Y輻射處理方法)的上述局限性，常 規(guī)上已不將它們用于對含有生物活性組分例如肝素涂層的醫(yī)療裝置進(jìn)行滅菌。因此，存在 對可確保醫(yī)療裝置的無菌性和其生物涂層的活性兩者的便利的最終滅菌處理方法的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了上面簡單描述的與當(dāng)前采用的滅菌技術(shù)相關(guān)的局限性。本發(fā)明涉及對醫(yī)療裝置進(jìn)行滅菌的方法和處理?xiàng)l件，所述滅菌包括如下步驟在 真空下以及使用干燥劑的條件下對具有生物活性肝素涂層的醫(yī)療裝置進(jìn)行包裝和密封，以 及用合適劑量的電子束處理對包裝的醫(yī)療裝置及其生物活性涂層進(jìn)行滅菌。本發(fā)明涉及電子束處理，電子束處理是通常用于對具有生物組分或不具生物組分 的醫(yī)用產(chǎn)品進(jìn)行滅菌的高能量方法，可將其用于保持表面肝素涂層的生物活性。在最佳的 范圍內(nèi)，電子束能量出乎意料地保持和恢復(fù)肝素涂層的生物學(xué)功能。該處理方法還可用作 延長固定形式以及可能的游離形式的肝素的儲存壽命。本發(fā)明在對帶肝素涂層的醫(yī)療裝置 以及其他基于肝素的醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)行滅菌方面具有廣泛的應(yīng)用。本發(fā)明還表明，電子束處理方法在進(jìn)行正確控制時(shí)不僅可保持肝素涂層的生物活 性，其還可逆轉(zhuǎn)在涉及溶劑暴露和長時(shí)間在高溫下干燥的藥物洗脫支架制造處理過程中肝 素活性的損失。在一控制實(shí)驗(yàn)中，還發(fā)現(xiàn)25KGy劑量的電子束處理恢復(fù)了肝素在長時(shí)間存儲期間和/或在長時(shí)間存儲后損失的生物活性。本發(fā)明因而可具有維持肝素處于其他形式 的潛力，并且可成為通過用電子處理方法進(jìn)行再次處理來延長產(chǎn)品儲存壽命的簡單方法。


下文是附圖所示的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的更為具體的說明，通過這些說明，本發(fā)明 的上述及其他特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見。圖1是根據(jù)本發(fā)明的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置的等軸視圖。圖2是根據(jù)本發(fā)明的通過抗凝血酶劑III吸收測定法測量的電子束輻射對肝素活 性的影響的圖示。圖3是根據(jù)本發(fā)明的通過抗因子fe測定法測量的電子束輻射對肝素活性的影響 的圖示。圖4是根據(jù)本發(fā)明的電子束輻射對肝素表面密度的影響的圖示。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及通過電子束滅菌處理方法來解決破壞或降低與醫(yī)療裝置相關(guān)的生物 分子(例如肝素)的活性的長期存在的關(guān)鍵問題。其還遠(yuǎn)優(yōu)于已知能嚴(yán)重降低肝素涂層的 活性的更常規(guī)的滅菌技術(shù)(例如環(huán)氧乙烷滅菌)。本發(fā)明的一個(gè)出人意料的發(fā)現(xiàn)是，利用該方法，醫(yī)療裝置表面上的或醫(yī)療裝置貯 器中的肝素涂層不會如文獻(xiàn)預(yù)測和其他人所報(bào)道的發(fā)生降低。通過改進(jìn)的FXa結(jié)合測定法 和抗凝血酶結(jié)合測定法二者測定的肝素活性在電子束處理后已始終顯示出令人意外的與 所用電子束劑量成比例的增加，隨后將進(jìn)行詳細(xì)解釋。通常，本發(fā)明的處理方法包括將含有生物活性肝素表面的醫(yī)療裝置與氮?dú)夂透稍?劑在真空條件下進(jìn)行包裝，通過采用合適輻射劑量的電子束處理方法對該醫(yī)療裝置進(jìn)行滅 菌。更具體地講，要將待滅菌的裝置包裝于導(dǎo)管圈中以防止運(yùn)送和搬運(yùn)過程中的損壞。將 每個(gè)導(dǎo)管圈單獨(dú)密封于小袋中。當(dāng)裝置設(shè)置于小袋中時(shí)，抽吸真空并用非反應(yīng)性氣體例如 氮?dú)獯祾?。再次抽取真空并密封該小袋。盡管該處理方法可用于任何數(shù)量的基材，但為了 便于解釋，所述處理的示例性實(shí)施例將就支架進(jìn)行描述。在本發(fā)明的一個(gè)示例性實(shí)施例中，基材材料可包括金屬、非金屬、聚合物或金屬和 聚合物兩者的組合。在一個(gè)優(yōu)選的示例性實(shí)施例中，基材材料選自不銹鋼、鋁、鎳鈦諾、鈷鉻 和鈦以及類似合金。在一個(gè)替代實(shí)施例中，所述材料選自玻璃、二氧化硅和陶瓷。一個(gè)優(yōu)選 的實(shí)施例包括還在撐條中具有儲器的CoCr合金(L60O冠狀動(dòng)脈支架。圖1示出了具有多個(gè)孔的示例性可擴(kuò)張醫(yī)用裝置或支架，所述多個(gè)孔容納有由該 可擴(kuò)張醫(yī)用裝置遞送至組織的有益劑。圖1中所示的可擴(kuò)張醫(yī)療裝置100是從材料管截取 而來以形成圓柱形可擴(kuò)張裝置?？蓴U(kuò)張醫(yī)療裝置100包括由多個(gè)橋接件104互連的多個(gè)圓 柱形區(qū)段102。橋接件104使該組織支承裝置在穿過脈管系統(tǒng)的曲折路徑到達(dá)展開位點(diǎn)時(shí) 能軸向彎曲，并且使該裝置在需要與待支承的管腔的曲率相匹配時(shí)能軸向彎曲。每個(gè)圓柱 區(qū)段102都由細(xì)長撐條108構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)來形成，所述細(xì)長撐條由可延展鉸鏈110及環(huán)周撐 條112互連。在醫(yī)療裝置100擴(kuò)張期間，可延展鉸鏈110發(fā)生形變，而撐條108不會發(fā)生形 變。
如圖1所示，細(xì)長撐條108和環(huán)周撐條112包括開口 114，開口中的一些容納有用 于遞送至可擴(kuò)張醫(yī)療裝置所植入的管腔的有益劑。另外，裝置100的其他部分(例如，橋接 件104)也可包括開口。優(yōu)選地，開口 114設(shè)置在裝置100的非形變部分(例如，撐條108) 中，使得開口是非形變性的且在裝置擴(kuò)張期間能遞送有益藥劑而沒有破碎、排出的風(fēng)險(xiǎn)或 換句話說沒有被損壞的風(fēng)險(xiǎn)。通過使用有限元分析及用以優(yōu)化有益藥劑在開口 114內(nèi)的配置的其他技術(shù)，可進(jìn) 一步改進(jìn)本發(fā)明所示的示例性實(shí)施例?；旧?，可改變開口 114的形狀和位置以使空隙體 積最大化，而同時(shí)保持撐條相對于可延展鉸鏈110有相對較高的強(qiáng)度和剛性。根據(jù)本發(fā) 明的一個(gè)優(yōu)選的示例性實(shí)施例，開口具有至少5X 10_6平方英寸的面積，且優(yōu)選具有至少 7 X 10_6平方英寸的面積。通常，開口填充有約50%至約95%的有益劑。本文描述的本發(fā)明的多個(gè)示例性實(shí)施例在可擴(kuò)張裝置中的不同開口中提供不同 的有益劑，或者在某些開口中提供有益劑而不在其他的開口中提供有益劑。在其他實(shí)施例 中，可在單個(gè)開口中利用有益劑或治療劑的組合?？蓴U(kuò)張醫(yī)療裝置的具體結(jié)構(gòu)可在不脫離 本發(fā)明精神的情況下有所變化。由于每個(gè)開口是獨(dú)立填充的，所以可給每個(gè)開口內(nèi)的有益 劑賦予單獨(dú)的化學(xué)組成及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。在本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施例中，基材材料還可含有額外的聚合物材料，其用 作用于控制醫(yī)療裝置中或其上的藥劑的釋放的基質(zhì)。聚合物可以是非降解性的，例如包括 聚縮醛、聚氨酯、聚酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙 烯醇、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚醚酮、聚苯醚、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、丙烯腈丁二烯苯乙 烯、聚醚酰亞胺、聚偏二氟乙烯和它們的共聚物及組合在內(nèi)的聚合物。在本發(fā)明的另一個(gè) 示例性實(shí)施例中，材料選自聚硅氧烷、氟化聚硅氧烷、乙丙橡膠、含氟彈性體以及它們的組 合物。聚合物材料可以是生物降解性的或生物吸收性的，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、 聚對二氧環(huán)己酮(polyparadioxanone)、聚碳酸亞丙基酉旨(polytrimethylene carbonate) 以及它們的共聚物、膠原、彈性蛋白、幾丁質(zhì)、珊瑚、透明質(zhì)酸、骨、聚(己內(nèi)酯)、乳酸-己 內(nèi)酯共聚物；聚(嵌段-環(huán)氧乙烷-嵌段-丙交酯-co-乙交酯)聚合物(PE0-b-PLGA和 PE0-b-PLGA-b-PE0)；泊洛沙姆聚(b_環(huán)氧乙烷_b_環(huán)氧丙烷_b_環(huán)氧乙烷)；聚(原酸酯)； 多糖和多糖衍生物、聚(葡萄糖)、聚(藻酸)、殼聚糖、殼聚糖衍生物；多肽和蛋白質(zhì)例如 白蛋白、聚(賴氨酸)、聚(谷氨酸)；聚(酸酐) ’聚(羥基鏈烷酸酯)例如聚(羥基戊酸 酯)、聚(羥基丁酸酯)以及它們的組合。在本發(fā)明的另一個(gè)示例性實(shí)施例中，醫(yī)用裝置還可含有額外的用于所述裝置的抗 感染抗性、抗微生物性和增加潤滑性的生物活性材料。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選示例性實(shí)施例中，醫(yī)療裝置包括肝素涂層并且其可具有額外 的嵌入該裝置中的或在其表面上的或在該裝置結(jié)構(gòu)中的儲器和/或盲孔中的藥物活性劑， 所述額外的藥物活性劑單獨(dú)存在或與諸如聚合物之類的基質(zhì)賦形劑相混合。所述藥物活性 劑可選自抗炎藥物例如雷帕霉素(如西羅莫司)以及它們的各種衍生物和類似物；抗增殖 藥物例如紫杉醇以及它們的衍生物和類似物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，生物活性涂層劑是未改性的肝素、部分降解的肝素、低分 子量肝素(LMWH)或肝素的多種改性形式。可通過共價(jià)鍵合、綴合、末端連接、離子絡(luò)合、與 帶正電荷鹽的鹽復(fù)合以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他方法將肝素永久地連接至醫(yī)用裝置的表面。在制備期間可使施加至材料的涂層共聚化并共價(jià)結(jié)合至材料表面。涂層的性質(zhì)可 以是親水的或疏水的。這種聚合并接枝的涂層能抵抗水性移除(水性環(huán)境中的浸泡和沖洗 和/或植入)并且可在使用前進(jìn)行滅菌。然而，許多施加的在處理/制造期間未共價(jià)結(jié)合 (以范德華相互作用、靜電相互作用、表面張力結(jié)合)至材料表面的涂層不能抵抗水移除?？删酆系耐繉涌赏ㄟ^進(jìn)一步處理而共價(jià)結(jié)合至基材表面，而不可聚合的涂層將不 會聚合或接枝到表面上。一進(jìn)一步的處理步驟(發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)涂層聚合/接枝到材料表面以 及在一個(gè)步驟進(jìn)行滅菌)是使用低溫過氧化氫氣體等離子體的滅菌處理。已與涂層聚合和 接枝的材料應(yīng)該也是使用過氧化氫氣體等離子滅菌系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)一步滅菌處理的良好候選。材料還可以是金屬或非金屬或彈性體。金屬材料可由多種金屬(包括但不限于不 銹鋼、鋁、鎳鈦諾、鈷、鉻或鈦構(gòu)成。材料還可以是彈性體，包括但不限于聚硅氧烷、氟化聚硅 氧烷、乙丙橡膠或含氟彈性體。基材還可以是無機(jī)物，包括但不限于玻璃、二氧化硅和陶瓷。 材料還可以是生物衍生材料，包括但不限于膠原、彈性蛋白、透明質(zhì)酸、骨、珊瑚或幾丁質(zhì)。本發(fā)明的實(shí)用性和功效可通過多個(gè)實(shí)例進(jìn)行闡述。實(shí)例1將具有圖1所示設(shè)計(jì)的電拋光鈷鉻支架涂覆有與表面結(jié)合的肝素。該肝素涂層通 過一系列中間層例如粘結(jié)層共價(jià)結(jié)合至支架表面。最終的肝素涂層用水進(jìn)行重復(fù)洗滌，并 且具有約13ug/cm2的恒定最終肝素表面密度。該肝素表面的活性通過競爭性抗凝血酶劑 III結(jié)合測定法測定為約65pmol/Cm2，通過改進(jìn)的USP Ffe抑制測定法測定為0. 9個(gè)肝素 單位/支架。將這些帶肝素涂層的支架的撐條中的儲器通過噴墨(或“液態(tài)納米沉積(liquid nano-d印osition) ”)工藝填充丙交酯-乙交酯共聚物(poly (lactide-co-glycolide)， PLGA)和西羅莫司基質(zhì)。在高溫下干燥以從貯器中的PLGA/西羅莫司基質(zhì)除去過量溶劑后， 用氣動(dòng)式卷曲機(jī)將支架卷曲于匹配的導(dǎo)管球囊上并置于塑料托盤中。然后將該塑料支架托 盤置于配備有干燥劑袋的鋁袋中。然后用氮?dú)獯祾咴撍芰贤斜P，并抽真空以除去任何剩余 的氣體和水分。重復(fù)該處理三次，通過熱壓密封機(jī)密封該袋。然后通過電子束滅菌器以多種劑量10KGy、25KGy和40KGy對該真空密封的裝有 干燥劑的袋進(jìn)行滅菌。在該處理中使用了三個(gè)支架，用于在每個(gè)處理點(diǎn)和電子束劑量測定 肝素密度和活性。將真空包裝塑料袋中的具有肝素表面的支架取出用于肝素密度和活性測 定。結(jié)果在圖2 (AT吸收法)和圖3 (FXa抑制測定法)示出。圖2中的數(shù)據(jù)清楚地表明，肝素活性有暫時(shí)降低，從約65降至約43pmol/Cm2。該 降低可能是由暴露于處理溶劑例如DMSO和用于驅(qū)除過量溶劑的高溫而引起的。然而，一旦 將支架與另外的干燥劑一起真空包裝并通過電子束輻射進(jìn)行滅菌，該肝素表面恢復(fù)其初始 的活性。而且，還看起來與滅菌處理中所用的電子束劑量存在正相關(guān)性，較高的電子束劑量 導(dǎo)致較高的肝素比活性。由于所有文獻(xiàn)報(bào)道在進(jìn)行高能量滅菌處理(例如Y射線和電子 束滅菌)后會破壞或降低生物活性涂層的活性，這些發(fā)現(xiàn)是令人相當(dāng)驚訝和出乎意料的。 如圖2所示，與在室溫下存儲的對照樣品相比，精細(xì)控制條件下的電子束滅菌甚至實(shí)現(xiàn)了 更高的AT吸收。該發(fā)現(xiàn)看起來表明，存在處理?xiàng)l件的組合，其中包裝參數(shù)例如真空干燥的 精細(xì)控制以及插入袋中額外的干燥劑將會防止肝素表面和類似生物活性表面在最終滅菌處理后損失其活性。隨電子束劑量增加而增加的肝素活性有可能是由高能量滅菌期間肝素 的構(gòu)象變化引起的。后面的實(shí)驗(yàn)間接支持了這些假設(shè)，在這些實(shí)驗(yàn)中即使肝素表面不暴露 于溶劑(DMS0、IPA等)和高溫(55C)，肝素涂層在電子束滅菌后也顯示出較高的AT吸收活 性。因而，存在一系列處理?xiàng)l件來確保醫(yī)療裝置的無菌性和在常規(guī)滅菌處理(例如蒸汽、環(huán) 氧乙烷或Y射線)的條件下易于降解的生物活性表面的活性。用于肝素表面的改進(jìn)的USP抗因子X測定法直接測量了肝素表面和從表面釋放進(jìn) 測試溶液中的游離形式的肝素的組合能力。圖3示出的數(shù)據(jù)表明，在當(dāng)前的精細(xì)控制條件 下的電子束處理可有效保持肝素活性甚至可逆轉(zhuǎn)藥物填裝處理期間的肝素活性損失。該曲 線在如下方面不同于圖2中的趨勢與稍后制備階段的產(chǎn)品相比，對照具有相對較低的抗 FXa活性。該趨勢指出了使用精細(xì)控制的包裝和電子束處理來在最終的無菌產(chǎn)品中確保良 好肝素活性的重要性。圖2和3中的數(shù)據(jù)指出了本發(fā)明的關(guān)鍵方面，在所述關(guān)鍵方面中肝素活性的劑量 響應(yīng)曲線可在最佳的包裝和電子束滅菌處理后得以維持?？筛鶕?jù)需要將較高劑量的電子束 用于在最終的無菌包裝中實(shí)現(xiàn)較高的肝素活性水平。由于對包裝進(jìn)行無菌密封，在各時(shí)長 的存儲后將電子束處理用于延長肝素表面的儲存壽命是可行的。圖4中示出的結(jié)果顯示，在電子束處理后肝素表面密度有逐步的降低，其中較高 電子束劑量導(dǎo)致肝素密度損失較大。該發(fā)現(xiàn)是意料之內(nèi)的，因?yàn)楦吣芰侩娮邮幚碛锌赡?引起表面的肝素發(fā)生一定的鏈燒灼，較高劑量導(dǎo)致肝素從支架表面脫離量較高。因而接下 來本發(fā)明應(yīng)該調(diào)節(jié)至最佳的范圍，在該范圍內(nèi)可確保肝素活性同時(shí)使肝素含量損失程度最 小。在所測試的范圍中，肝素含量的損失沒有影響剩下的肝素表面的肝素活性。25KGy的傳 統(tǒng)電子束劑量看起來處于可確保無菌性同時(shí)又維持高水平肝素活性的最佳范圍之內(nèi)。實(shí)例2在該研究中，讓帶肝素涂層的支架接受九個(gè)循環(huán)的DMSO暴露，其模擬制備藥物洗 脫支架中所用的藥物填充處理的真實(shí)處理?xiàng)l件。在每次暴露后用例如如下條件的組合除去 與支架表面上的肝素涂層混合的溶劑DMSO 在室溫下或在55C下保持一小時(shí)，然后在室溫 下或在55C下進(jìn)行二十四小時(shí)的退火。在這些長時(shí)間溶劑處理和移除步驟后，將帶肝素涂 層的支架與干燥劑一起真空包裝并通過25KGy劑量的電子束處理進(jìn)行滅菌。通過標(biāo)準(zhǔn)的AT III吸收測定法測定經(jīng)歷各種條件的支架的肝素活性。表1. DMS0、溫度和電子束組合對肝素活性的影響
權(quán)利要求
1.一種對具有生物活性表面的醫(yī)療裝置進(jìn)行滅菌的方法，所述方法包括如下步驟將所述醫(yī)療裝置置于具有干燥劑的包裝中；用非反應(yīng)性氣體吹掃所述包裝至少一次；在所述包裝內(nèi)產(chǎn)生真空至少一次以除去任何剩余的氣體和水分；密封所述包裝；以及使所述包裝和所述醫(yī)療裝置暴露于一個(gè)或多個(gè)劑量的電子束輻射，持續(xù)預(yù)定的一段時(shí) 間并且處于預(yù)定的劑量水平和溫度下。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療方法，其中所述裝置選自心血管、血管內(nèi)和神經(jīng)血管支 架；心血管、血管內(nèi)和神經(jīng)血管藥物洗脫支架；血管內(nèi)移植物；血管和靜脈支架移植物；血 管成形術(shù)球囊；動(dòng)靜脈分流、氧合器、人造心臟膜及輔助裝置；腹主動(dòng)脈瘤裝置。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述醫(yī)療裝置包含選自如下的材料不銹鋼、鋁、 鎳鈦諾、鈷鉻和鈦以及它們的合金。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述醫(yī)療裝置另外還包含選自如下的材料聚縮 醛、聚氨酯、聚酯、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙烯 醇、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚醚酮、聚苯醚、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、丙烯腈-丁二烯-苯乙 烯、聚醚酰亞胺、聚偏二氟乙烯，以及它們的共聚物和組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述醫(yī)療裝置另外還包含選自如下的材料聚乳 酸、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚對二氧環(huán)己酮、聚碳酸亞丙基酯以及它 們的共聚物、膠原、彈性蛋白、幾丁質(zhì)、殼聚糖、珊瑚、透明質(zhì)酸、骨以及它們的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物活性材料選自未分級肝素、部分解聚的 肝素、低分子量肝素(LMWH)，和其他化學(xué)或生物改性的肝素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述電子束劑量在IOKGy至40KGy之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述醫(yī)療裝置另外還含有藥物活性組分。
9.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述藥物選自由雷帕霉素、紫杉醇及衍生物和類 似物組成的抗增殖劑。全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于醫(yī)療裝置，例如導(dǎo)管、組織工程支架或藥物遞送載體材料中所用的含肝素的材料和生物材料上的生物活性肝素涂層的單步驟最終滅菌處理方法。這可包括可受益于抗血栓形成作用改善且生物相容的肝素表面的任何醫(yī)療裝置或植入物。其他相關(guān)裝置的例子可包括涂覆有肝素或肝素衍生物的用于減少凝固和再狹窄的支架、牙科用或眼科用植入物。這些材料可包含另外的聚合物組合物例如聚乙烯亞胺、硫酸葡聚糖或它們的改性形式?？蓪⑦@些材料與肝素涂層一起施加至諸如金屬、陶瓷或生物衍生材料之類的其他醫(yī)療裝置基材上。
文檔編號A61L2/08GK102058893SQ20101056445
公開日2011年5月18日 申請日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月16日
發(fā)明者C·李, J·Z·趙, R·法羅蒂科, T·L·帕克, T·M·阮 申請人:科迪斯公司