專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有良好崩解特性的口服制劑，該制劑包括活性成分N44-[4-(l， 2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-QR，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1’ R，2’ S，3’ R， 4，S)-2，3-雙環(huán)[2，2，1]庚烷二酰亞胺·鹽酸鹽(lurasidone)。更具體地，本發(fā)明涉及口 服給藥制劑，特別是片劑，其包括lurasidone作為活性成分，該制劑具有相同的活性成分 溶出特性，甚至當活性成分在制劑中的含量發(fā)生變化時，溶出特性也是相同的。
背景技術：
專利文獻1公開了 lurasidone這樣的化合物可經(jīng)口服給藥，口服制劑可以通過將 活性成分與常用載體、賦型劑、粘合劑、穩(wěn)定劑等共混來制備，但是該文獻沒有公開不但具 有速溶性，而且具有相同的活性成分溶出特性的口服制劑，即使這些活性成分在該制劑中 的含量會在很大范圍內(nèi)變化也是如此，特別是該文獻沒有公開這樣一種口服制劑，其中該 制劑中的活性成分含量增高，其溶出特性與每片中具有較低含量的多藥片中的活性成分的 溶出特性相似。為了確保實現(xiàn)當給藥具有不同含量的活性成分的藥物制劑后具有生物等效性 的目的，從而使彼此之間具有相同的劑量，人們已經(jīng)出版了一本指南，即“具有不同含量 的口服固體劑型生物等效性研究指南”(Notification No. 64 of the Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, promulgated on February 14，2000)，其中該指南要求具有不同含量的藥物制劑應當在每一種測試溶液中 具有相同的溶出特性，所述測試溶液如PH為1. 2，3. 0至5. 0和6. 8的緩沖液(其分別相當 于胃液、腸道和口腔處的PH值)，水和食鹽水。專利文獻2公開了含有l(wèi)urasidone作為活性成分的口服制劑，該制劑具有速溶 性，并且當制劑中的活性成分含量變化時，該制劑仍然具有相同的溶出特性，特別是該文獻 公開了一種活性成分含量增加的口服制劑，該制劑的溶出特性與每片中具有較低含量的多 藥片的溶出特性相似，并且能從該制劑中以所需濃度釋放出微溶于水的活性成分。專利文獻2進一步公開了一種口服制劑，特別是一種片劑，該片劑的活性成分能 速溶，甚至在制劑中的活性成分含量在幾毫克至數(shù)十毫克范圍內(nèi)(如5mg至20mg，或5mg至 40mg)變化時也能速溶，而且該片劑在相同的成分比率的情況下具有相同的溶出特性。一般 來講，人們希望口服制劑是具有較高含量的活性成分的制劑，從而實現(xiàn)較好的臨床效果，或 者希望與多藥片具有相同溶出特性的制劑并能以所需濃度在較寬含量范圍內(nèi)從該制劑中 釋放活性成分，從而根據(jù)病人的身體狀況調解臨床效果。在專利文獻2中公開的技術可以 提供范圍為5mg至40mg lurasidone/片相同溶出特性的口服制劑，如

圖1所示。然而，如圖2所示，當每片中的活性成分的含量增加一倍時，即為80mg片劑時，該藥片不再具有相同 的溶出特性。因此，目前還需要一次服用多藥片或采用具有較大體積的藥片，這種藥片在服 用時存在一定困難。因此，對于如lurasidone這樣的微溶于水的活性成分來說，很難提供 具有相同溶出特性的口服制劑，甚至在活性成分含量較高或含量較寬范圍時也是如此。在專利文獻2中，水溶性聚合粘合劑包括淀粉，但在該文獻中沒有公開預糊化淀 粉。所述預糊化淀粉已知能顯著提高藥物組合物的崩解和溶出，如在專利文獻3中所述的 那樣，但是如在非專利文獻1中所述，預糊化淀粉通常以10%或更低的濃度使用。專利文獻1 JP2800953專利文獻2 W02002/024166專利文獻3: JP2000-26292非專利文獻1 藥物賦型劑手冊第二版，491，1994，The Pharmaceutical Press

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明致力于提供一種含有l(wèi)urasidone作為活性成分的口服制劑，該制劑具有 速溶性，并且即使該制劑中的活性成分的含量在較寬范圍內(nèi)變化時該制劑具有相同的溶出 特性，特別是本發(fā)明提供一種活性成分含量增加的口服制劑，該制劑的溶出特性與每片中 活性成分含量較低的多藥片的溶出特性相似，并且能從該制劑中以所需濃度釋放出活性成 分。本發(fā)明的目的是提供一種口服制劑，該制劑包括活性成分N44-[4-(l，2-苯并異 噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-^ ，31 )-2，3-四亞甲基-丁基]_(1，R，2，S，3，R，4，S)-2，3-雙 環(huán)[2，2，1]庚烷二酰亞胺 鹽酸鹽(下文中稱作lurasidone)，該制劑具有相同的活性成分 溶出特性，即使當該制劑中的活性成分的含量發(fā)生變化時也是如此。本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述問題進行了縝密研究，發(fā)現(xiàn)通過下述方法可解決上 述問題。本發(fā)明包括下述實施方案(1) 口服制劑，該制劑含有通式⑴所示的N44-[4-(l，2-苯并異噻 唑-3-基)-1-哌嗪基]-^ ，31 )-2，3-四亞甲基-丁基]-(1，R，2，S，3，R，4，S)-2，3-雙 環(huán)[2，2，1]庚烷二酰亞胺·鹽酸鹽(lurasidone)，
權利要求
1.一種口服制劑，該制劑含有式(1)所示的N44-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌 嗪基]42R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1，R，2，S，3，R，4，S)_2，3_ 雙環(huán)[2,2,1]庚烷二 酰亞胺·鹽酸鹽(Iurasidone)，
2.—種口服制劑，該制劑含有式(1)所示的N44-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌 嗪基]42R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1，R，2，S，3，R，4，S)_2，3_ 雙環(huán)[2,2,1]庚烷二 酰亞胺·鹽酸鹽(Iurasidone)，
3.—種口服制劑，該制劑含有式(1)所示的N44-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌 嗪基]42R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1，R，2，S，3，R，4，S)_2，3_ 雙環(huán)[2,2,1]庚烷二 酰亞胺·鹽酸鹽(Iurasidone)，
4. 一種口服制劑，該制劑含有式(1)所示的N44-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌 嗪基]42R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1，R，2，S，3，R，4，S)_2，3_ 雙環(huán)[2,2,1]庚烷二 酰亞胺·鹽酸鹽(Iurasidone)，
5. 一種口服制劑，該制劑含有式(1)所示的N44-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌 嗪基]42R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1，R，2，S，3，R，4，S)_2，3_ 雙環(huán)[2,2,1]庚烷二 酰亞胺·鹽酸鹽(Iurasidone)，
6.根據(jù)權利要求2-5中任意一項所述的口服制劑，其中，lurasidone的平均粒徑為
7.根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的口服制劑，其中，所述預糊化淀粉的預糊化率 為 50-95% ο
8.根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的口服制劑，其中，所述預糊化淀粉包含30%或 更少的水溶性物質。
9.根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的口服制劑，其中，所述水溶性賦型劑為甘露醇 或乳糖。
10.根據(jù)權利要求6所述的口服制劑，其中，所述水溶性賦型劑為甘露醇或乳糖。
11.根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的口服制劑，其中， 所述預糊化淀粉的混合量為制劑重量的20-30% (wt/wt)，并且 每片中Iurasidone的含量為40_120mg。
12.根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的口服制劑，其中， 還含有崩解劑，每片中崩解劑的量為0.5-5% (wt/wt), 所述預糊化淀粉的混合量為制劑重量的20-30% (wt/wt), 每片中Iurasidone的含量為40_120mg， 每片中水溶性賦型劑的量為30-80% (wt/wt),所述水溶性聚合物粘合劑為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基 纖維素，每片中水溶性聚合物粘合劑的量為0. 5-10% (wt/wt)。
13.根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的口服制劑，其中， 所述預糊化淀粉的混合量為制劑重量的20-30% (wt/wt), 每片中Iurasidone的含量為40_120mg，所述預糊化淀粉的預糊化率為50-95%， Iurasidone的平均粒徑為0. 1-8 μ m,并且 所述預糊化淀粉包含30%或更少的水溶性物質。
14.根據(jù)權利要求1-5中任意一項所述的口服制劑，其中， 還含有崩解劑，每片中崩解劑的量為0.5-5% (wt/wt),所述預糊化淀粉的混合量為制劑重量的20-30% (wt/wt),每片中Iurasidone的含量為40_120mg，所述預糊化淀粉的預糊化率為50-95%，Iurasidone的平均粒徑為0. 1-8 μ m,所述預糊化淀粉包含30%或更少的水溶性物質，每片中水溶性賦型劑的量為30-80% (wt/wt),所述水溶性聚合物粘合劑為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基 纖維素，每片中水溶性聚合物粘合劑的量為0. 5-10% (wt/wt)。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物組合物。本發(fā)明涉及一種口服給藥制劑，該制劑含有預糊化淀粉，其含有通式(1)所示的N-[4-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亞甲基-丁基]-(1’R，2’S，3’R，4’S)-2，3-雙環(huán)[2，2，1]庚烷二酰亞胺·鹽酸鹽(lurasidone)作為活性成分；水溶性賦型劑；水溶性聚合物粘合劑，所述制劑具有恒定的溶出特性，即使其活性成分的含量發(fā)生變化時也是如此。
文檔編號A61K31/496GK102048734SQ20101056478
公開日2011年5月11日 申請日期2006年5月26日 優(yōu)先權日2005年5月26日
發(fā)明者富士原和之 申請人:大日本住友制藥株式會社