專(zhuān)利名稱(chēng)：透皮給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及透皮給藥系統(tǒng)，更具體地涉及用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的透 皮給藥系統(tǒng)。該透皮給藥系統(tǒng)可以用于長(zhǎng)期對(duì)個(gè)體施用舒芬太尼以提供鎮(zhèn)痛效果。
背景技術(shù)：
許多藥物被用于治療疼痛，這些藥物的范圍從公知的諸如阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基 酚、布洛芬和其它非類(lèi)固醇消炎化合物等非處方化合物到新近開(kāi)發(fā)出的諸如環(huán)加氧酶II 抑制劑化合物的化學(xué)實(shí)體。各種形式的包括得自罌粟的鴉片、海洛因以及嗎啡在內(nèi)的阿片 制劑具有非常強(qiáng)的鎮(zhèn)痛特性。阿片制劑已經(jīng)被廣泛地用于麻醉和治療疼痛，尤其是非常劇 烈的疼痛。除了這些天然阿片制劑之外，后來(lái)已經(jīng)合成了許多合成阿片類(lèi)藥物，包括美沙 酮、芬太尼以及諸如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼等的芬太尼同源 物。在阿片類(lèi)藥物當(dāng)中，嗎啡因其低成本、緩解起因各種各樣的疼痛的藥力以及對(duì)于該藥物 的大量經(jīng)驗(yàn)而仍然是用于至少部分地處理疼痛的藥物的選擇。不管其治療優(yōu)點(diǎn)和對(duì)于該藥 物的大量經(jīng)驗(yàn)，許多疼痛處理專(zhuān)家仍相信嗎啡和其它阿片類(lèi)藥物是需要長(zhǎng)期疼痛療法的患 者的處方藥。針對(duì)處方藥的一個(gè)原因是通常與長(zhǎng)期施用阿片類(lèi)藥物相關(guān)聯(lián)的諸如阿片制劑耐 受性、依賴(lài)性、便秘的逐步擴(kuò)展的副作用，和/或其它不期望的副作用的風(fēng)險(xiǎn)(例如，參見(jiàn) Moulin et al. (1992) Can Med. Assoc. Τ. 146 :891-7)。出現(xiàn)阿片類(lèi)藥物的耐受性的患者為 了獲得滿(mǎn)意的鎮(zhèn)痛效果，需要增加劑量，從而存在更多不希望的諸如可能危及生命的呼吸 抑制的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。涉及諸如施用的劑量和施用時(shí)段長(zhǎng)度的因素的身體依賴(lài)性一般僅可 以通過(guò)中斷阿片類(lèi)藥物施用來(lái)解決，這反過(guò)來(lái)導(dǎo)致疼痛劇烈的停藥癥狀發(fā)作?？赡芘c阿片 類(lèi)藥物的施用有關(guān)的其它副作用包括減弱咳嗽反射、支氣管痙攣、惡心、嘔吐、外周血管舒 張、直立性低血壓、迷走神經(jīng)對(duì)心臟的影響、平滑肌(括約肌)收縮、減弱胃腸道蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng) (例如，便秘)、尿潴留、體溫調(diào)節(jié)和睡眠方式的改變，以及組胺、腎上腺素以及抗利尿激素 的釋放。對(duì)于呼吸功能的副作用尤其影響特別易感呼吸功能抑制的術(shù)后患者。即使因極其 需要疼痛緩解(如處于疾病晚期的患者)而可能超過(guò)了對(duì)于副作用的關(guān)注，許多醫(yī)生仍然 因和涉及與患者接觸的其他人對(duì)多余藥物的濫用而避免開(kāi)具阿片類(lèi)藥物，或者，他們頻繁 開(kāi)具這種藥甚至可能導(dǎo)致刑事調(diào)查。除了上述列舉的一般與阿片類(lèi)藥物有關(guān)的缺點(diǎn)以外，嗎啡本身也涉及特殊的副作 用，有時(shí)因這種特殊副作用如此之劇烈以至于不堪忍受這種療法，尤其是對(duì)于依靠長(zhǎng)期疼 痛療法或需要高劑量藥物來(lái)獲得緩解的患者來(lái)說(shuō)。與嗎啡使用(尤其是高劑量)有關(guān)的這 些副作用中的一些副作用包括惡心和嘔吐以及嚴(yán)重便秘。另外，Sjorgen et al. (1994 Pain 59=313-316)已經(jīng)報(bào)道了與嗎啡使用有關(guān)的痛覺(jué)過(guò)敏(針對(duì)不正常疼痛的某種刺激的增強(qiáng)反應(yīng))、異樣痛感(即使刺激是不正常的疼痛也感覺(jué)到的疼痛感)以及肌陣攣的現(xiàn)象。由 此，已經(jīng)猜測(cè)嗎啡及其代謝物可能誘發(fā)這種不正常的感受。芬太尼及其同源物最初被開(kāi)發(fā)為麻醉藥劑，并且在美國(guó)一般作為主要麻醉藥被用 于平衡全身麻醉下靜脈內(nèi)施用的限制性目的，或者針對(duì)舒芬太尼的情況，用于在陣痛和分 娩期間的硬膜外施用。然而，這些藥物還具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛特性，并且具有比嗎啡多幾百到幾千 倍的效力，這取決于具體的同源物。事實(shí)上，少數(shù)研究已經(jīng)提出因芬太尼及其同源物相對(duì) 于嗎啡效力強(qiáng)且副作用低而將它們用于代替嗎啡(例如，參見(jiàn)Sjorgen et al. (1994)Pain 59 :313-316)。然而，芬太尼及其同源物與嗎啡相比更加難于進(jìn)行施用，因?yàn)樗鼈儾皇潜豢?服吸收，而是非常有效(需要非常精確、準(zhǔn)確地小量給用)并且在體內(nèi)具有非常短的半衰 期，所以需要頻繁地給用。出于這些原因，阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛劑的傳統(tǒng)給藥方法被認(rèn)為不適合 滿(mǎn)足這些給藥要求。例如，采用單式、小靜脈內(nèi)劑量施用芬太尼，但是這種施用方法除了不實(shí)用于長(zhǎng)期 療法以外，結(jié)果還因再分布到脂肪存儲(chǔ)中和血漿濃度快速降低而導(dǎo)致作用持續(xù)時(shí)間短和恢 復(fù)迅速。雖然皮下輸注芬太尼和舒芬太尼已經(jīng)在有限的基礎(chǔ)上進(jìn)行了試驗(yàn)，但是這種輸注 方法也不實(shí)用于長(zhǎng)期疼痛療法。例如，芬太尼和舒芬太尼皮下給藥已經(jīng)被用作少量顯著遭 受與施用嗎啡相關(guān)聯(lián)的副作用的患者的另選療法。Paix et al. (1995)Pain 63 :263_9。在 這些療法中，經(jīng)由外部注射器驅(qū)動(dòng)器以相對(duì)低的藥物濃度并且按相對(duì)大的容積率(例如， 每天3ml到每天40ml的量級(jí))將藥物輸注到皮下空間。這些治療方法存在幾個(gè)主要缺點(diǎn)， 致使它們不實(shí)用于長(zhǎng)期療法。第一，從外源提供藥物不利地影響了患者的可動(dòng)性并由此給 不必臥床的患者帶來(lái)了不便，增大了皮下給藥位點(diǎn)處受感染的風(fēng)險(xiǎn)并且提供了將藥物轉(zhuǎn)向 違禁用途的機(jī)會(huì)。第二，大量流體的輸注可以導(dǎo)致注入位點(diǎn)處的組織破壞或水腫。另外，皮 下空間的吸收能力限制了可以給藥的流體的體積，而且這種體積限制反過(guò)來(lái)可以限制藥物 的可施用量。作為用于阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛劑的傳統(tǒng)給藥方法的另選方案，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了透皮貼劑 (patch)技術(shù)和受控釋放植入技術(shù)。例如，市面上可以買(mǎi)到芬太尼透皮貼劑(DURAGESIC ，Janssen Pharmaceutica Products, Titusville, NJ)。將芬太尼貼劑作為用于疼痛處理 應(yīng)用的三天用產(chǎn)品提供，并且可用于包含有2. 5mg到IOmg的芬太尼藥劑的系統(tǒng)中。盡管該 產(chǎn)品已經(jīng)獲得到了顯著的商業(yè)成功，但是該產(chǎn)品采用的透皮貼劑技術(shù)中固有的局限性使得 它作為傳統(tǒng)系統(tǒng)的替代品并不十分理想。更重要的是，芬太尼貼劑在三天應(yīng)用時(shí)段期間提 供了將芬太尼給藥于皮膚的寬泛可變的速率，而且在患者當(dāng)中芬太尼的給藥劑量存在顯著 可變性(DURAGESIC 芬太尼透皮系統(tǒng)包裝插入說(shuō)明(DURAGESIC Fentanyl Transdermal System Package Insert), 2004) 0因此，該產(chǎn)品基于額定流量(給藥于體循環(huán)的每小時(shí)通 過(guò)平均水準(zhǔn)皮膚的芬太尼的平均量)值對(duì)各個(gè)患者進(jìn)行劑量滴定。另外，可植入滲透泵舒芬太尼產(chǎn)品處于臨床測(cè)試的后期階段中(CHR0N0GESIC ， Durect Corporation, Cupertino，CA)。這種舒芬太尼泵產(chǎn)品適于整體植入術(shù)(典型地用 于皮下空間)，并且通過(guò)消除穿越身體皮膚障礙的需要而由此避免了根據(jù)現(xiàn)有透皮給藥系 統(tǒng)所了解到的給藥可變性的局限。該舒芬太尼泵目前被作為用于疼痛處理的三月用產(chǎn)品提 供，并且正在利用包含有9mg到40mg的舒芬太尼的系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)試。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。因而，本發(fā)明的 一個(gè)目的是，提供一種用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)提供了 通過(guò)皮膚的舒芬太尼的高給藥速率，在給藥中伴隨有低程度的可變性，其中，所述系統(tǒng)提供 了針對(duì)舒芬太尼藥劑的給藥的高度系統(tǒng)控制。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的透皮給 藥系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)提供了對(duì)于來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(dosage form rate control)和通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour (小時(shí))的舒芬 太尼凈流量。所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。
Jn在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述劑型速率控制(f)為至少大約50%，在另一些系統(tǒng)
jD
中，它為至少大約60%，而在又一些系統(tǒng)中，它為至少大約65%或更大。所述劑型速率控制 可以通過(guò)許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來(lái)提供。例如，速率控制可以至少部分地 利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)(matrix)載體組合物來(lái)提供。另選的或者另外的是，可以將 速率控制膜用于提供對(duì)于來(lái)自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥的控制。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。所述 系統(tǒng)是一種基質(zhì)型透皮貼劑系統(tǒng)，并且包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含有舒 芬太尼藥劑。所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。所述基質(zhì)的粘附特性是按所述系統(tǒng)具有如利用 剪切時(shí)間測(cè)量測(cè)試(Shear Time Measurement Test)所確定的大約1到40分鐘的剪切時(shí) 間的方式來(lái)選擇的。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述粘附型基質(zhì)提供了對(duì)于來(lái)自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流 量的劑型速率控制。在其他方面，所述系統(tǒng)的特征在于，具有來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的足夠 高的凈流量。在這點(diǎn)上，某些系統(tǒng)提供了通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour 的舒芬太尼凈流量，而其他系統(tǒng)提供了至少大約1. 5 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量。在某 些系統(tǒng)中，所述透皮給藥系統(tǒng)的整體尺寸保持為最小，以使所述粘附型基質(zhì)具有大約Icm2 到IOcm2的藥物釋放界面表面積。本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。所述
系統(tǒng)提供了對(duì)于來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50%而仍然允許通過(guò)皮膚的來(lái)
Jhl
自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量的劑型速率控制(γ~ )。所述系統(tǒng)
jD
不包含滲透促進(jìn)劑。在本發(fā)明的一個(gè)方面，對(duì)于來(lái)自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制 Jn
(-J-)甚至更高，例如，至少大約60%，而在其他系統(tǒng)中，所述劑型速率控制為至少大約
jD
65%。在這些系統(tǒng)中，所述劑型速率控制可以通過(guò)許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合) 來(lái)提供。因而，所述劑型速率控制可以至少部分地利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合 物來(lái)提供。另選的或者另外的是，可以將速率可控膜用于提供對(duì)于來(lái)自所述系統(tǒng)的舒芬太 尼的給藥的控制。盡管在本系統(tǒng)中具有如此高度的系統(tǒng)控制，但是某些系統(tǒng)仍然能夠提供 通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約1. 5μ g/cm2/h0Ur的舒芬太尼凈流量，而又一些系統(tǒng)可以提供大約2μ g/Cm2/h0Ur的舒芬太尼凈流量，所有的系統(tǒng)都沒(méi)有使用滲透促進(jìn)劑。本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，其 中，所述系統(tǒng)能夠提供來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的高凈流量，而不需要使用滲透促進(jìn)劑，并
AZw
且所述凈流量中的變異系數(shù)較低，保持在大約50%或以下。當(dāng)施加于至受試對(duì)象
jN
時(shí)，所述系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約ι μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量，來(lái) 自所述系統(tǒng)的舒芬太尼凈流量具有程度非常低的可變性，使得該凈流量的變異系數(shù)為大約 50%或以下。所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。在本發(fā)明的一個(gè)方面，低可變性系統(tǒng)還提供了對(duì)于來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量
的劑型速率控制。更具體地說(shuō)，某些系統(tǒng)還能夠提供對(duì)于來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量
Jn
的至少大約50 %的劑型速率控制(f )而在來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼凈流量中仍然提供程
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度非常低的可變性。在某些系統(tǒng)中，對(duì)于來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制 Jn
(f)甚至更高，例如，為至少大約60%，而在又一些系統(tǒng)中，所述劑型速率控制為至少大
jD
約65%。劑型速率控制可以通過(guò)許多不同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來(lái)提供。因而， 所述劑型速率控制可以至少部分地利用藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物和/或速率 控制膜來(lái)提供。盡管在來(lái)自本系統(tǒng)的舒芬太尼凈流量中具有如此低程度的可變性，但是某 些系統(tǒng)仍然能夠提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的甚至更高的舒芬太尼凈流量，為至少大約 1. 5 μ g/cm2/hour的量級(jí)，而又一些系統(tǒng)可以提供大約2 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量， 所有的系統(tǒng)都沒(méi)有使用滲透促進(jìn)劑。本發(fā)明的又一目的是提供一種小型化系統(tǒng)，該小型化系統(tǒng)可以用于在施加于受試 對(duì)象時(shí)誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)3天或更多天，其中，給藥效率在治療期結(jié)束時(shí)為至少大約50%， 更優(yōu)選為大約60%，而更優(yōu)選為70%，S卩，在三天療程期間將高達(dá)大約70%的舒芬太尼給 藥至受試對(duì)象。因此，提供了一種用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。所述系統(tǒng) 包括儲(chǔ)庫(kù)(reservoir)，該儲(chǔ)庫(kù)包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對(duì)象時(shí)誘發(fā)并維 持鎮(zhèn)痛達(dá)3天或更多天。所述儲(chǔ)庫(kù)可以是粘附或非粘附型基質(zhì)，并且具有大約1. 25到5密 耳(mils)的干燥的非水合厚度。所述系統(tǒng)在施加于受試對(duì)象3天或更多天后結(jié)束時(shí)提供 了來(lái)自所述儲(chǔ)庫(kù)的高達(dá)至少大約70%的舒芬太尼的(藥物)給藥率。在本發(fā)明的一個(gè)方面，所述儲(chǔ)庫(kù)包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對(duì)象 時(shí)誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)5天或更多天，而在5天結(jié)束時(shí)維持至少大約70%的給藥效率，而又 一些系統(tǒng)包括儲(chǔ)庫(kù)，該儲(chǔ)庫(kù)包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加于受試對(duì)象時(shí)誘發(fā)并維持 鎮(zhèn)痛達(dá)7天或更多天，同時(shí)在7天結(jié)束時(shí)維持至少大約70%的給藥效率。在某些其他系統(tǒng) 中，所述給藥效率在應(yīng)用時(shí)段結(jié)束時(shí)為至少大約80 %。優(yōu)選的是，盡可能地最小化即時(shí)高效 透皮給藥系統(tǒng)的整體系統(tǒng)尺寸。因此，在本發(fā)明的某些方面，該高效系統(tǒng)包括具有大約1到 IOcm2的藥物釋放界面表面積的儲(chǔ)庫(kù)。在又一些方面，該高效系統(tǒng)具有充分小的儲(chǔ)庫(kù)體積， 例如，大約0. 2ml或以下的體積。在某些系統(tǒng)中，所述儲(chǔ)庫(kù)具有大約0. 0025到0. 154ml的 體積。本發(fā)明的又一目的是提供一種單片式(monolithic)透皮給藥系統(tǒng)，其中，舒芬太尼包含在粘附至襯層的粘附型基質(zhì)中。因此，提供了 一種用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的單 片式透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量 高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度。當(dāng)將該系統(tǒng)施加于受試對(duì)象時(shí)，該系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚 的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour長(zhǎng)達(dá)至少大約M小時(shí)的舒芬太尼的大致恒定的 穩(wěn)態(tài)凈流量。該系統(tǒng)不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。作為本發(fā)明的一個(gè)特征，所述系統(tǒng) 能夠提供如此高的凈流量的系統(tǒng)，使得不采用滲透促進(jìn)劑或速率控制膜并且仍可以執(zhí)行如 此高的標(biāo)準(zhǔn)，其中在實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)條件時(shí)，該系統(tǒng)至少提供第一級(jí)釋放速率曲線(xiàn)，以使該系統(tǒng)在 延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)基本上實(shí)現(xiàn)零級(jí)釋放以提供來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的恒定穩(wěn)態(tài)流量。在某些系 統(tǒng)中，該系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour長(zhǎng)達(dá)至少大約36小時(shí) 的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量。在本發(fā)明的一個(gè)方面，某些系統(tǒng)還能夠提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的 甚至更高的穩(wěn)態(tài)凈流量，例如，在一些系統(tǒng)中為至少大約1. 5μ g/Cm2/h0Ur，或者在另一些 系統(tǒng)中甚至為大約2μ g/Cm2/h0Ur。在某些系統(tǒng)中，將透皮給藥系統(tǒng)的整體尺寸保持到最 小，以使粘附型基質(zhì)具有大約1到IOcm2的藥物釋放界面表面積。本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的單片式透皮給藥系 統(tǒng)。該系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在 該基質(zhì)中的溶解度。當(dāng)將該系統(tǒng)施加于受試對(duì)象時(shí)，該系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的 至少大約1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量。該單片式透皮給藥系統(tǒng)提供了對(duì)于來(lái)自該系 統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制，但該系統(tǒng)不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。在這些 系統(tǒng)中，舒芬太尼被設(shè)置為長(zhǎng)效制劑(cbpot)，并且由此按高于舒芬太尼在該系統(tǒng)中的溶解 度的量存在于該系統(tǒng)中，從而該系統(tǒng)中存在溶解的舒芬太尼和未溶解的舒芬太尼。在本發(fā)明的一個(gè)方面，對(duì)于來(lái)自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制 Jn
(-f-)為至少大約50%，而仍然提供來(lái)自該系統(tǒng)的足夠高速率的凈流量。在某些系統(tǒng)中，對(duì)
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于來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制(t )甚至更高，例如為至少大約60 %，
而在另一些系統(tǒng)中，所述劑型速率控制為至少大約65%。該劑型速率控制可以通過(guò)許多不 同機(jī)構(gòu)/組分(單獨(dú)或者組合)來(lái)提供。因而，該劑型速率控制可以至少部分地利用藥學(xué) 可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物和/或速率控制膜來(lái)提供。盡管不包括滲透促進(jìn)劑或速率 控制膜，但是某些系統(tǒng)仍然能夠提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的甚至更高的凈流 量，為至少大約1. 5 μ g/cm2/hour左右，而又一些系統(tǒng)可以提供大約2 μ g/cm2/hour的凈流
fio本發(fā)明的又一目的是提供一種用于通過(guò)活的受試對(duì)象的皮膚施用舒芬太尼的透 皮給藥系統(tǒng)，其中，該透皮給藥系統(tǒng)在至少大約48小時(shí)的單一應(yīng)用施用期內(nèi)提供舒芬太 尼的大致恒定的給藥速率，并且該恒定給藥速率足夠在相關(guān)施用期內(nèi)建立并維持具有大約 1. 8或以下的最小與最大比率的血漿舒芬太尼濃度。在本發(fā)明的一個(gè)方面，來(lái)自所述透皮給藥系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥速率大致為零 級(jí)。在本發(fā)明的其它方面，舒芬太尼的給藥速率的特征在于，在施用期內(nèi)總下降或總增加大 約為5%到6%。并且優(yōu)選舒芬太尼的給藥速率的特征在于，在施用期內(nèi)基本上沒(méi)有總增加或總降低。本透皮給藥系統(tǒng)能夠在穩(wěn)態(tài)下提供至少大約1 μ g/hr到10 μ g/hr的給藥速率， 并且施用期為至少大約48小時(shí)到7天。在某些系統(tǒng)中，通過(guò)皮膚的來(lái)自所述系統(tǒng)的舒芬太 尼凈流量為至少大約lyg/cm2/h0Ur，并且該系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。在本發(fā)明的其它方 面，所述系統(tǒng)具有如利用剪切時(shí)間測(cè)量測(cè)試所確定的大約1到40分鐘的剪切時(shí)間。在又一 方面，所述系統(tǒng)提供對(duì)于來(lái)自所述系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50%的劑型速率控制 (JN/Jd)和通過(guò)皮膚的來(lái)自所述系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量。在其它
方面，所述系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的具有大約50%或以下的變異系數(shù)(f)的
jN
至少大約1 μ g/cm2/hour的舒芬太尼凈流量，或者所述系統(tǒng)是一種包括壓敏粘附型基質(zhì)的 單片式系統(tǒng)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度， 而本系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour長(zhǎng)達(dá)至少大約M小時(shí)的 舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量。在又一方面，系統(tǒng)是一種包括壓敏粘附型基質(zhì)的單片 式系統(tǒng)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼活性劑的量在舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度， 并且該系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/hour的凈流量，其中，對(duì)于來(lái) 自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制由該系統(tǒng)本身提供。優(yōu)選的是，上述系統(tǒng)不包 括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，所述透皮給藥系統(tǒng)能夠在受試對(duì)象內(nèi)提供長(zhǎng)達(dá)3到7天的 持續(xù)鎮(zhèn)痛。本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)是，所述系統(tǒng)易于構(gòu)建，以提供任何數(shù)量的不同劑量和尺寸， 并且還能夠提供優(yōu)先的藥理學(xué)釋放特征和曲線(xiàn)。本發(fā)明的又一優(yōu)點(diǎn)是，該系統(tǒng)所提供的系 統(tǒng)控制使得可以對(duì)給藥的舒芬太尼的血漿濃度進(jìn)行最大控制和由此獲得治療效果。通過(guò)閱讀本公開(kāi)內(nèi)容和說(shuō)明書(shū)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易想到本發(fā)明的這些和其它 目的、方面以及優(yōu)點(diǎn)。


圖1呈現(xiàn)了根據(jù)本發(fā)明的一透皮給藥系統(tǒng)的截面圖。圖2呈現(xiàn)了根據(jù)本發(fā)明的另一透皮給藥系統(tǒng)的截面圖。圖3呈現(xiàn)了用于制造根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)的加工工藝的示意性表示。圖4描繪了利用根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例1體外皮膚流量研究的結(jié)^ ο圖5A和5B描繪了利用根據(jù)本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例2體外系統(tǒng)流量研 究的結(jié)果。圖6描繪了利用具有1. 42cm2的藥物釋放界面表面積的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例 3藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果。圖7描繪了根據(jù)佩戴有“薄”透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)試的受試對(duì)象的示例4測(cè)量出 的舒芬太尼血漿水平。圖8描述了根據(jù)佩戴有“厚”透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行測(cè)試的受試對(duì)象的示例4測(cè)量出 的舒芬太尼血漿水平。圖9描繪了根據(jù)示例4的全部四個(gè)測(cè)試組的平均舒芬太尼血漿水平。圖10描繪了利用2cm2 “厚”和“薄”的和Scm2 “厚”和“薄”的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例5IVIVC研究所獲得的體外累積釋放數(shù)據(jù)(具有可透氣覆蓋層)。圖11描繪了利用2cm2 “厚”和“薄”的和Scm2 “厚”和“薄”的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行 的示例5IVIVC研究所獲得的體內(nèi)輸入數(shù)據(jù)。圖12描繪了利用2cm2 “厚”和“薄”的和Scm2 “厚”和“薄”的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行 的示例5IVIVC研究所獲得的體外和體內(nèi)累積釋放數(shù)據(jù)。圖13描繪了利用2cm2 “厚”和“薄”的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例5IVIVC研究所獲 得的體外和體內(nèi)累積釋放數(shù)據(jù)。圖14描繪了利用Scm2 “厚”和“薄”的透皮給藥系統(tǒng)進(jìn)行的示例5IVIVC研究所獲 得的體外和體內(nèi)累積釋放數(shù)據(jù)。
具體實(shí)施例方式在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于具體示范的材料或工藝 參數(shù)，當(dāng)然同樣可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行改變。還應(yīng)當(dāng)理解，在此使用的術(shù)語(yǔ)僅用于說(shuō)明本發(fā)明的 具體實(shí)施例的目的，而非出于限制的目的。在此引用的所有出版物、專(zhuān)利以及專(zhuān)利申請(qǐng)，無(wú)論上文或下文，都通過(guò)引用將它們 的全部?jī)?nèi)容并入于此。必須注意到，如在本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一”、“一種”和 “所述”包括多個(gè)所指事物，除非該內(nèi)容清楚地指定了其它方面。因而，例如，引用“一種聚合 物”包括兩種或更多種所述分子的混合物，引用“一種溶劑”包括兩種或更多種所述組合物 的混合物，引用“一種粘附劑”包括兩種或更多種所述材料的混合物等。另外，只要在本說(shuō)明 書(shū)和權(quán)利要求中提供了指定的范圍，就將使用的修飾成分“大約”施加至該范圍指定的所有 值和量。因而，短句“大約1重量％到12重量％”，意指“大約1重量％到大約12重量％”， 而短句“大約1到IOcm2”意指“大約Icm2到大約IOcm2”等。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。1984年在授予(iale等人的美國(guó)專(zhuān)利No. 4588580中首次提出了通過(guò)皮膚施用舒芬 太尼的透皮給藥系統(tǒng)。feile等人的專(zhuān)利要求對(duì)在商業(yè)DURAGESIC 芬太尼透皮貼劑產(chǎn)品中 采用的透皮貼劑技術(shù)進(jìn)行保護(hù)。在接下來(lái)的二十多年內(nèi)，已經(jīng)提交了差不多成千份的其它 專(zhuān)利申請(qǐng)，范圍涉及透皮給藥技術(shù)、透皮貼劑設(shè)計(jì)和組分，以及透皮給藥術(shù)的廣泛領(lǐng)域。這 些新專(zhuān)利申請(qǐng)中的大量專(zhuān)利申請(qǐng)(像feile等人的專(zhuān)利)已經(jīng)包括了對(duì)于舒芬太尼貼劑的 建議，但是，這些建議是在長(zhǎng)的藥物細(xì)目(laundry)清單中作為包括舒芬太尼藥劑的方式 提供的，而不是通過(guò)提供使得能夠?qū)崿F(xiàn)怎樣實(shí)際設(shè)計(jì)出合適的舒芬太尼系統(tǒng)的公開(kāi)內(nèi)容而 提供的。然而，盡管這種建議已經(jīng)過(guò)去了二十年，但是仍然沒(méi)有一種已經(jīng)進(jìn)入臨床測(cè)驗(yàn)的舒 芬太尼貼劑。盡管芬太尼貼劑獲得了商業(yè)成功并且有來(lái)自專(zhuān)利文獻(xiàn)的恒定的建議，但是根據(jù) 藥用研究和開(kāi)發(fā)以及臨床前景的透皮給藥系統(tǒng)的顯著缺乏仍可以被歸因于許多涉及普通 的透皮給藥和具體的舒芬太尼藥劑的特征，在透皮領(lǐng)域中所有這些特征能夠得到很好的認(rèn) 識(shí)。最初，所有透皮給藥系統(tǒng)都必須克服天然屏障以使藥劑經(jīng)皮吸收，這種屏障功能是由皮 膚天然提供的。任何特定藥劑的物理和化學(xué)特性都會(huì)影響經(jīng)皮吸收的程度(藥劑可以跨越 皮膚屏障(表皮)的程度)，由此可以按這些藥劑的皮膚滲透或表皮滲透性來(lái)表征它們。對(duì)于透皮給藥系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，表現(xiàn)出高度皮膚滲透的藥劑是良好的候選物，而表現(xiàn)出低程度皮膚 滲透的藥劑通常不被視為良好的候選物。對(duì)于任何特定藥劑來(lái)說(shuō)，在人類(lèi)皮膚的滲透性方面還存在非常高度的可變性。事 實(shí)上，已知皮膚滲透性按區(qū)域(例如，大腿的皮膚具有與胸部的皮膚不同的滲透性，而這兩 者都與臂部的皮膚不同)、按個(gè)體(例如，不同個(gè)體的皮膚具有不同的滲透性)以及甚至按 相同區(qū)域內(nèi)的具體位點(diǎn)(例如，特定個(gè)體的前臂上的不同位點(diǎn)的皮膚具有不同的滲透性) 而不同。Shaw et al. (1991) in Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin，Second Ed.，PP.1447—1479，Goldsmith，L. A. Ed.，Oxford University Press， 0xfOrd，UK。這些差異據(jù)報(bào)道高達(dá)70%。因此，這不僅僅是克服皮膚屏障的問(wèn)題，而且透皮 給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)還必須考慮藥劑能夠穿越皮膚的程度上的寬范圍差異。透皮給藥系統(tǒng)的另一固有特征涉及系統(tǒng)將藥劑釋放至的皮膚表面區(qū)域(目標(biāo)表 面或藥物釋放界面)與可以從系統(tǒng)給藥的藥劑量之間的關(guān)系。透皮給藥系統(tǒng)在治療的持續(xù) 時(shí)間必須維持與目標(biāo)表面的緊密接觸。因此，對(duì)于按尺寸(響應(yīng)于個(gè)體的正常彎曲和活動(dòng) 而易于從目標(biāo)表面抬起和剝離的指定貼劑)指定的任何透皮給藥系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，尺寸方面事實(shí) 上是存在上限的。合理的透皮貼劑尺寸通常具有大約40cm2或以下的藥物釋放界面表面積。 然而，采用這種方式來(lái)限定透皮給藥系統(tǒng)的尺寸限制了可以從該系統(tǒng)給藥的藥劑的量。因 此，皮膚滲透性差的藥劑通常需要更大的貼劑尺寸，以使藥劑給藥速率達(dá)到可接受的水平。關(guān)于舒芬太尼藥劑本身的特征，公知的是，舒芬太尼具有非常高的效力，據(jù)報(bào)道是 比芬太尼的效力高7. 5到15倍(參見(jiàn)授予feile等人的美國(guó)專(zhuān)利No. 4588580)。舒芬太 尼還具有相對(duì)狹窄的治療指數(shù)，并且因其非常高的效力，一旦劑量過(guò)度，會(huì)產(chǎn)生非常不希望 的可能導(dǎo)致死亡的副作用。舒芬太尼據(jù)報(bào)道還具有極差的皮膚滲透性，例如，在fele等人 的專(zhuān)利中，提到了芬太尼的皮膚滲透性差，而舒芬太尼比芬太尼的滲透性更差，而且在授予 Venkatraman等人的美國(guó)專(zhuān)利公報(bào)No. US 2003/0026829中，提到了舒芬太尼在皮膚中比芬 太尼少滲透50%到70%。因此，透皮領(lǐng)域的技術(shù)人員在考慮設(shè)計(jì)舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)時(shí) 面臨相矛盾的選擇?？梢灶A(yù)料的是，可以從指定系統(tǒng)給藥的舒芬太尼的量因舒芬太尼的皮 膚滲透性差而極其低。這反過(guò)來(lái)暗示了必須采用增加舒芬太尼皮膚滲透性的技術(shù)，例如，利 用滲透促進(jìn)劑來(lái)使給藥提高至足夠的速率，以配合舒芬太尼的狹窄治療指數(shù)。然而，舒芬太 尼的副作用曲線(xiàn)正好暗示了這種對(duì)立，即，過(guò)度劑量的可能性將導(dǎo)致設(shè)計(jì)出給藥速率受限 的系統(tǒng)。當(dāng)上述舒芬太尼特異性設(shè)計(jì)考慮與諸如需要縮小皮膚可變性對(duì)透皮給藥系統(tǒng)性 能的影響的考慮結(jié)合時(shí)，不小的驚異是，有效的舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)迄今尚未開(kāi)發(fā)出來(lái)。 對(duì)于透皮舒芬太尼系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，留給本領(lǐng)域技術(shù)人員的是，上述討論的設(shè)計(jì)關(guān)注和兩種建議 的方法，出現(xiàn)在長(zhǎng)達(dá)二十年的時(shí)段結(jié)束時(shí)并且提供了針對(duì)該問(wèn)題的兩種類(lèi)似方法。針對(duì)舒 芬太尼系統(tǒng)的第一種建議是在授予fele等的美國(guó)專(zhuān)利No. 4588580中提供的。在該文獻(xiàn)中， Gale等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮膚滲透性。由feile等人提供的針對(duì)系統(tǒng)設(shè)計(jì)的 兩種建議是提供以持續(xù)時(shí)段進(jìn)行藥劑給藥并且沒(méi)有系統(tǒng)控制(相反是依靠皮膚滲透性來(lái) 控制藥劑輸入速率)的基質(zhì)型系統(tǒng)，或者優(yōu)選地提供由系統(tǒng)本身控制藥劑通過(guò)皮膚給藥的 最大速率的系統(tǒng)。在提供系統(tǒng)控制的第二種設(shè)計(jì)中，Gale等人教導(dǎo)必須使用皮膚滲透促進(jìn) 劑來(lái)充分增加通過(guò)皮膚的藥劑(芬太尼或舒芬太尼)的流量。根據(jù)fele等人的第二種建議被用于設(shè)計(jì)DURAGESIC 透皮芬太尼系統(tǒng)，其中，芬太尼藥劑的儲(chǔ)庫(kù)設(shè)置有限速膜，以提 供系統(tǒng)受控貼劑。將醇類(lèi)物質(zhì)(alcohol)添加至儲(chǔ)庫(kù)中作為滲透促進(jìn)劑，其中，醇類(lèi)物質(zhì)用 于增強(qiáng)通過(guò)限速膜的芬太尼流量，并且提高芬太尼的皮膚滲透性。這種選定的設(shè)計(jì)提供了 一種透皮給藥系統(tǒng)，其能夠按可接受的高速率(由于添加了滲透促進(jìn)劑)對(duì)芬太尼藥劑進(jìn) 行給藥，但是凈給藥仍然存在高可變性，特別是根據(jù)個(gè)體與個(gè)體之間的觀(guān)察而具有高可變 性(DURAGESIC 芬太尼透皮系統(tǒng)包裝插入說(shuō)明，2004)。雖然這種人與人之間的可變性在 芬太尼系統(tǒng)中可能是可接受的，但因安全考慮而在舒芬太尼系統(tǒng)中不易被接受。Gale等人 建議的另一另選例，即，單獨(dú)依靠皮膚滲透性來(lái)控制給藥速率的系統(tǒng)，對(duì)于舒芬太尼系統(tǒng)來(lái) 說(shuō)同樣具有不可接受的高可變性。針對(duì)舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)的第二種建議方法是在feile等人之后過(guò)了幾乎二十 年才在授予Venkatraman等人的美國(guó)專(zhuān)利公報(bào)No. US 2003/00268 中提出。在該文獻(xiàn)中， Venkatraman等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮膚滲透性，并且特別報(bào)道了舒芬太尼具 有比芬太尼小50%到75%的皮膚滲透性。它還提到芬太尼和舒芬太尼藥劑因它們的安全 曲線(xiàn)而需要小心處理。針對(duì)舒芬太尼而建議的系統(tǒng)設(shè)計(jì)使用不完全飽和系統(tǒng)(其中，舒芬 太尼藥劑的量處于選定系統(tǒng)中的藥劑溶解度限制之下)單片式基質(zhì)，其中，沒(méi)有對(duì)該系統(tǒng) 進(jìn)行速率控制。因此，Venkatraman等人的透皮給藥系統(tǒng)預(yù)期按遞減速率(與該系統(tǒng)中的 藥劑的飽和度水平成正比)施用舒芬太尼藥劑，并且依靠皮膚滲透性來(lái)控制給藥速率。這 種方法大體上就是feile等人建議的第一種方法，即，無(wú)速率控制系統(tǒng)。Venkatraman等人 教導(dǎo)飽和系統(tǒng)(例如，長(zhǎng)效制劑系統(tǒng))會(huì)提供更高的給藥速率，但是仍然必須選擇他們的不 完全飽和系統(tǒng)?；仡櫳婕皝?lái)自Venkatraman等人的系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥的體外數(shù)據(jù)表 明，它提供了低凈流量(對(duì)于包含2%到11%之間的舒芬太尼的系統(tǒng)，凈流量范圍為0. 1到 0. 9 μ g/cm2/hour)，并且在凈給藥中還存在實(shí)質(zhì)的可變性。在此，再次相信盡管這種可變性 可能適合芬太尼透皮給藥系統(tǒng)，但不會(huì)適合舒芬太尼透皮給藥系統(tǒng)。申請(qǐng)人:采取了實(shí)質(zhì)上了偏離這些過(guò)去建議的方法的方法，并且目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了 用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)，其中，該系統(tǒng)的特征在于，盡管具有通過(guò)皮膚 的來(lái)自該系統(tǒng)的具有特別低的可變性(變異系數(shù))的高總凈流量，但是還具有對(duì)于來(lái)自該 系統(tǒng)的舒芬太尼的給藥的高度系統(tǒng)控制(劑型速率控制)。本透皮給藥系統(tǒng)驚人地能夠在 不使用滲透促進(jìn)劑的情況提供這些性能特征。根據(jù) Shaw et al. (1985) “Transdermal Dosage Forms，” in Rate Control in Drug Therapy, (Prescott et al. eds), pp :65-70, Churchill Livingstone,Edinburgh,S 知的是，在速率受控透皮給藥系統(tǒng)中，凈流量(Jn)、通過(guò)皮膚的流量(Js)以及根據(jù)劑型的流 量(Jd)之間的關(guān)系可以通過(guò)下面的方程式給出
1 1 1(公式
權(quán)利要求
1.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過(guò)活的受試對(duì)象的皮膚施用舒芬太尼， 其中，所述透皮給藥系統(tǒng)在至少大約48小時(shí)的單一應(yīng)用施用時(shí)段內(nèi)提供舒芬太尼的大致 恒定的給藥速率，并且所述恒定的給藥速率足以在所述施用時(shí)段內(nèi)建立并維持具有大約 1. 8或以下的最小值與最大值的比率的血漿舒芬太尼濃度。
2.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)提 供對(duì)于來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的劑型速率控制和通過(guò)皮膚的來(lái)自該透皮給藥系統(tǒng) 的至少大約1 μ g/cm2/小時(shí)的凈流量，并且其中所述系統(tǒng)還不包含滲透促進(jìn)劑。
3.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)包 括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含舒芬太尼，所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑，并且其 中所述系統(tǒng)具有如利用剪切時(shí)間測(cè)量測(cè)試所確定的大約1到40分鐘的剪切時(shí)間。
4.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)提 供對(duì)于來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的至少大約50%的劑型速率控制(JN/JD)和通過(guò)皮膚 的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/小時(shí)的凈流量，并且其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。
5.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)在 施加至受試對(duì)象時(shí)提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的具有大約50%或以下的變異系數(shù)(AJn/ Jn)的至少大約1 μ g/cm2/小時(shí)的舒芬太尼凈流量，并且其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。
6.一種透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng)用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼，其中所述系統(tǒng)包 括儲(chǔ)庫(kù)，該儲(chǔ)庫(kù)包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對(duì)象時(shí)誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)3天或更 多天，其中所述儲(chǔ)庫(kù)具有大約1. 25到5密耳的干燥的、非水合的厚度，并且所述系統(tǒng)在施加 至受試對(duì)象3天或更多天后提供來(lái)自所述儲(chǔ)庫(kù)的舒芬太尼的至少大約70%的給藥效率。
7.一種單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼，其 中所述系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在 該基質(zhì)中的溶解度，其中當(dāng)施加至受試對(duì)象時(shí)，所述系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的至 少大約1 μ g/cm2/小時(shí)的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量達(dá)至少大約M小時(shí)，并且其中 所述系統(tǒng)不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。
8.一種單片式透皮給藥系統(tǒng)，該單片式透皮給藥系統(tǒng)用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼，所 述系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基 質(zhì)中的飽和點(diǎn)，其中當(dāng)施加至受試對(duì)象時(shí)，所述系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大 約1 μ g/cm2/小時(shí)的舒芬太尼的凈流量，并且其中所述系統(tǒng)對(duì)來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流 量提供劑型速率控制，而且不包括滲透促進(jìn)劑或速率控制膜。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述施用時(shí)段為至少大約7天。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中通過(guò)皮膚的來(lái)自所述系統(tǒng)的凈流量為 至少大約1 μ g/cm2/小時(shí)；或者其中所述系統(tǒng)提供對(duì)于來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼流量的至少大約50 %的劑型速率控制 (Jn/Jd)和通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/小時(shí)的舒芬太尼凈流量；或者其中所述系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的具有大約50%或以下的變異系數(shù)(AJn/ Jn)的至少大約1 μ g/cm2/小時(shí)的舒芬太尼凈流量。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)是單片式系統(tǒng)，該單片式系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì)包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的 溶解度，并且其中所述系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/小時(shí)的舒芬 太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量達(dá)至少大約M小時(shí)；或者其中所述系統(tǒng)是單片式系統(tǒng)，該單片式系統(tǒng)包括壓敏粘附型基質(zhì)，該壓敏粘附型基質(zhì) 包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在該基質(zhì)中的溶解度，并且其中所述系統(tǒng)提供通過(guò)皮膚 的來(lái)自該系統(tǒng)的至少大約1 μ g/cm2/小時(shí)的凈流量，并且對(duì)來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量 提供劑型速率控制。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑或速率控 制膜。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)對(duì)來(lái)自所述系統(tǒng)的舒芬太尼 的流量提供劑型速率控制。
15.根據(jù)權(quán)利要求2，4，5和14中的任意一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率 控制包括通過(guò)藥學(xué)可接受的粘附型基質(zhì)載體組合物提供的控制。
16.根據(jù)權(quán)利要求2，4和5中的任意一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述劑型速率控制 包括通過(guò)速率控制膜提供的控制。
17.根據(jù)權(quán)利要求2-8中的任意一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒 芬太尼的量為相對(duì)于總系統(tǒng)的大約1重量％到20重量％。
18.根據(jù)權(quán)利要求2-6中的任意一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)中存在的舒 芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系統(tǒng)中的溶解度。
19.根據(jù)權(quán)利要求2，3，4，5，7和8中的任意一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)，該透皮給藥系統(tǒng) 包含的舒芬太尼的量足以在施加至受試對(duì)象時(shí)誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛7天或更多天。
20.根據(jù)權(quán)利要求3，6，7和8中的任意一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述粘附型基質(zhì) 具有大約1到IOcm2的藥物釋放界面表面積。
21.根據(jù)權(quán)利要求6所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述儲(chǔ)庫(kù)包括粘附型基質(zhì)；或者其中所述儲(chǔ)庫(kù)具有大約0. 0025到0. 154ml的體積；或者其中所述系統(tǒng)不包含滲透促進(jìn)劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任意一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)是粘附基質(zhì)器 件，包括襯層；壓敏粘附型基質(zhì)；釋放襯里。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述壓敏粘附型基質(zhì)包括舒芬太尼；和(i)具有450，000到2，100, 000的粘均分子量的高分子量聚異丁烯和( )具有1，000到450，000的粘均分子量的低分子量聚異丁烯的共混物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中在所述共混物中，高分子量聚異丁烯 與低分子量聚異丁烯的重量比為從20 80到70 30。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的透皮給藥系統(tǒng)，在所述共混物中，高分子量聚異丁烯與低 分子量聚異丁烯的重量比為從40 60到50 50。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述高分子量聚異丁烯具有 1，100, 000的粘均分子量并且所述低分子量聚異丁烯具有50，000到55，000的粘均分子量。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述壓敏粘附型基質(zhì)還包括增塑劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述增塑劑選自聚丁烯、礦物油、 亞麻仁油、棕櫚酸辛酯、角鯊烯、角鯊?fù)?、硅油、硬脂酸異丁酯、橄欖油、肉豆蔻酸異丙酯、?十八醇和油醇。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀(guān)所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，所述增塑劑是聚丁烯。
30.根據(jù)權(quán)利要求22所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述壓敏粘附型基質(zhì)包括膠體二氧化娃。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任意一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包括溶解的 和未溶解的舒芬太尼。
32.根據(jù)權(quán)利要求1-5，7和8中的任意一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)是小型化 系統(tǒng)，該小型化系統(tǒng)能夠用于在施加于受試對(duì)象時(shí)誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)3天或更多天，其中 給藥效率在治療期結(jié)束時(shí)為至少大約50%。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-8中的任意一項(xiàng)所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中，除非在也存在滲透促 進(jìn)劑的情況下，否則在該系統(tǒng)中不存在速率控制膜。
34.根據(jù)權(quán)利要求23所述的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述述壓敏粘附型基質(zhì)還包括增塑 劑，并且其中所述增塑劑與所述聚異丁烯之比為0.94 1。
全文摘要
本發(fā)明涉及透皮給藥系統(tǒng)。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種用于通過(guò)皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)包含有足夠量的舒芬太尼，以在施加至受試對(duì)象時(shí)誘發(fā)并維持恒定狀態(tài)的鎮(zhèn)痛。該系統(tǒng)的特征在于具有以下一個(gè)或更多個(gè)特征對(duì)于來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的流量的高度劑型速率控制、通過(guò)皮膚的來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的高凈流量、沒(méi)有滲透促進(jìn)劑、提供較多剪切時(shí)間的粘附部件、來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的凈流量中的低變異系數(shù)、高給藥效率，以及來(lái)自該系統(tǒng)的舒芬太尼的大致恒定的穩(wěn)態(tài)凈流量。本發(fā)明還提供了利用該透皮給藥系統(tǒng)在施加至受試對(duì)象時(shí)施用足夠量的舒芬太尼來(lái)誘發(fā)并維持鎮(zhèn)痛達(dá)延長(zhǎng)時(shí)段的方法。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102085198SQ20101057318
公開(kāi)日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月21日
發(fā)明者蘇·伊爾·于姆, 費(fèi)利克斯·特爾維斯 申請(qǐng)人:杜雷科特公司