專利名稱：注射用的頭孢泊肟組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以第三代頭孢菌素類抗菌素頭孢泊肟為有效成分的注射用藥物組合 物，屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
抗生素頭孢泊肟酯(Cefpodoxime Proxetil, C21H27N5O9S2)是第三代頭孢菌素類抗 生素，其作用機(jī)理主要是口服進(jìn)入胃腸道后經(jīng)腸壁酯酶水解后形成活性的頭孢泊肟酸而發(fā) 揮作用。頭孢泊肟酸對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌有廣譜抗菌作用，尤其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌中的 葡萄球菌屬、鏈球菌屬以及革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌、克雷伯氏桿菌屬、變形桿菌屬、淋 球菌、流感嗜血桿菌顯示卓越抗菌力。另外，對(duì)厭氧菌中的消化鏈球菌屬也顯示卓越抗菌 力。它具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點(diǎn)，是臨床上廣泛應(yīng)用的口服頭孢類藥物。然而該類 藥物仍存在以下缺點(diǎn)(1)頭孢泊肟酯目前上市的劑型均為口服給藥劑型(片劑、膠囊、顆粒 劑、干混懸劑)，但是由于其溶解度小，導(dǎo)致上市劑型的生物利用度均較低，其中干混懸劑的 絕對(duì)生物利用度為54%，而片劑的絕對(duì)生物利用度僅為45%左右。但是由于其溶解度低，又 無(wú)法將其開(kāi)發(fā)成具有高生物利用度的注射產(chǎn)品。(2) 口服后以腹瀉、惡心、嘔吐為主的胃腸 道副反應(yīng)嚴(yán)重，導(dǎo)致部分病人無(wú)法耐受而終止治療。(3)頭孢泊肟酯是由頭孢泊肟游離酸經(jīng) 酯化后形成，這種生產(chǎn)工藝得到的產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)易超標(biāo)，且收率不到80%，質(zhì)量和成本都難 以控制，同時(shí)也給患者造成了潛在的用藥安全隱患。將頭孢泊肟開(kāi)發(fā)成可供注射用的藥物 組合物，可以有效克服上述缺點(diǎn)，給患者提供更為安全有效的治療藥品，具有一定的社會(huì)經(jīng) 濟(jì)價(jià)值。魏敏吉在專利200310101845. 1中公布了一種供臨床使用的注射用頭孢泊肟鹽，該 發(fā)明是直接采用頭孢泊肟和強(qiáng)堿成鹽后的頭孢泊肟納為原料制成的無(wú)菌粉針劑，這種方法 所制備得到的粉針劑有關(guān)物質(zhì)過(guò)高(2. 4%，專利200310101845. 1中所公布的結(jié)果)，pH值也 不符合要求(5. 4，專利200310101845. 1中所公布的結(jié)果)，無(wú)法安全的供臨床使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種注射用的頭孢泊肟組合物。本發(fā)明的注射用的頭孢泊肟組合物，包括頭孢泊肟酸和助劑，所說(shuō)的助劑選自堿 性氨基酸、堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽，其中頭孢泊肟酸與堿性氨基酸助劑的重 量比為(0. 25-3) :1，頭孢泊肟酸與堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽助劑的重量比為 (1. 5-6) :1ο優(yōu)選地，
所說(shuō)的堿性氨基酸選自L-精氨酸、DL-精氨酸、組氨酸或賴氨酸。所說(shuō)的堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳 酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鋅、碳酸氫鋅，所說(shuō)的堿金屬或堿土金屬的有機(jī)鹽枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、草酸的鈉、鉀、鈣、鎂或鋅鹽。更優(yōu)選地，
所說(shuō)的堿性氨基酸選自L-精氨酸或賴氨酸。所說(shuō)的堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。更進(jìn)一步優(yōu)選地
所說(shuō)的堿性氨基酸為L(zhǎng)-精氨酸。
所說(shuō)的堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽選自碳酸鈉。所說(shuō)的頭孢泊肟酸與L-精氨酸的重量比為(0. 8-2) 1，頭孢泊肟酸與碳酸鈉的重 量比為(2-3. 5) :1。所說(shuō)的頭孢泊肟酸與L-精氨酸的重量比為0. 95:1。所說(shuō)的頭孢泊肟酸與碳酸鈉的重量比為2. 85:1。本發(fā)明的注射用的頭孢泊肟組合物具有如下技術(shù)效果
1、本發(fā)明將頭孢泊肟與堿性氨基酸或堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽混合制成 可直接供注射用的頭孢泊肟組合物，避免了頭孢泊肟直接與強(qiáng)堿直接成鹽而產(chǎn)生有毒物 質(zhì)；
2、本發(fā)明中的組合物中所使用的堿性氨基酸或堿金屬、堿土金屬的無(wú)機(jī)、有機(jī)酸鹽為 常用藥用輔料，毒性很小，且能與頭孢泊肟酸形成具有足夠水溶性的鹽，所形成的水溶液PH 為7. 0-9. 0，接近人體血液pH值，對(duì)血管刺激性??；
3、所制成的供注射用頭孢泊肟組合物在水溶液中迅速轉(zhuǎn)換成活性成分頭孢泊肟酸而 發(fā)揮藥效，可用于頭孢泊肟的全部適應(yīng)癥；
4、本發(fā)明制劑水溶性高，成本低，穩(wěn)定性好，藥效迅速且持久。較之頭孢泊肟酯口服劑 型本發(fā)明制劑生物利用度高，副作用大大降低。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例1: 處方
權(quán)利要求
1.注射用的頭孢泊肟組合物，其特征在于，包括頭孢泊肟酸和助劑，所說(shuō)的助劑選自堿 性氨基酸、堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽，其中頭孢泊肟酸與堿性氨基酸助劑的重 量比為(0. 25-3) :1，頭孢泊肟酸與堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽助劑的重量比為 (1. 5-6) :1ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所說(shuō)的堿性氨基酸選自L-精氨酸、 DL-精氨酸、組氨酸或賴氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所說(shuō)的堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽選 自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鋅、碳酸 氫鋅，所說(shuō)的堿金屬或堿土金屬的有機(jī)鹽枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、草酸的 鈉、鉀、鈣、鎂或鋅鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，所說(shuō)的堿性氨基酸選自L-精氨酸或賴氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所說(shuō)的堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽選 自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于，所說(shuō)的堿性氨基酸為L(zhǎng)-精氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于，所說(shuō)的堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽選 自碳酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的組合物，其特征在于，所說(shuō)的頭孢泊肟酸與L-精氨酸的 重量比為(0. 8-2) :1，頭孢泊肟酸與碳酸鈉的重量比為(2-3.5) :1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所說(shuō)的頭孢泊肟酸與L-精氨酸的重量 比為 0. 95:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所說(shuō)的頭孢泊肟酸與碳酸鈉的重量比 為 2. 85:1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種注射用的頭孢泊肟組合物，包括頭孢泊肟酸和助劑，所說(shuō)的助劑選自堿性氨基酸、堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽，其中頭孢泊肟酸與堿性氨基酸助劑的重量比為(0.25-3):1，頭孢泊肟酸與堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽助劑的重量比為(1.5-6):1。本發(fā)明具有如下技術(shù)效果1、避免了頭孢泊肟直接與強(qiáng)堿直接成鹽而產(chǎn)生有毒物質(zhì)；2、所用助劑為常用藥用輔料，毒性很小，且能與頭孢泊肟酸形成具有足夠水溶性的鹽，所形成的水溶液pH為7.0-9.0，接近人體血液pH值，對(duì)血管刺激性??；3、在水溶液中迅速轉(zhuǎn)換成活性成分頭孢泊肟酸而發(fā)揮藥效；4、水溶性高，成本低，穩(wěn)定性好，藥效迅速且持久。相比較口服制劑，生物利用度高，副作用大大降低。
文檔編號(hào)A61K47/18GK102058601SQ20101057442
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月6日
發(fā)明者卓敏, 商晶, 張明明, 張玉芝, 李琴, 王宇 申請(qǐng)人:南京海陵中藥制藥工藝技術(shù)研究有限公司, 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司, 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司