專利名稱：一種紅花注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
屬于中藥注射劑領(lǐng)域，特別涉及一種用于預(yù)防和治療閉塞性腦血管疾病，冠心病， 脈管炎等疾病的中藥制劑和其制備方法。
背景技術(shù)：
腦血管疾病(Cerebrovascular disease, CVD)是指腦血管破裂出血或血栓形成， 引起的以腦部出血性或缺血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn)的一組疾病，又稱腦血管意外或腦 卒中，俗稱為腦中風(fēng)。該病常見于中年以上人群的急性發(fā)作，嚴(yán)重者可發(fā)生意識障礙和肢體 癱瘓，是造成人類死亡和殘疾的主要疾病，也是高血壓患者的主要致死原因。CVD是神經(jīng)系 統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，其發(fā)病率、患病率均呈上升趨勢。 根據(jù)2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南顯示，居民現(xiàn)患腦血管病700萬人，每年新發(fā) 生腦血管病200萬人，在目前疾病的三大死亡原因中排第一位。紅花為菊科植物紅花Carthamus tinctorius L.的筒狀花冠。作為我國為常用傳 統(tǒng)中藥之一，紅花具有活血通經(jīng)、去瘀止痛的功效?，F(xiàn)代研究證明，紅花對于心血管系統(tǒng)、神 經(jīng)系統(tǒng)以及血液、平滑肌等都有顯著的藥理作用。紅花的化學(xué)成分，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了較為 深入的研究。迄今為止，研究發(fā)現(xiàn)紅花主要含黃酮醇及其苷類、查耳酮類、雙烯醇類、脂肪酸 類、聚炔類、留體類，其主要成分羥基紅花黃色素A可抑制血小板的聚集、抗心律失常，可明 顯提高缺氧的耐受力，有較強(qiáng)而持久的鎮(zhèn)痛作用，并有明顯的抗炎、鎮(zhèn)靜、降壓等作用，化學(xué) 性質(zhì)具有熱不穩(wěn)定、易氧化等特點。紅花注射液是由中藥紅花提取物制成的滅菌水溶液。具有活血通經(jīng)、去瘀止痛的 功效。臨床上應(yīng)用可以明顯改善冠心病心絞痛的癥狀及缺血性心電圖改變；用于治療糖尿 病周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、肺心病、慢性腎衰等療效滿意；用于穴位注射，治療多形性紅 斑等皮膚病及肩周炎等外科疾病，而收效滿意；紅花注射液還有許多新的用途有待進(jìn)一步 的開發(fā)與研究。應(yīng)用時多為5 20ml加入100 500ml液體中靜脈滴注。相似技術(shù)紅花注射液為紅花藥材提取制備得到，現(xiàn)有技術(shù)包括中國專利.-CN 1091016.公開了一種紅花注射液的制造方法，將紅花加乙醇浸 泡、壓榨、過濾，再去醇，調(diào)PH值，再加蒸餾水至所需的溶液濃度，然后精濾并灌裝滅菌。此 法明涉及了將紅花藥材經(jīng)過乙醇溫浸，但未見其紅花提取的整體工藝。中國專利CN1327846C公開了一種紅花注射液及其制備方法，此發(fā)明的紅花注射 液以新鮮紅花藥材為原料，將新鮮紅花藥材經(jīng)氮氣冷藏后將冷藏的紅花用乙醇回流滲漉后 再將滲漉液濃縮，在室溫下用石油醚處理，除去石油醚，再將濃縮液用常法制成注射劑。此 法明對藥材要求高，制備工藝中使用新鮮紅花藥材并需氮氣冷藏，過程中使用有機(jī)溶媒石 油醚，故要求高，成本高，并不適合工業(yè)化生產(chǎn)。中國專利申請?zhí)?00710164082公開了一種紅花注射液及其制備方法，此發(fā)明的 紅花注射液以紅花為主料，采用水提、醇沉、冷藏，超臨界萃取，超濾的方法使藥物的含量提高，雜質(zhì)減少，配以一定比例的乙二胺四乙酸二鈉、偏重亞硫酸鈉、氫氧化鈉等其他輔料，按 重量份數(shù)配比制成注射劑。此法明未解決紅花主要成分的熱穩(wěn)定性問題，紅花主要有效成 分(羥基紅花黃色素A)含量不確定。中國專利.-CN 1895317.(申請?zhí)?00610012864.0)公開了一種紅花注射液及 其制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)提取以紅花為原料，加所投紅花重量8 20 倍的水，在40 90°C通入惰性氣體保護(hù)的條件下，提取30 90分鐘，提取液過濾，濾渣 再加入所投紅花重量8 20倍的水，控制溫度在80 100°C提取兩次，提取時間為30 90min，過濾，合并三次濾液，濾液減壓濃縮至相對密度為1. 0 1. 3，得第一次紅花濃縮液； (2)醇沉第一次紅花濃縮液在不斷攪拌下，加入70wt% 95襯％藥用乙醇，使醇含量達(dá) IOwt % 30wt%，靜置10 30分鐘，再加入80wt% 醇使醇含量達(dá)50wt% 70wt%,冷藏靜置24 48小時，過濾去除沉淀，濾液回收乙醇，并濃縮至相對密度為1. 0 1. 2，再加乙醇使醇含量達(dá)60wt % 85wt %，冷藏靜置24 48h，過濾，濾液回收乙醇并濃縮 至相對密度為1. 10 1. 3，得到第二次紅花濃縮液；(3)水沉第二次紅花濃縮液按體積比 加入5 20倍量去離子水，冷藏靜置12 48小時，過濾去除沉淀，控制溫度在60°C以下， 減壓濃縮濾液至相對密度為1. 0 1. 05，得到第三次紅花濃縮液；(4)配液第三次紅花濃 縮液用20襯％ 50襯％氫氧化鈉溶液調(diào)？!1至7.0 8. 0，加注射用水使紅花溶液的最終體 積與所投紅花重量比例為2升1千克，過濾，灌封，滅菌，即得紅花注射液成品。此法明同 樣未解決紅花主要成分的熱穩(wěn)定性問題，紅花主要有效成分(羥基紅花黃色素A)含量并不 確定。本

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種紅花注射液及其制備方法，屬中藥制劑領(lǐng)域，對中國專利申請?zhí)?200610012864. 0公開的紅花注射液及其制備方法進(jìn)行了改進(jìn)，是一種由紅花活性分制得的 中藥注射劑，本發(fā)明通過對紅花藥材先進(jìn)行醇浸、水浸后提取紅花主要有效成分后再經(jīng)水 煮、濃縮、二次醇沉、水沉得到紅花活性組分，超濾除去大分子雜質(zhì)，經(jīng)再配制、分裝、滅菌制 得紅花注射液。本發(fā)明注射劑具有活血化瘀的功效，用于治療閉塞性腦血管疾病，冠心病，脈管 炎。本發(fā)明紅花注射液制備方法解決了紅花主要藥效成分(以羥基紅花黃色素A為代表) 的熱穩(wěn)定性問題，通過紅花藥材先分別經(jīng)醇、水溫浸，最大限度提取紅花有效成分并減少其 受熱過程，再進(jìn)行按正常的提取工藝以保護(hù)主要藥效成分。用本發(fā)明所用的制備工藝方便 工業(yè)化生產(chǎn)，可有效提高紅花提取效率，得到高含量羥基紅花黃色素A (紅花注射液主要有 效成分)的注射劑，使紅花注射液產(chǎn)品質(zhì)量有明顯提高；用特征的紅花注射液指紋圖譜檢 測方法顯示，所制得的紅花注射劑具有特征指紋圖譜；本發(fā)明通過膜過濾技術(shù)使注射劑中 大分子雜質(zhì)明顯減少，產(chǎn)品安全性提高，不良反應(yīng)少。
本發(fā)明通過以下方式得以實現(xiàn)取紅花藥材1份，加水潤透，加乙醇5 20份40 60°C溫浸0. 5 3小時，過濾， 保存醇浸液備用；藥渣加純化水5 20份，40 70°C溫浸1 2小時，過濾，保存水浸液備 用；藥渣再加純化水煎煮2次，第一次加5 20份煎煮0. 5 1小時，第二次加5 10份 煎煮0. 5 1小時，合并煎液和水浸液，減壓濃縮至相對密度為1. 10 1. 28(50 60°C )， 不斷攪拌下加乙醇使含醇量達(dá)60 80%，冷藏(10°C以下)，靜置48小時以上，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 10 1. 14(50 60°C )，再加乙醇使含醇量達(dá)70 80%,冷藏(10°C以下)，靜置48小時以上，濾過，濾液與上述醇浸液一起減壓回收乙醇并濃 縮至相對密度為1. 10 1.25(50 60°C )，加10倍量注射用水，冷藏(10°C以下)，靜置 16 36小時，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.02 1.05(5 0 60°C )，以10 30% 的氫氧化鈉溶液緩緩加入上述溶液中，邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值7. 5 8. 0 ；以熱壓處理后， 冷藏、靜置48小時以上，加活性炭，過濾脫炭并 超濾濾過(截留分子量10000)，加注射用水 (經(jīng)超濾洗脫)至藥材的1. 5倍量，以10 30%的氫氧化鈉溶液緩緩加入上述溶液中，邊加 邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值7. 5 8. 0 ；加0. 05 0. 1 %的依地酸鈉鈣，加注射用水至紅花藥材的2 倍量，混勻，經(jīng)膜過濾，充氮氣灌封，115°C，30分鐘滅菌。本發(fā)明所述指紋圖譜的制備方法 取羥基紅花黃色素A對照品適量，精密稱定，加水制成每Iml中含0. Img的溶液， 作為對照品溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版一部附錄VI D)測定。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，Phenomenex Gemini-C18色譜柱(柱長為 250mm,內(nèi)徑為4. 6mm)，以乙腈為流動相A，以0. 05%甲酸水溶液為流動相B，按下表進(jìn)行梯 度洗脫；檢測波長為223nm ；柱溫為30°C。理論板數(shù)按羥基紅花黃色素A峰計算應(yīng)不低于 6000。
權(quán)利要求
1.一種紅花注射液，通過將紅花藥材醇浸、水浸后水煮、濃縮、二次醇沉、水沉、超濾得 到紅花提取活性組分后，經(jīng)配制、分裝、滅菌制得的中藥注射劑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種注射液，其特征在于其制備方法為將紅花藥材先經(jīng)過醇 浸、水浸，再經(jīng)水煮、濃縮、二次醇沉、水沉得到紅花提取活性組分，紅花提取活性組分經(jīng)超 濾除去大分子雜質(zhì)后經(jīng)配制、分裝、滅菌制得的中藥制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種紅花注射液的制備方法，其特征在于將紅花取紅花藥材 1份，加水潤透，加乙醇5 20份40 60°C溫浸0. 5 3小時，過濾，保存醇浸液備用，藥 渣加水5 20份，40 70°C溫浸1 2小時，過濾，保存水浸液備用，再加水煎煮2次，第 一次加5 20份的純化水煎煮0. 5 1小時，第二次加5 10份的純化水煎煮0. 5 1 小時，合并煎液和水浸液，減壓濃縮至相對密度為1. 10 1. 28(50 60°C )，加乙醇使含醇 量達(dá)60 80%，冷藏(10°C以下)，靜置48小時以上，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至相 對密度為1. 10 1. 14(50 60°C )，再加乙醇使含醇量達(dá)70 80%，冷藏(10°C以下)， 靜置48小時以上，濾過，濾液與上述醇浸液一起減壓回收乙醇并濃縮至相對密度為1. 10 1. 25(50 60°C )，加10倍量注射用水，冷藏(10°C以下)，靜置16 36小時，濾過，除鉀， 濾液減壓濃縮至相對密度為1. 02 1. 05(50 60°C )，以10 30%的氫氧化鈉溶液緩緩 加入上述溶液中，邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值7. 5 8. 0 ；以熱壓處理后，冷藏、靜置48 600 小時以上，加0. 05%活性炭，過濾脫炭并超濾濾過，加注射用水至藥材的1. 5倍量，以10 30%的氫氧化鈉溶液緩緩加入上述溶液中，邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值7. 5 8. 0 ；加0. 05 0. 1 %的依地酸鈉鈣，加注射用水至2倍量，混勻，經(jīng)膜過濾，充氮氣灌封，115°C，30分鐘滅 菌。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于使用超濾膜過濾技術(shù)，截留分子量 10000道爾頓的大分子雜質(zhì)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法所制得的中藥注射劑，其特征在于用紅花注射 液專用指紋圖譜分析方法得到的紅花注射液指紋圖譜具有特征色譜曲線。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法所制得的中藥注射劑，其特征在制得的紅花注 射液Iml相當(dāng)于紅花藥材0. 5g，其主要有效成分羥基紅花黃色素A的含量不少于0. 5mg/ ml ο
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和治療閉塞性腦血管疾病、冠心病、脈管炎等疾病的紅花注射液及其制備方法。本發(fā)明紅花注射液制備方法解決了紅花主要藥效成分(以羥基紅花黃色素A為代表)的熱穩(wěn)定性問題，通過紅花藥材先分別經(jīng)醇浸、水溫浸，最大限度提取紅花有效成分并減少其受熱過程，再進(jìn)行按正常的提取工藝以保護(hù)主要藥效成分。用本發(fā)明所用的制備工藝方便工業(yè)化生產(chǎn)，可有效提高紅花提取效率，得到高含量羥基紅花黃色素A(紅花注射液主要有效成分)的注射劑，使紅花注射液產(chǎn)品質(zhì)量有明顯提高；用特定的紅花注射液指紋圖譜檢測方法顯示，所制得的紅花注射劑具有特征指紋圖譜；本發(fā)明通過膜過濾技術(shù)使注射劑中大分子雜質(zhì)明顯減少，產(chǎn)品安全性提高，不良反應(yīng)少。
文檔編號A61P9/00GK102068478SQ201010588890
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月13日
發(fā)明者葉莽莽, 周國龍 申請人:周國龍, 武漢福星生物藥業(yè)有限公司