專利名稱：高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸及其腸溶制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及強吸水性材料在制備高載藥量緩釋微丸時改善微丸成形性的應用。本發(fā)明還涉及含有強吸水性材料的高載藥量緩釋微丸及其制備方法，以及用上述微丸制備的對氨基水楊酸緩釋腸溶口服制劑。
背景技術(shù)：
一、在制備對氨基水楊酸口服制劑中具有以下技術(shù)問題1、需要制成載藥量高的制劑，因為需要大劑量口服給藥，又要克服劑量大帶來的吞咽不便對氨基水楊酸是20世紀40年代發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核藥物，該藥物可以加強異煙胼和鏈霉素的活性，因此被廣泛用于抗結(jié)核化療的聯(lián)合方案中，以防止耐藥性的產(chǎn)生。最近隨著耐多藥結(jié)核的日趨嚴俊，由于對氨基水楊酸的耐藥菌株少，受到臨床的廣泛關(guān)注。然而耐多藥結(jié)核的治療所需劑量較大，達到12g/日，普通片劑或膠囊會給患者帶來吞咽上的不便。2、需要制成緩釋制劑對氨基水楊酸的半衰期很短，僅為50min，普通制劑血藥濃度波動大，給藥次數(shù)頻繁，制成緩釋制劑可以平穩(wěn)血藥濃度，降低毒副作用，減少給藥次數(shù)，提高患者服藥順應性。 因此，需要制成緩釋制劑。3、需要制成腸溶制劑對氨基水楊酸在胃酸條件下會脫羧生成一種肝毒素——間氨基酚，引起較大的毒副作用。在制備口服制劑時需通過腸溶包衣技術(shù)，減少甚至避免藥物在胃中的降解，降低藥物的胃腸道副反應。二、高載藥量的緩釋微丸制劑，可以解決氨基水楊酸制劑的上述問題1、微丸制劑是一種多單元型給藥系統(tǒng)，可以大劑量載藥微丸制劑不會像片劑和膠囊給患者帶來吞咽上的不便；微丸服用后在胃腸道表面分布面積大，從而提高生物利用度、減小或消除藥物對胃腸道的刺激，有利于提高患者的服藥順應性。如果能夠制備高載藥量的緩釋微丸制劑，可以解決氨基水楊酸制劑的上述問題2、制劑的載藥量高時應選用擠出滾圓法制備微丸目前制備微丸的技術(shù)主要有擠出滾圓法、粉末層積制丸法、液相層積法等。但后兩種方法生產(chǎn)效率偏低，能耗較高，適用于載藥量小的藥物，而且污染較大。擠出滾圓法制造球形微丸生產(chǎn)效率高，設備操作簡單、適應面廣、基本無污染，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，而且特別適合制備骨架緩釋微丸。而且，當制劑的載藥量高時，能加入成型劑的量有限，要保持其在釋藥過程中不崩散就必須通過較大的外力使制劑具有較大的硬度，因此通常會選用擠出滾圓法來制備。3、擠出滾圓法制備微丸的關(guān)鍵點在于成型擠出滾圓法制備微丸的關(guān)鍵在微丸的成型方面，每種制劑都需要探索其各自的一些技巧，如改進藥物配方和制備工藝的某些環(huán)節(jié)的要點，一旦掌握不好，就難以造出理想的微丸。少數(shù)廠家雖引進國外擠出滾圓設備，仍做不出理想的微丸，原因就在于此。三、制備對氨基水楊酸高載藥量的緩釋微丸具有以下困難1、對氨基水楊酸可塑性較差，高載藥量的微丸難以成型由于對氨基水楊酸這種載藥量高的微丸，由于主藥的可塑性較差，且可加入輔料的比例較小，很難通過輔料來調(diào)節(jié)物料的性質(zhì)，制備理想微丸的難度就更大了。在制備微丸過程中通常會出現(xiàn)以下幾種問題(1)物料無法順利的通過擠出機擠出而形成條狀物；或(2)擠出機雖可擠出物料，但所得條狀物不結(jié)實，呈鋸齒狀，這種條狀物在滾圓時， 很容易被離心力打碎，無法制成微丸；或(3)擠出機可擠出物料，且所得條狀物結(jié)實，但韌性很差，滾圓時條狀物變形能力差，所得微丸多呈現(xiàn)鈴狀或短圓柱狀，不能成為球形。以上三種情況都會直接造成原材料的浪費或直接影響成品的藥效。2、高載藥量對氨基水楊酸微丸同時具有理想的緩釋效果有技術(shù)難度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是應用擠出滾圓法制備高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸，可以方便且高效率制備圓整度好、粒徑分布范圍窄、載藥量高的微丸，并能達到緩釋效果。本發(fā)明的另一目的是，將上述對氨基水楊酸緩釋微丸進一步制成具有腸溶制劑， 降低對氨基水楊酸的胃腸道毒副作用。解決上述技術(shù)問題的方案分別是1、高載藥量——制備成微丸制劑2、保持微丸釋藥過程中不崩散——應用擠出滾圓法工藝由于本制劑的載藥量高，能加入微晶纖維素的量有限，要保持其在釋藥過程中不崩散就必須通過較大的外力使制劑具有較大的硬度，因此選用擠出滾圓法來制備。3、緩釋——用微晶纖維素作為骨架材料在制劑成分中加入骨架材料，通過材料的骨架作用延緩藥物釋放，達到緩釋效果， 這就要求在整個釋藥過程中，微丸應保持骨架結(jié)構(gòu)完整，不會崩散，從而達到阻止藥物釋放的目的。本發(fā)明選用微晶纖維素作為骨架材料。4、解決微丸成型性差——提高保濕性能——反常規(guī)地使用崩解劑成型性差是制備對氨基水楊酸高載藥量微丸的難點，已知在工藝過程中使物料維持足夠的水分，提高物料的可塑性，可以克服此難點。但是，具體對于制備高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸，添加何種具有保濕作用的輔料是個技術(shù)難題。發(fā)明人從吸水性這個要求出發(fā)進行了大量篩選，但發(fā)現(xiàn)常規(guī)的保濕劑均不能達到制劑的要求。比如雖然作為骨架材料的微晶纖維素也具有保濕作用，但對高載藥量的對氨基水楊酸制劑來說，在劑量允許范圍內(nèi)，微晶纖維素的吸水功能遠不能達到本制劑的要求。 因此必須找到吸水功能更強的“保濕劑”。藥劑中常用的“崩解劑”是強吸水劑，之所以可以起到崩解作用正是因為能大量吸水，膨脹。但是，按通常的認識，緩釋制劑的配方中不應同時存在崩解劑，因為“崩解”是加速釋放，這和“緩釋”是相矛盾的。通常制劑中加入崩解劑目的是使片劑、顆?；蛭⑼璧缺郎ⅲ铀偎幬锏尼尫湃绻趯Π被畻钏峋忈屛⑼杓尤霃娦П澜鈩?，會有很大的風險——引起微晶纖維素的骨架作用被破壞，最終導致釋放變快，無法達到緩釋效果。因此在“高載藥量”的“緩釋”制劑中突破常規(guī)地加入“崩解劑”來起保濕作用，同時又不能影響藥物的緩釋效果，在崩解劑種類和劑量的控制上是難以預測的。經(jīng)過大量研究，通過對輔料種類和劑量的嚴格篩選，本發(fā)明得到了如下配方一種采用擠出滾圓法制備的高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸，含對氨基水楊酸、 微晶纖維素、粘合劑，其特征是還含有強吸水性材料2% 8% (W/W)；所述強吸水性材料選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉。較佳的配方是一種高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸，含對氨基水楊酸50% 75% (W/W)，微晶纖維素20 % ；35 % (W/W)，粘合劑1 % 5 % (W/W)，強吸水性材料2 % 8 % (W/W)；所述強吸水性材料選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉。所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維中的一種或多種。對氨基水楊酸的含量更優(yōu)選擇為65% 75% ；所述微晶纖維素含量更優(yōu)選擇為 20% 30% ；粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素。上述含量百分比均為質(zhì)量百分比。在用擠出滾圓法制備對氨基水楊酸緩釋微丸時，該配方可以很好的解決微丸的成型性問題，所制備的微丸圓整度高(見表1)，基本無 鈴狀或圓柱狀顆粒；粒徑分布范圍窄 (見表2和附圖1)，粒徑符合要求的合格微丸(16 M目之間的微丸)收率高，達75%以上，并能達到預期的緩釋效果(見圖2)。為降低藥物的胃腸道副反應本發(fā)明，本發(fā)明將上述對氨基水楊酸緩釋微丸通過包衣技術(shù)，制備成如下口服腸溶包衣制劑—種對氨基水楊酸口服緩釋腸溶制劑，由對氨基水楊酸緩釋微丸和腸溶包衣組成，其特征在于腸溶包衣的重量是微丸重量的5% 20%，所述腸溶包衣的成膜材料選自聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂水分散體、羥丙甲基纖維素酞酸酯、琥珀酸乙酸纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素和蟲膠中的一種或幾種；腸溶包衣的重量優(yōu)選為微丸重量的8% 15% ；所述腸溶包衣中還可以含有增塑劑，選自癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種；所述腸溶包衣中還可以含有抗粘劑，選自滑石粉和/或二氧化硅。增塑劑和抗粘劑的使用量按本領(lǐng)域藥物制劑的常規(guī)用量。
上述含量百分比均為質(zhì)量百分比。本發(fā)明的有益效果1、創(chuàng)造性地首次用崩解劑滿足了制劑材料的吸水要求；本發(fā)明在高藥物載量的緩釋制劑中突破常規(guī)地加入“崩解劑”，利用崩解劑的強保濕效果，并通過控制“崩解劑”的用量，解決了藥物緩釋與崩解和這一對矛盾，不僅改善了擠出滾圓法所得高載藥微丸的成型性，還使所得制劑具備了緩釋作用。2、所制備的微丸還滿足了進一步制備緩釋給藥系統(tǒng)的要求由于本方法制備的微丸圓整度高、粒徑分布范圍窄且粒徑符合要求，在制備微丸的腸溶包衣制劑時，只需要較小包衣增重(僅增重10%左右)即可滿足耐酸要求。3、降低了生產(chǎn)成本不僅微丸合格率高，能節(jié)約能耗和降低生產(chǎn)成本。而且包衣成分用量小，既成本低，又有利于患者對大劑量藥物的服用。


圖1含藥微丸A H的粒徑分布2制劑A H在0. lmol/L鹽酸及pH7. 5磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線
具體實施例方式下面通過實施例進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述實施例范圍
之中。實施例中百分比為質(zhì)量百分比。對比例1不含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的微丸及制劑1、微丸 A
權(quán)利要求
1.一種采用擠出滾圓法制備的高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸，含對氨基水楊酸、微晶纖維素、粘合劑，其特征是還含有強吸水性材料2% 8% (W/W)；所述強吸水性材料選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉。
2.權(quán)利要求1所述的緩釋微丸，由對氨基水楊酸50% 75%(W/W)，微晶纖維素 20 % ；35 % (W/W)，粘合劑1 % 5 % (W/W)，強吸水性材料2 % 8 % (W/W)組成；所述粘合劑選自羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維中的一種或多種。
3.權(quán)利要求2所述的緩釋微丸，其中對氨基水楊酸的含量為65% 75%(W/W)；微晶纖維素含量為20% 30% (W/W)；粘合劑優(yōu)選羥丙甲基纖維素。
4.一種對氨基水楊酸口服緩釋腸溶制劑，由對氨基水楊酸緩釋微丸和腸溶包衣組成， 所述對氨基水楊酸緩釋微丸選自權(quán)利要求1 3中任一所述的高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸。
5.權(quán)利要求4所述的腸溶制劑，腸溶包衣的成膜材料選自聚丙烯酸樹脂、丙烯酸樹脂水分散體、羥丙甲基纖維素酞酸酯、琥珀酸乙酸纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素或蟲膠中的一種或幾種；腸溶包衣的重量是微丸重量的8% 15%。
6.權(quán)利要求5所述的腸溶制劑，所述腸溶包衣中還含有增塑劑，選自癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種；所述腸溶包衣中還含有抗粘劑，選自滑石粉和 /或二氧化硅。
7.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉在制備藥物制劑中的應用，在采用擠出滾圓法制備高載藥量緩釋微丸時作為保濕劑。
8.權(quán)利要求7所述的應用，所述緩釋微丸是對氨基水楊酸緩釋微丸。
9.一種提高高載藥量緩釋微丸成型性能的方法，制備微丸的原料中添加強吸水性材料 2% 8% (W/W)；所述強吸水性材料選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉。
10.權(quán)利要求9所述的方法，所述微丸是對氨基水楊酸緩釋微丸。
全文摘要
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了通常作為藥劑中崩解劑的強吸水性材料在制備高載藥量緩釋微丸時，可提高物料的可塑性，解決高載藥量微丸成形性差的難題。本發(fā)明突破常規(guī)地篩選出了適用的強吸水性材料，通過探索其合理的用量，解決了藥物緩釋與崩解和這一對矛盾，不僅制備了高質(zhì)量的微丸，同時使制劑具備了緩釋作用。據(jù)此，本發(fā)明提供了一種高載藥量對氨基水楊酸緩釋微丸的配方及制備工藝；還提供了用該緩釋微丸制備的腸溶口服制劑。
文檔編號A61K9/16GK102525939SQ201010589178
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月15日
發(fā)明者熊偉, 袁媛 申請人:重慶華邦制藥股份有限公司