專(zhuān)利名稱(chēng)：一種采用擠出滾圓法制備粘附微丸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以特殊物理形狀為特征的醫(yī)藥配制品，具體涉及定位給藥的粘附微丸。
背景技術(shù)：
微丸(小丸)是指直徑為1 2.5mm的小球狀口服劑型。采用不同處方，可將微 丸制成速釋、緩釋或控釋微丸，它可直接使用，也可膠囊劑或壓成片劑使用。近年來(lái)隨 著現(xiàn)代微丸制備工藝的發(fā)展，微丸在長(zhǎng)效、控釋制劑方面的運(yùn)用越來(lái)越多；目前微丸的 制備方法大體上可以歸為以下幾類(lèi)擠出滾圓法，離心造粒法，溶液/懸浮液層積法， 粉末層積法，噴霧干燥法，壓制成球法，球形結(jié)晶技術(shù)和高速攪拌-包衣鍋制丸法。其 中，擠出-滾圓法利用濕法制軟材后擠出制粒滾圓，需要使軟材有彈性，使之易于滾圓 成球形，其優(yōu)點(diǎn)是無(wú)需揮干溶劑，可制備表面結(jié)構(gòu)連續(xù)一致的圓整微丸，并可通過(guò)加一 層控釋衣層達(dá)到延遲或修飾釋放的效果。由于藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝等過(guò)程中受到胃排空、小腸轉(zhuǎn)運(yùn)等生理影 響，造成藥物在病變部位停留時(shí)間過(guò)短便被排出體外的缺陷，很大程度上降低了藥物的 生物利用度。中國(guó)專(zhuān)利局2010年5月5日公開(kāi)了一種“苦參堿結(jié)腸靶向粘附微丸及其制 備方法”的專(zhuān)利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)為CN 101700227A)，該專(zhuān)利申請(qǐng)中所述的苦參堿結(jié)腸靶向 粘附微丸的制備方法由以下步驟組成1)按比例稱(chēng)取苦參堿、填充劑及粘附劑，過(guò)100目篩混合均勻，加入適量粘合 劑制備軟材，用軟材置擠出機(jī)制備微丸，在40-60°C下干燥12h_24;2)將上述微丸置于包衣鍋中，按比例稱(chēng)取隔離包衣蠟質(zhì)材料及抗粘劑，采用 熔融包衣工藝，少量多次加入蠟質(zhì)材料及抗粘劑，包衣溫度為55-80°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速 20-50r/min ；3)將步驟2)制備的微丸置包衣筒中，按比例稱(chēng)取高分子包衣材料、增塑劑、抗 粘劑、致孔劑及溶媒，采用流化包衣方法風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速20%-70%，包衣溫度為20-60°C， 進(jìn)風(fēng)溫度為20-70°C，霧化壓力0.2-08Mpa ；將包結(jié)腸衣小丸置于40°C烘箱中老化24h。上述專(zhuān)利申請(qǐng)所述方法得到微丸，雖然也具有一定的粘附作用，根據(jù)發(fā)明者研 究尚存在下述不足1、將粘附劑與有效成份混合制成軟材，在擠出-滾圓-干燥過(guò)程中 大量放熱及水化分散，所制得微丸的粘附性能和韌性顯著降低；2、粘附劑熱溶后變得特 別粘連，在擠出過(guò)程中軟材表面形成許多尖刺，滾圓后藥丸的圓整度也明顯較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種改進(jìn)的擠出滾圓法，以改善粘附微丸粘 附特性。本發(fā)明解決上述問(wèn)題的技術(shù)方案如下一種采用擠出滾圓法制備粘附微丸的方法，該方法由以下步驟組成
1、一種采用擠出滾圓法制備粘附微丸的方法，該方法由以下步驟組成(1)按藥物填充劑=1-2 10-30的重量比將藥物與填充劑過(guò)100目篩混合均 勻，加入藥物重量的0.5-30倍的粘合劑制成軟材，經(jīng)擠出、滾圓和干燥后過(guò)24 40目 篩，得載藥微丸；或者將藥物溶于0.5-30倍的粘合劑后按藥物填充劑=1-2 10-30的 配比加入填充劑制成軟材，經(jīng)擠出、滾圓和干燥后過(guò)24 40目篩，得載藥微丸；(2)將載藥微丸置于包衣鍋中，按藥物粘附劑=1-2 10-20的重量比加入粉 狀的粘附劑，噴以適量水或濃度為40%-60%的乙醇潤(rùn)濕，在溫度為65°C 80°C下采用 粉末層積包衣法在藥物微丸外層包裹粘附劑，最后置于40°C烘箱中干燥12h即可；上述步驟中，所述的填充劑是微晶纖維素和乳糖的混合物，或者是微晶纖維素、乳糖和淀粉 的混合物；粘合劑為水或乙醇；所述的粘附劑是卡波姆和微晶纖維素的混合物，二 者的重量比為卡波姆微晶纖維素=2-10 90-98 ；或者羥丙甲纖維素和微晶纖維素的 混合物，二者的重量比為羥丙甲纖維素微晶纖維素=2-10 90-98 ；或者羥丙甲纖維 素、卡波姆和微晶纖維素的混合物，三者的重量比為羥丙甲纖維素卡波姆微晶纖維 素=2-5 2-5 90-96。本發(fā)明所述藥物可以是各種化學(xué)藥品，也可以是中藥原料的水溶性或醇溶性的 提取物的干粉。由于本發(fā)明所述方法采用粉末層積包衣法將粘附劑包裹在藥物微丸的外層，巧 妙地避免了粘附劑在擠出-滾圓-干燥過(guò)程中大量放熱及水化分散，因此與現(xiàn)有技術(shù)相比 粘附性能顯著提高，明顯延長(zhǎng)藥物在胃腸道內(nèi)的停留時(shí)間，而且所制得的微丸還具有圓 整度好的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式例 1本實(shí)施例是一種水蛭粘附微丸的制備方法，該方法如下所述1)取水蛭提取物的干粉5g，加入微晶纖維素145g和乳糖5g采用等量遞增法均 勻混合，過(guò)100目篩，加入IOOmL水制備軟材置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出速度20rpm、 滾圓速度200rpm和滾圓時(shí)間5min的工藝參數(shù)擠出并滾圓，然后在50°C下干燥18h，過(guò)30 目篩，制得載有水蛭的微丸。2)將所得微丸置于包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素5g與微晶纖維素95g混合的粉 末，噴以適量水潤(rùn)濕，在70°C的條件下采用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在載有水 蛭的微丸表面，然后置于40°C烘箱中干燥12h即得水蛭粘附微丸。例 2本實(shí)施例是一種苦參堿粘附微丸的制備方法，該方法如下所述1)取苦參堿10g，加入微晶纖維素100g、乳糖5g和淀粉5g，采用等量遞增法均 勻混合，過(guò)100目篩，加入190mL水制備軟材置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出速度25rpm、 滾圓速度250rpm和滾圓時(shí)間7min的工藝參數(shù)擠出并滾圓，然后在50°C下干燥20h，過(guò)30 目篩，制得載有苦參堿的微丸。2)將所得微丸置于包衣 鍋中，加入卡波姆3g與微晶纖維素55g混合的粉末，噴以適量水潤(rùn)濕，在70°C的條件下采用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在載有苦參堿的微丸表面，然后置于40°C烘箱中干燥12h即得苦參堿粘附微丸。例 3本實(shí)施例是一種甲硝唑粘附微丸的制備方法，該方法如下所述1)取甲硝唑7.5g，加入微晶纖維素95g、乳糖2.5g和淀粉2.5g，采用等量遞 增法均勻混合，過(guò)100目篩，加入75mL水制備軟材置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出速度 15rpm、滾圓速度150rpm和滾圓時(shí)間3min的工藝參數(shù)擠出并滾圓，然后在50°C下干燥 20h,過(guò)30目篩，制得載有甲硝唑的微丸。2)將所得微丸置于包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素2.5g、卡波姆2.5g與微晶纖維 素90g混合的粉末，噴以適量水潤(rùn)濕，在70°C的條件下采用粉末層積包衣法將所述的粉 末包裹在載有甲硝唑的微丸表面，然后置于40°C烘箱中干燥12h即得甲硝唑粘附微丸。例 4本實(shí)施例是一種酮洛芬粘附微丸的制備方法，該方法如下所述1)取酮洛芬3.5g，加入微晶纖維素90g、乳糖7.5g和淀粉2.5g，采用等量遞增 法均勻混合，過(guò)100目篩，加入105mL水制備軟材置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出速度 25rpm、滾圓速度150rpm和滾圓時(shí)間IOmin的工藝參數(shù)擠出并滾圓，然后在50°C下干燥 20h,過(guò)30目篩，制得載有酮洛芬的微丸。2)將所得微丸置于包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素3g與微晶纖維素65g混合的粉 末，噴以適量40%乙醇潤(rùn)濕，在70°C的條件下采用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在 載有甲硝唑的微丸表面，然后置于40°C烘箱中干燥12h即得甲硝唑粘附微丸。例 5本實(shí)施例是一種秋水仙堿粘附微丸的制備方法，該方法如下所述1)取秋水仙堿4.5g，溶于85ml40%乙醇溶液中；按比例稱(chēng)取微晶纖維素IOOg和 乳糖10g，采用等量遞增法均勻混合，過(guò)100目篩后，與秋水仙堿的乙醇溶液混合制備軟 材，置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出速度20rpm、滾圓速度200rpm和滾圓時(shí)間6min的工藝 參數(shù)擠出并滾圓，然后在50°C下干燥24h，過(guò)30目篩，制得載有秋水仙堿的微丸。2)將所得微丸置于包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素4g與微晶纖維素76g混合的粉 末，噴以適量40%乙醇潤(rùn)濕，在60°C的條件下采用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在 載有秋水仙堿的微丸表面，然后置于40°C烘箱中干燥12h即得秋水仙堿粘附微丸。例 6本實(shí)施例是一種鹽酸多西環(huán)素粘附微丸的制備方法，該方法如下所述1)取鹽酸多西環(huán)素3.5g，溶于105ml40%乙醇溶液中；按比例稱(chēng)取微晶纖維素 80g、乳糖5g和淀粉15g，采用等量遞增法均勻混合，過(guò)100目篩后，與鹽酸多西環(huán)素的 乙醇溶液混合制備軟材，置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出速度15rpm、滾圓速度250rpm和 滾圓時(shí)間4min的工藝參數(shù)擠出并滾圓，然后在65°C下干燥24h，過(guò)30目篩，制得載有鹽 酸多西環(huán)素的微丸。2)將所得微丸置于包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素2g與微晶纖維素58g混合的粉 末，噴以適量40%乙醇潤(rùn)濕，在60°C的條件下采用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在 載有鹽酸多西環(huán)素的微丸表面，然后置于40°C烘箱中干燥12h即得鹽酸多西環(huán)素粘附微丸。例 7本實(shí)施例是一種格列吡嗪粘附微丸的制備方法，該方法如下所述1)取格列吡嗪5g，溶于IlOml水中；按比例稱(chēng)取微晶纖維素90g、乳糖5g和淀 粉5g，采用等量遞增法均勻混合，過(guò)100目篩后，與格列吡嗪的水溶液混合制備軟材， 置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出速度25rpm、滾圓速度350rpm和滾圓時(shí)間6min的工藝參數(shù) 擠出并滾圓，然后在65°C下干燥24h，過(guò)30目篩，制得載有格列吡嗪的微丸。2)將所得微丸置于包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素5g與微晶纖維素90g混合的粉 末，噴以適量水潤(rùn)濕，在60°C的條件下采用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在載有格 列吡嗪的微丸表面，然后置于40°C烘箱中干燥12h即得格列吡嗪粘附微丸。例 8本實(shí)施例是一種硝苯地平粘附微丸的制備方法，該方法如下所述1)取硝苯地平5g，加入微晶纖維素115g和乳糖5g采用等量遞增法均勻混 合，過(guò)100目篩，加入55mL40%乙醇溶液制備軟材置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出速度 20rpm、滾圓速度200rpm和滾圓時(shí)間5min的工藝參數(shù)擠出并滾圓，然后在50°C下干燥 18h，過(guò)30目篩，制得載有硝苯地平的微丸。2)將所得微丸置于包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素3.5g與微晶纖維素35g混合的 粉末，噴以適量40%乙醇潤(rùn)濕，在70°C的條件下采用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹 在載有硝苯地平的微丸表面，然后置于40°C烘箱中干燥12h即得硝苯地平粘附微丸。例 9本實(shí)施例是一種尼莫地平粘附微丸的制備方法，該方法如下所述1)取尼莫地平7.5g，加入微晶纖維素100g、乳糖5g和淀粉3g，采用等量遞增法 均勻混合，過(guò)100目篩，加入105mL40%乙醇溶液制備軟材置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出 速度20rpm、滾圓速度250rpm和滾圓時(shí)間8min的工藝參數(shù)擠出并滾圓，然后在50°C下干 燥18h，過(guò)30目篩，制得載有尼莫地平的微丸。2)將所得微丸置于包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素4.5g與微晶纖維素96g混合的 粉末，噴以適量50%乙醇潤(rùn)濕，在70°C的條件下采用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹 在載有尼莫地平的微丸表面，然后置于40°C烘箱中干燥12h即得尼莫地平粘附微丸。例 10本實(shí)施例是一種氨基水楊酸粘附微丸的制備方法，該方法如下所述1)取氨基水楊酸8g，加入微晶纖維素90g、乳糖6g和淀粉3g，采用等量遞 增法均勻混合，過(guò)100目篩，加入SOmL水制備軟材置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出速度 20rpm、滾圓速度300rpm和滾圓時(shí)間12min的工藝參數(shù)擠出并滾圓，然后在50°C下干燥 18h，過(guò)30目篩，制得載有氨基水楊酸的微丸。2)將所得微丸置于包衣鍋中，加入羥丙甲 纖維素2g、卡波姆2.5g與微晶纖維素 80g混合的粉末，噴以適量60%乙醇潤(rùn)濕，在70°C的條件下采用粉末層積包衣法將所述 的粉末包裹在載有氨基水楊酸的微丸表面，然后置于40°C烘箱中干燥12h即得氨基水楊 酸粘附微丸。例 11
本實(shí)施例為采用本發(fā)明方法所制的粘附微丸的效果例。根據(jù)文獻(xiàn)A novel in situ methodto test polymers and coated microparticles for bioadhesion (Int J Pharm, 1989, 52 (3) 265 270)介紹的有關(guān)微丸的粘附性能考察及論著藥物新劑型與新技術(shù)(人民衛(wèi)生出版 社，2005 460-461)述及的微丸圓整度測(cè)定方法，可采用離體粘附法和平面臨界穩(wěn)定性法分別對(duì)微丸的粘附性及圓整度進(jìn)行檢驗(yàn)，具體檢驗(yàn)方法如下所述。1受試藥品受試藥品1 取上述實(shí)施例1所制備的水蛭粘附微丸。受試藥品2 取上述實(shí)施例2所制備的苦參堿粘附微丸。受試藥品3 取上述實(shí)施例3所制備的甲硝唑粘附微丸。受試藥品4 采用傳統(tǒng)的擠出滾圓+溶液/懸浮液層積法所制備的水蛭粘附微 丸，其制備方法如下所述稱(chēng)取水蛭提取物的干粉5g，加入微晶纖維素IOOg和乳糖5g采用等量遞增法均勻 混合，過(guò)100目篩，加入IOOmL水制備軟材置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出速度20rpm、滾 圓速度200rpm和滾圓時(shí)間5min的工藝參數(shù)擠出并滾圓，然后在50°C下干燥18h，過(guò)30 目篩，制得載有水蛭的微丸。稱(chēng)取羥丙甲纖維素5g，溶解于100ml水中制成分散液，利 用包衣鍋于60-85°C溫度下緩慢噴涂，使之均勻包裹于載藥微丸表面，40°C干燥12h，過(guò) 24-40目篩，制得水蛭粘附微丸。受試藥品5:采用傳統(tǒng)的擠出滾圓法所制備的水蛭粘附微丸，其制備方法如下 所述按比例稱(chēng)取水蛭提取物干粉5g、微晶纖維素100g、乳糖5g和羥丙甲纖維素5g， 按照等量遞增法均勻混合，以水為粘合劑，按常規(guī)制成干濕適中的軟材置于擠出-滾圓 機(jī)中，以擠出速度20rpm、滾圓速度200rpm和滾圓時(shí)間5min的工藝參數(shù)擠出并滾圓，過(guò) 24-40目篩，40°C-60°C干燥12h，制得水蛭粘附微丸。受試藥品6 采用傳統(tǒng)的擠出滾圓+溶液/懸浮液層積法所制備的苦參堿粘附微 丸，其制備方法如下所述稱(chēng)取苦參堿10g，加入微晶纖維素100g、乳糖5g和淀粉5g，采用等量遞增法均 勻混合，過(guò)100目篩，加入90mL水制備軟材置于擠出-滾圓機(jī)中，以擠出速度25rpm、 滾圓速度250rpm和滾圓時(shí)間7min的工藝參數(shù)擠出并滾圓，然后在50°C下干燥20h，過(guò) 30目篩，制得載有苦參堿的微丸。稱(chēng)取卡波姆3g，溶解于100ml水中制成分散液，利 用包衣鍋于60-85°C溫度下緩慢噴涂，使之均勻包裹于載藥微丸表面，70°C干燥12h，過(guò) 24-40目篩，制得苦參堿粘附微丸。受試藥品7:采用傳統(tǒng)的擠出滾圓法所制備的甲硝唑粘附微丸，其制備方法如 下所述按比例稱(chēng)取甲硝唑7.5g、微晶纖維素95g、乳糖2.5g、淀粉2.5g和卡波姆2.5g， 按照等量遞增法均勻混合，以水為粘合劑，按常規(guī)制成干濕適中的軟材置于擠出-滾圓 機(jī)中，以擠出速度15rpm、滾圓速度150rpm和滾圓時(shí)間3min的工藝參數(shù)擠出并滾圓，過(guò) 24-40目篩，40°C干燥12h，制得甲硝唑粘附微丸。2實(shí)驗(yàn)方法2.1離體粘附法測(cè)定各受試藥品的離體粘附性
取200g左右SD大鼠35只，雌雄皆可，按每組5只隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組1、實(shí)驗(yàn)組 2、實(shí)驗(yàn)組3、對(duì)照組1、對(duì)照組2、對(duì)照組3和對(duì)照組4，并依次給以上述受試藥品1 7按下述方法進(jìn)行離體粘附性實(shí)驗(yàn)。分別將35只SD大鼠處死取出小腸，縱向剪開(kāi)，用pH7.80的磷酸鹽緩沖液沖掉 內(nèi)容物，固定于縱向切開(kāi)的聚乙烯管上。取上述受試藥品各50粒，均勻鋪在大鼠小腸粘 膜上，聚乙烯管置于20°C裝有飽和KN03的干燥器內(nèi)，放置30min后使微丸充分水化并 與小腸粘膜發(fā)生相互作用，然后將聚乙烯管取出并傾斜45°，用pH 7.80的磷酸鹽緩沖液 沖洗大鼠小腸粘膜5min(恒流泵驅(qū)動(dòng)，流速約為20ml · min-1)，計(jì)數(shù)滯留在大鼠小腸粘
膜上的微丸個(gè)數(shù)，計(jì)算其離體粘附性。
粘附百分率(％) =H X 100% (n=5)
權(quán)利要求
1.一種采用擠出滾圓法制備粘附微丸的方法，該方法由以下步驟組成(1)按藥物填充劑=1-2 10-30的重量比將藥物與填充劑過(guò)100目篩混合均勻， 加入藥物重量的0.5-30倍的粘合劑制成軟材，經(jīng)擠出、滾圓和干燥后過(guò)24 40目篩，得 載藥微丸；或者將藥物溶于0.5-30倍的粘合劑后按藥物填充劑=1-2 10-30的配比加入填充劑制 成軟材，經(jīng)擠出、滾圓和干燥后過(guò)24 40目篩，得載藥微丸；(2)將載藥微丸置于包衣鍋中，按藥物粘附劑=1-2 10-20的重量比加入粉狀的 粘附劑，噴以適量水或濃度為40%-60%的乙醇潤(rùn)濕，在溫度為65°C 80°C下采用粉末 層積包衣法在藥物微丸外層包裹粘附劑，最后置于40°C烘箱中干燥12h即可；上述步驟中，所述的填充劑是微晶纖維素和乳糖的混合物，或者是微晶纖維素、乳糖和淀粉的混 合物；粘合劑為水或乙醇；所述的粘附劑是卡波姆和微晶纖維素的混合物，二者的重 量比為卡波姆微晶纖維素=2-10 90-98 ；或者是羥丙甲纖維素和微晶纖維素的混合 物，二者的重量比為羥丙甲纖維素微晶纖維素=2-10 90-98 ；或者是羥丙甲纖維 素、卡波姆和微晶纖維素的混合物，三者的重量比為羥丙甲纖維素卡波姆微晶纖維 素=2-5 2-5 90-96。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種采用擠出滾圓法制備粘附微丸的方法，其特征在于，所 述的藥物為化學(xué)藥品或中藥原料的水溶性或醇溶性的提取物的干粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以特殊物理形狀為特征的醫(yī)藥配制品，具體涉及一種采用擠出滾圓法制備粘附微丸的方法，該方法由以下步驟組成(1)按藥物∶填充劑＝1-2∶10-30的重量比將藥物與填充劑過(guò)100目篩混合均勻，加入藥物重量的0.5-30倍的粘合劑制成軟材，經(jīng)擠出、滾圓和干燥后過(guò)24～40目篩，得載藥微丸；或者將藥物溶于0.5-30倍的粘合劑后按藥物∶填充劑＝1-2∶10-30的配比加入填充劑制成軟材，經(jīng)擠出、滾圓和干燥后過(guò)24～40目篩，得載藥微丸；(2)將載藥微丸置于包衣鍋中，按藥物∶粘附劑＝1-2∶10-20的重量比加入粉狀的粘附劑，噴以適量水或濃度為40％-60％的乙醇潤(rùn)濕，在溫度為65℃～80℃下采用粉末層積包衣法在藥物微丸外層包裹粘附劑，最后置于40℃烘箱中干燥12h即可。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102008451SQ201010590898
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月16日
發(fā)明者關(guān)世俠, 彭燦 申請(qǐng)人:廣州中醫(yī)藥大學(xué)