專利名稱：一種給藥組合物及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要涉及藥物傳遞領(lǐng)域，尤其適用于傳統(tǒng)給藥吸收差、生物利用率低的藥劑組分，以提高治療藥物的吸收，提高生物利用率。具體地說，本發(fā)明涉及給藥組合物及其制備和使用方法。
背景技術(shù)：
ロ服給藥是最普遍最易于被接受的給藥方式。但對(duì)很多藥物來說，ロ服給藥的吸收效率并不好。比如，蛋白、多肽、多糖、核酸等生物活性大分子由于酶降解、吸收差或不穩(wěn)定等因素，通常不能ロ服給藥。同樣，很多小分子藥物，如環(huán)孢霉素A、非諾貝特、他汀類降脂藥物、沙坦類降壓藥物、頭孢曲松或阿奇霉素等抗生素、雙磷酸鹽clodronrate等均存在ロ 服吸收差、藥代動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)等問題。為了解決這些問題，人們進(jìn)行了大量的探索和研究，以提高這些難吸收藥物的生物利用率。采用吸收促進(jìn)劑促進(jìn)難吸收藥物的吸收是比較普遍的方法(綜述文章見 B. J. Aungst, J. Pharm. Sci. ,2000,89(4) =429-442) 無數(shù)實(shí)例證明，采用吸收促進(jìn)劑可以提高經(jīng)皮給藥或粘膜給藥的吸收效果，如美國專利4，525，339,4, 722，941，5，318，781， 5，393，738, 5，424，289, 5，597，562, 5，714，477, 5，817，624, 5，827，534, 5，854，281, 5，912，014,5，929，027,5，952，000,5，972，911,6, 071, 538,6, 156，731,6，200，602, 6，333，046，6，423，334，6，747，014，7，316，819，7，576，067 ；美國應(yīng)用專利 2007/0148228， 2007/0196464,2007/0238707,2008/0275001,2008/0299079,2009/0087484,2009/0111736 及歐洲專利EP 1154761等均公開了相關(guān)的實(shí)例。但由于相關(guān)的毒性問題，吸收促進(jìn)劑在ロ服制劑中的使用還是受到了一定限制。ー個(gè)成功的商業(yè)案例就是丹麥氨比西林結(jié)腸拴劑的開發(fā)上市(DoktacillinTM，Astra Lakemedel AB)。該制劑含有25mg癸酸鈉作為吸收促進(jìn)劑，與単獨(dú)氨芐西林制劑比較，可將最高血藥濃度、血清濃度-時(shí)間曲線面積及尿回收氨芐西林分別提高2. 6,2. 3、1. 8倍(見 T. Lindmark et al.，Pharm. Res.，1997，14(7) :930-935)。結(jié)腸的環(huán)境在蠕動(dòng)性、藥劑滯留時(shí)間、液體流動(dòng)性、粘度及腸容物等方面均與ロ服環(huán)境有很大差別，因此，在ロ服給藥中，吸收促進(jìn)劑的需要量也要相對(duì)更高些。如Burcham 等人研究了癸酸鈉和其他吸收促進(jìn)劑對(duì)肽類仿制藥DMP7^在狗體內(nèi)吸收的影響(Wiarm. Res.，1995，12 (12) :2065-7200)。結(jié)果表明，在明膠膠囊中加入115 120mg癸酸鈉可以產(chǎn)生一定的促吸收效果，生物利用率從13.0%提高到17.7%，而加入相同量癸酸鈉的腸溶制劑卻并未顯示出任何效果。為了獲得持續(xù)的、顯著的促吸收效果，提高生物利用率，在每片制劑中需要加入癸酸鈉的量為 275 550mg(U. S. Patent Application Pub. No. 2008/0275001)。但是在ロ服制劑中加入如此高劑量的吸收促進(jìn)劑常常會(huì)導(dǎo)致毒性反應(yīng)，引發(fā)安全隱患。到目前為止，對(duì)于那些吸收較難、生物利用率較低的ロ服藥物，尤其是大分子藥物，還沒有安全有效的解決途徑。因此，人們迫切需要發(fā)展ー種給藥體系，即既能產(chǎn)生明顯的藥物吸收效果，提高生物利用率，又不會(huì)使用過量的吸收促進(jìn)劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之ー是提供一種能夠促進(jìn)難吸收藥物的吸收、能夠提高生物利用率而又不會(huì)產(chǎn)生毒性隱患的藥劑組合物。另ー方面就是通過調(diào)節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)特征、提高藥物的吸收效率，而且制劑的價(jià)格低廉、相對(duì)容易生產(chǎn)。一方面，本發(fā)明提供了一種用于給藥的藥劑組合物，組合物中包括載有有效劑量治療組分、吸收促進(jìn)劑及藥用輔料和含有生物黏附聚合物的生物黏附層的固體片芯，另ー 方面，藥劑組合物可進(jìn)ー步采用腸溶材料包衣，防止藥物在胃中的泄露，使制劑能在胃腸道的特定區(qū)域如小腸內(nèi)釋放。令人驚訝的是，生物黏附層的存在，可以降低吸收促進(jìn)劑的需求量，顯著提高難吸收藥物的吸收及生物利用率。在ー些具體實(shí)例中，本發(fā)明提供了一種用于給藥的藥劑組合物，組合物中包括載有有效劑量治療組分、吸收促進(jìn)劑和藥用輔料的片芯，片芯采用含有生物黏附聚合物的生物黏附層包衣，并采用帶有孔洞的防滲透或半滲透式包衣層包衣，使制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑具有單向釋放能力。另ー方面，藥劑組合物可進(jìn)ー步采用腸溶包衣，使制劑能在胃腸道的特定區(qū)域內(nèi)釋放。在ー些具體實(shí)例中，制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑具有幾乎相同的釋放速率。 這樣，制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑就可以實(shí)現(xiàn)分區(qū)段的、緩慢的同步釋放，因此，同之前的他人成果比較，本發(fā)明可以顯著的降低對(duì)吸收促進(jìn)劑的使用量，促進(jìn)藥物吸收，提高治療效果。另ー方面，本發(fā)明中的藥劑組合物可以調(diào)整治療組分的藥代動(dòng)力學(xué)特征。通過調(diào)整片芯的組分及配比，或生物黏附層的組分、配比及厚度，或防滲透式或半滲透式包衣涂層的組分、配比及厚度，可以調(diào)整藥物組分及吸收促進(jìn)劑的釋放動(dòng)力學(xué)參數(shù)，根據(jù)治療效果需要，采用突釋、延釋或緩釋等釋放方式。本發(fā)明同時(shí)提供了藥劑組合物的制備方法，包括制備負(fù)載有效治療組分、吸收促進(jìn)劑、藥物輔料的固體制劑；采用生物黏附聚合物對(duì)固體制劑包衣；采用可選的防滲透式或半滲透式涂層技術(shù)對(duì)固體制劑包衣，使制劑中的治療成分及吸收促進(jìn)劑從預(yù)留通道中單向釋放。在具體實(shí)例中，生物黏附層包衣和防滲透式或半滲透式包衣的順序是可相互調(diào)換的；在ー些具體實(shí)例中，制備方法還包括對(duì)組合進(jìn)ー步進(jìn)行腸溶包衣。另ー方面，本發(fā)明為需要藥物治療的患者提供了一種治療方法，即通過ロ服、鼻腔、口腔、舌下、直腸或陰道等給藥方式將本發(fā)明的藥劑組合輸送至指定部位。一種給藥組合物，其特征在于組合包括a)載有有效治療組分、吸收促進(jìn)劑及藥用輔料的固體制劑；b)由生物黏附聚合物組成的生物黏附層。本發(fā)明中的生物黏附層含量占給藥組合物總質(zhì)量的0. 5 10%，1 5%，或2
O /0 ο本發(fā)明中的生物黏附層中生物黏附聚合物的含量占生物黏附層總質(zhì)量的50 100%，70 90%，或 80 90%。本發(fā)明中的給藥組合物還包括防滲透或半滲透式包衣層，使制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑具有單向釋放能力。本發(fā)明中的具有單向釋放能力的單向釋放通道面積涵蓋制劑ー側(cè)總面積的20 90%，40 80%，或 50 70%。本發(fā)明中的包衣層含量占給藥組合物總質(zhì)量的0. 5 10%，1-5^,-2-41^本發(fā)明中的治療組分和吸收促進(jìn)劑從固體制劑中的釋放速率幾乎同歩。本發(fā)明中的給藥組合物包括腸溶層。本發(fā)明中的生物黏附聚合物從卡波姆、聚卡波非、羥丙基甲基纖維素和殼聚糖及其鹽或衍生物中選擇ー種或幾種。本發(fā)明中的生物黏附層中還含有腸溶聚合物。本發(fā)明中的防滲透層或半滲透層含有不滲透或半滲透的材料。本發(fā)明中的不滲透或半滲透的材料從乙基纖維素和醋酸纖維素及其鹽或衍生物中選擇ー種或幾種。本發(fā)明中的防滲透層或半滲透層中含有增塑劑。本發(fā)明中的吸收促進(jìn)劑從脂肪酸、中鏈甘油酷、表面活性剤、留體清潔劑、脂酰肉毒堿、烷膽堿、N-乙酰氨基酸和酯類及其鹽或衍生物中選擇ー種或幾種。本發(fā)明中的吸收促進(jìn)劑脂肪酸由含有8 14個(gè)碳原子的脂肪鏈組成。本發(fā)明中的吸收促進(jìn)劑從癸酸及其鹽或酯或其衍生物中選擇ー種或幾種。本發(fā)明中的吸收促進(jìn)劑為癸酸鈉或其衍生物。本發(fā)明中的癸酸鈉或其衍生物在給藥組合物中的含量為25 300mg，50 200mg， 或 100 200mg。本發(fā)明中的給藥組合物將治療組分及吸收促進(jìn)劑傳遞到人或動(dòng)物的粘膜表面。本發(fā)明中的給藥組合物通過ロ服方式對(duì)病患給藥。本發(fā)明中的治療組分包括生物活性大分子。本發(fā)明中的生物活性大分子從蛋白、多肽、多糖、核酸、脂類和碳水化合物中選擇 ー種或幾種。本發(fā)明中的生物活性大分子從胰島素、促紅細(xì)胞生成素、干擾素、生長激素、艾塞那肽、GLP-I促效劑、甲狀旁腺激素、降血鈣素、醋酸亮丙瑞林、善得定、低分子量肝素及其功能化類似物和突變體及其鹽或衍生物中選擇ー種。本發(fā)明中的治療組分從艾塞那肽及其鹽或其功能化的類似物或衍生物中選擇ー 種。本發(fā)明中的給藥組合物可以制備成膠囊、片劑、丸剤、粉末或顆粒狀。本發(fā)明中的給藥組合物通過直接壓制エ藝制備固體制劑。本發(fā)明中的給藥組合物通過非溶劑制粒エ藝制備固體制劑。本發(fā)明中的非溶劑制粒エ藝中的非溶劑介質(zhì)包括乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酷。本發(fā)明中的非溶劑制粒エ藝制備的固體制劑室溫下可以保持治療組分的穩(wěn)定性。本發(fā)明中的給藥組合物的制備方法包括a)制備含有有效劑量治療組分、吸收促進(jìn)劑及藥學(xué)輔料的固體制劑；b)采用具有生物黏附特性的生物黏附聚合物對(duì)固體制劑進(jìn)行包衣。
本發(fā)明中的制備方法進(jìn)ー步包括c)對(duì)固體制劑進(jìn)行防滲透層或半滲透層包衣，包衣中的通道使固體制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑具有單向釋放能力。本發(fā)明中的制備方法中的步驟b)和C)可互換。本發(fā)明中的固體制劑ー測的單向釋放通道由激光燒蝕エ藝形成。本發(fā)明中的制備方法包括進(jìn)ー步采用腸溶層包衣。本發(fā)明中給藥組合物的使用方法方法包括服用所述的給藥組合物。發(fā)明詳述一種給藥組合物，其特征在于組合包括a)載有有效治療組分、吸收促進(jìn)劑及藥用輔料的固體制劑；b)由生物黏附聚合物組成的生物黏附層。本發(fā)明中的生物黏附層含量占給藥組合物總質(zhì)量的0. 5 10%，1 5%，或2
O /0 ο本發(fā)明中的生物黏附層中生物黏附聚合物的含量占生物黏附層總質(zhì)量的50 100%，70 90%，或 80 90%。 本發(fā)明中的給藥組合物還包括防滲透或半滲透式包衣層，使制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑具有單向釋放能力。本發(fā)明中的具有單向釋放能力的單向釋放通道面積涵蓋制劑ー側(cè)總面積的20 90%，40 80%，或 50 70%。本發(fā)明中的包衣層含量占給藥組合物總質(zhì)量的0. 5 10%，1-5^,-2-41^本發(fā)明中的治療組分和吸收促進(jìn)劑從固體制劑中的釋放速率幾乎同歩。本發(fā)明中的給藥組合物包括腸溶層。本發(fā)明中的生物黏附聚合物從卡波姆、聚卡波非、羥丙基甲基纖維素和殼聚糖及其鹽或衍生物中選擇ー種或幾種。本發(fā)明中的生物黏附層中還含有腸溶聚合物。本發(fā)明中的防滲透層或半滲透層含有不滲透或半滲透的材料。本發(fā)明中的不滲透或半滲透的材料從乙基纖維素和醋酸纖維素及其鹽或衍生物中選擇ー種或幾種。本發(fā)明中的防滲透層或半滲透層中含有增塑劑。本發(fā)明中的吸收促進(jìn)劑從脂肪酸、中鏈甘油酷、表面活性剤、留體清潔劑、脂酰肉毒堿、烷膽堿、N-乙酰氨基酸和酯類及其鹽或衍生物中選擇ー種或幾種。本發(fā)明中的吸收促進(jìn)劑脂肪酸由含有8 14個(gè)碳原子的脂肪鏈組成。本發(fā)明中的吸收促進(jìn)劑從癸酸及其鹽或酯或其衍生物中選擇ー種或幾種。本發(fā)明中的吸收促進(jìn)劑為癸酸鈉或其衍生物。本發(fā)明中的癸酸鈉或其衍生物在給藥組合物中的含量為25 300mg，50 200mg， 或 100 200mg。本發(fā)明中的給藥組合物將治療組分及吸收促進(jìn)劑傳遞到人或動(dòng)物的粘膜表面。本發(fā)明中的給藥組合物通過ロ服方式對(duì)病患給藥。本發(fā)明中的治療組分包括生物活性大分子。
本發(fā)明中的生物活性大分子從蛋白、多肽、多糖、核酸、脂類和碳水化合物中選擇 ー種或幾種。本發(fā)明中的生物活性大分子從胰島素、促紅細(xì)胞生成素、干擾素、生長激素、艾塞那肽、GLP-I促效劑、甲狀旁腺激素、降血鈣素、醋酸亮丙瑞林、善得定、低分子量肝素及其功能化類似物和突變體及其鹽或衍生物中選擇ー種。本發(fā)明中的治療組分從艾塞那肽及其鹽或其功能化的類似物或衍生物中選擇ー 種。本發(fā)明中的給藥組合物可以制備成膠囊、片劑、丸劑、粉末或顆粒狀。本發(fā)明中的給藥組合物通過直接壓制エ藝制備固體制劑。本發(fā)明中的給藥組合物通過非溶劑制粒エ藝制備固體制劑。本發(fā)明中的非溶劑制粒エ藝中的非溶劑介質(zhì)包括乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酷。本發(fā)明中的非溶劑制粒エ藝制備的固體制劑室溫下可以保持治療組分的穩(wěn)定性。本發(fā)明中的給藥組合物的制備方法包括a)制備含有有效劑量治療組分、吸收促進(jìn)劑及藥學(xué)輔料的固體制劑；b)采用具有生物黏附特性的生物黏附聚合物對(duì)固體制劑進(jìn)行包衣。本發(fā)明中的制備方法進(jìn)ー步包括c)對(duì)固體制劑進(jìn)行防滲透層或半滲透層包衣，包衣中的通道使固體制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑具有單向釋放能力。本發(fā)明中的制備方法中的步驟b)和C)可互換。本發(fā)明中的固體制劑ー測的單向釋放通道由激光燒蝕エ藝形成。本發(fā)明中的制備方法包括進(jìn)ー步采用腸溶層包衣。本發(fā)明中給藥組合物的使用方法方法包括服用所述的給藥組合物。術(shù)語及定義除非特別定義，所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語與業(yè)界常規(guī)所理解的意義一致。所有專利、公布的專利申請及其他出版物、數(shù)據(jù)庫指全文引用。如果本節(jié)的定義與引用的其他專利、公布的專利申請及其他出版物、數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)不一致，以本節(jié)定義為準(zhǔn)。對(duì)出版物或文件的引用不意味著對(duì)先前這些出版物或文件的承認(rèn)，也不意味著對(duì)這些出版物或文件中內(nèi)容或數(shù)據(jù)的承認(rèn)。本發(fā)明中，“ー個(gè)”指“至少ー個(gè)”或者“ー個(gè)甚至更多”。本發(fā)明中，“藥劑組合”及“藥劑配方”指各組分能夠有效分布的組合及配方或在體內(nèi)能達(dá)到最佳活性的復(fù)方。本發(fā)明中，“有效劑量”或“治療的有效劑量”指不會(huì)產(chǎn)生毒性但對(duì)大多數(shù)患者或個(gè)體都能提供理想的治療或預(yù)防效果的活性成分。一般認(rèn)為，活性成分的有效劑量會(huì)隨著給藥途徑、年齢、體重、性別的變化而變化。領(lǐng)域內(nèi)的有經(jīng)驗(yàn)者會(huì)考慮如新陳代謝、生物利用度及其他影響血藥濃度的因素等確定有效劑量范圍，并采用不同的給藥途徑給藥。本發(fā)明中，“藥學(xué)上可接收的”指的是無毒的、惰性，與人類或其他哺乳動(dòng)物生理相容的組分。本發(fā)明中，“藥用輔料”指佐齊IJ、載體、PH調(diào)節(jié)緩沖齊IJ、張カ調(diào)節(jié)劑、潤濕劑、防腐劑及其他類似材料。本發(fā)明中，“病人”、“個(gè)體”、“宿主”、“患者”可互換使用，指需要治療、觀察、實(shí)驗(yàn)的 “動(dòng)物”?！皠?dòng)物”包括脊椎動(dòng)物和無脊椎動(dòng)物，如魚、貝類、爬行類動(dòng)物、鳥類，尤其指“哺乳動(dòng)物”?！安溉閯?dòng)物”包括但不限與小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、馬、靈長類如猴子、猩猩、猿類，尤指人類。本發(fā)明中，“治療”是指全部任何使用的補(bǔ)救或預(yù)防疾病或感染的措施、或以其他方式阻止、妨礙、延緩、或逆轉(zhuǎn)疾病或感染的進(jìn)展或其他不良癥狀的措施?！爸委煛被颉疤幚怼?指疾病后果的改善或改良，并非特指疾病的根除。某一特定癥狀的改善是指服用本發(fā)明的藥劑組合后癥狀的減輕，或者癥狀的減輕與本發(fā)明的藥劑組合有關(guān)，無論長期還是暫時(shí)的。本發(fā)明中，“服用”或“給藥”指采用任何可行的方法為患者提供本發(fā)明的藥物組合?？赏ㄟ^ロ服、鼻腔、口腔、舌下、直腸或陰道等方式給藥。藥劑組合可制備為適合各途徑給藥的劑量單位。本發(fā)明中，“固體制劑”是指在形式上是固體的任何劑型，包括但不限于片劑、膠囊。膠囊包括硬或軟材料制成的膠囊，如明膠或天然或合成的明膠替代物、錠劑、其組合或類似物等。本發(fā)明中，“吸收促進(jìn)劑”是指可以改善藥物活性成分穿透粘膜表面?zhèn)鬏斔俾实慕M分。通常，吸收促進(jìn)劑能夠増加治療組分在粘膜組織上的滲透性。如吸收促進(jìn)劑能增加治療組分穿透粘膜進(jìn)入血液的速率。使用吸收促進(jìn)劑后，可以觀察到這種增強(qiáng)的滲透作用。例如，可以測量橫跨動(dòng)物或人體細(xì)胞膜藥理活性成分的通量。吸收促進(jìn)劑的“有效的”量指能夠?qū)崿F(xiàn)理想的黏膜通透量的量，例如能達(dá)到理想的藥物吸收或生物利用率。本發(fā)明中，“生物黏附”通常是指與活體組織和/或生理液體接觸的任何黏附?！吧镳じ綄印笔侵葛じ降絺€(gè)體粘膜組織的固態(tài)層。該生物黏附層包含至少ー種“生物黏附聚合物”，包括但不限與卡波姆、聚卡波非、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、 羧甲基纖維素、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸鈉、殼聚糖、海藻酸鈉、蒼耳膠、丙烯酸聚合物及其衍生物和混合物。本發(fā)明中，“非滲透或半滲透”指生理液體和藥物傳遞系統(tǒng)中的組分不足以滲透的材料，這樣液體和組分通過非滲透或半滲透材料進(jìn)出系統(tǒng)的遷移量較低，不會(huì)對(duì)系統(tǒng)的功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響。本發(fā)明中，“單向釋放”指固體制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑能夠從非滲透或半滲透性涂層表面的預(yù)留通道中，釋放出超過50%、60 %、70%，甚至80%、90 %，最好超過 95%。本發(fā)明中，“相同的釋放速率”指固體制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑的釋放幾乎是同步的。例如，在指定的時(shí)間內(nèi)，治療組分的釋放比率與吸收促進(jìn)劑在同等時(shí)間內(nèi)的釋放比率的差別低于50%,40%,30%,甚至低于20%Λ0%,最好低于5 %。本發(fā)明中，“腸溶層”、“腸溶包衣”、“腸溶材料”、“腸溶聚合物”指可用于固體制劑的藥學(xué)輔料的混合物，其可防止活性成分在口腔、食道或胃中的釋放，但是當(dāng)制劑經(jīng)過胃腸道下端吋，其中的藥物會(huì)快速的徹底釋放。腸溶層在固體制劑總重中可占1 15%、或3 12%、最好6 10%。腸溶聚合物可選擇但不限于鄰苯ニ甲酸醋酸纖維素(Eudragit S or L)、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸鹽、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯ニ甲酸酷、蟲膠和甲基丙烯酸共聚物。根據(jù)需要的釋放速率選擇涂層厚度，而釋放速率依賴與涂層的性質(zhì)和厚度。本發(fā)明中，“增塑劑”是指可復(fù)合在藥物組分中，通過提高聚合物鏈之間的自由體積而減少玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和熔體粘度的聚合物材料。增塑劑包括但不限于檸檬酸酯(例如，枸櫞酸三乙酷，三醋酸甘油酯)、低分子量的聚亞烷基氧化物(如聚乙ニ醇，聚丙ニ醇， 聚乙烯/丙烯乙ニ醇)、甘油、季戊四醇、甘油酸酷、醋酸或三乙酸鹽、丙ニ醇、鈉琥珀酸ニ乙酷。增塑劑可以為藥劑重量的0.1% 25%，最好0.5-15^-1-20 ^其他增塑劑實(shí)例見Ash等的T
he Handb0Ok of Pharmaceutical Additives \ ed.，synapse Informaxion Resources,
Inc.，2007)。在本發(fā)明的公開項(xiàng)中，各種指標(biāo)常采用數(shù)據(jù)范圍來表述，這種表述只是為了滿足方便與簡潔的需要，而并不構(gòu)成對(duì)本申請權(quán)限要求的限制范圍。因此，這種表述同樣涵蓋了范圍內(nèi)的更小的范圍以及范圍內(nèi)的單個(gè)數(shù)字。例如，對(duì)1 6的描述，涵蓋了范圍內(nèi)的如 1 3、1 4、1 5、2 3、2 4、2 5、2 6等等，同時(shí)也包括了范圍內(nèi)的單個(gè)數(shù)字，如 1、2、3、4、5和6。這項(xiàng)定義在任何寬泛的數(shù)據(jù)范圍內(nèi)均適用。給藥體系如上所述，本發(fā)明提供了一種用于給藥的藥劑組合物，包括載有有效劑量治療組分、吸收促進(jìn)劑及藥用輔料的片芯和含有生物黏附聚合物的生物黏附層的固體制劑，如壓片、貼片、點(diǎn)、粉末等。在具體實(shí)例中，藥物組合可進(jìn)ー步采用腸溶材料包衣，使藥物在胃腸道的指定部位釋放。雖然采用羥丙基甲基纖維素HPMC、聚乙烯醇PVA、聚乙ニ醇PEG等作為涂層材料已經(jīng)得到廣泛使用，但發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)生物黏附聚合物涂層的存在，可以明顯降低對(duì)吸收促進(jìn)劑的需求量，顯著提高對(duì)難吸收治療藥物的吸收效果及生物利用率。在ー些具體實(shí)例中，顯示了所公開的給藥組合的效果。實(shí)例中使用的吸收促進(jìn)劑是癸酸鈉，藥物是含有39個(gè)氨基酸的艾塞那肽(Amylin&Eli Lilly公司銷售的Byetta 被用于治療2期糖尿病)。在前期的文獻(xiàn)中，癸酸鈉的加入量需要達(dá)到275 550mg才能在狗體內(nèi)實(shí)現(xiàn)顯著增加的吸收(U. S. Patent Application Pub. No. 2008/0275001)，在同樣的動(dòng)物模型中，更少量的癸酸鈉(115 120mg)腸溶制劑被證明是無效的(Burcham et al.， Pharm. Res.，1995，12(12) :2065-2070)。同他人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)單獨(dú)含有IOOmg癸酸鈉的制劑確是無效的。 但驚奇的是，加入同樣量癸酸鈉(IOOmg)和生物黏附層的配方與単獨(dú)加入更高劑量癸酸鈉的配方比較，效果相同甚至更好。在含有更高劑量癸酸鈉的配方中(400mg)復(fù)合生物黏附層，吸收效果更好。ー個(gè)生物黏附層的存在會(huì)影響對(duì)吸收促進(jìn)劑的需求量，并降低到如此程度，這完全是意料之外的現(xiàn)象。在ー些具體實(shí)例中，本發(fā)明提供了 ー種用于給藥的藥劑組合物，由壓片、貼片、點(diǎn)、 粉末等固體制劑組成，包括含有有效劑量治療組分、吸收促進(jìn)劑及藥用輔料的片芯和含有生物黏附聚合物的生物黏附層，含有通道的非滲或半透膜包衣層，使治療組分和吸收促進(jìn)劑能從固體制劑的通道中單向釋放。在ー些具體實(shí)例中，藥物組合可進(jìn)ー步采用腸溶材料包衣，使藥物在胃腸道的指定部位釋放。令人驚奇的是，這種組合可進(jìn)ー步降低對(duì)吸收促進(jìn)劑的需求量，而不會(huì)影響對(duì)藥物的吸收效果。目前已公開了很多不同的單向釋放的劑型。如美國專利No. 4，772，470和No. 5，827，525公開了ー種用于口腔給藥的貼片或創(chuàng)可貼。美國專利No. 7，097，851和許多非專利出版物(如 S. Eaimtrakarn et al. , Biomaterials, 2002, 23 (1) :145-152; S. Eaimtrakarn et al. , Intl. J. Pnarm. , 2003, 250 (1) :111-117 ；and S. L. Tao&T. A. Desai, Drug Discov. Today, 2005,10 (13) :909-915)都公開了ー種ロ服貼片制劑，貼片包括位點(diǎn)選擇層、載藥層、黏附層、非滲透層等。有研究者采用大鼠原位模型研究了有非滲透性乙基纖維素包衣的胰島素生物黏附貼片的給藥效果，結(jié)果表明吸收促進(jìn)劑并不會(huì)對(duì)體系的傳遞效果產(chǎn)生關(guān)鍵影響(K. Whitehead et al. , J. Control. Release, 2004,98 (1) :37-45)。值得注意的是，雖然很多專利和一些非專利出版物都已經(jīng)公開了口腔貼片和單向釋放的劑型，但在重要的藥學(xué)領(lǐng)域，卻沒有后續(xù)的商品化報(bào)告，這表明ロ服貼片形式仍然存在著重大的技術(shù)挑戰(zhàn)。在具體實(shí)施例中，在癸酸鈉存在下，單向釋放包衣層對(duì)艾塞那肽吸收效果和生物利用率的影響。含有50mg癸酸鈉而沒有單向釋放包衣層的配方中，狗對(duì)艾塞那肽的吸收是非常小的，這與早期報(bào)道一致(U. S. Patent No. 7，605，123)。但是應(yīng)用了單向釋放層后，艾塞那肽的吸收明顯増加。非滲透性或半透性膜均可作為單向釋放包衣層。眾所周知，吸收促進(jìn)劑需要達(dá)到最小的起效濃度才能達(dá)到效果。有人估算癸酸鈉要達(dá)到10 13mM的濃度才能起到促進(jìn)滲透的效果(見E. K. Anderberg et al., Pharm. Res. , 1993,10 (6) :857-864)。同吋，人們進(jìn)ー步認(rèn)識(shí)到，吸收促進(jìn)劑的釋放與治療組分相比，需要相對(duì)快速的同步釋放，以避免被胃腸道中的液體快速稀釋。美國專利 No. 2008/0275001公開了以癸酸鈉為吸收促進(jìn)劑的低分子量肝素快速釋放與持續(xù)釋放的配方。在相同的癸酸鈉加入量下，持續(xù)釋放的配方的效果明顯不如快速釋放的配方效果。因此，當(dāng)含有非滲透或半滲透包衣層并具有延長的釋放特征的配方比簡單配方表現(xiàn)了更強(qiáng)的促吸收效果吋，這是出乎意料的。發(fā)明人還進(jìn)一歩發(fā)現(xiàn)，在單向釋放制劑中，通過改變非滲或半透膜厚度、增塑劑的含量和性質(zhì)、通道尺寸等可以調(diào)節(jié)治療組分的藥代動(dòng)力學(xué)。在ー些具體實(shí)例中，治療組分和吸收促進(jìn)劑以同步方式釋放。在另ー些具體實(shí)例中， 藥物組合延長了釋放時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了持續(xù)吸收。治療組分在具體實(shí)例中，需要被傳遞的治療組分包括在胃腸道中難以被吸收的、根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)分類(見 Food and Drug Administration, "Guidance for Industry :ffaiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System”)被歸為 III 類或 IV 類的藥物。在具體實(shí)例中、難以被吸收的治療組分從可如下組中選擇乙酰半胱氨酸、阿昔洛維、丙硫咪唑、雙烯丙毒馬錢堿、阿卡酸、阿倫膦酸鹽、阿夫唑嗪、阿普唑侖、前列腺素米卡星、亞甲基氨基ニ膦酸、胺碘酮、阿米替林、阿洛地平、阿莫西林、安非他命、兩性霉素B、 氨芐西林、蒿甲醚、青蒿酯、阿司匹林、阿扎那韋、阿替洛爾、阿托西汀、阿伐他汀、阿托品、阿齊紅霉素、疊氮胸苷、枯草菌肽、倍氯米松、芐星青霉素、青霉素、安克痙、博來霉素、波生垣、 布比卡因、丁丙諾啡叔丁啡、丁氨苯丙酮、坎地沙坦、坎沙曲、卷曲霉素、卡托普利、卡馬西平、卡比多巴、卡維地洛、卡泊芬凈、頭孢唑啉、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢氨噻三嗪、塞來考昔、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯喹、撲爾敏、氯丙嗪、西司他丁、西咪替丁、環(huán)丙沙星、克拉仙霉素、氯苯吩嗪、氯丙咪嗪、可樂定、氯吡格雷、克霉唑、鄰氯青霉素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A、阿糖胞苷；9-右旋4-氫化大麻酚酸、卡巴咪唑、更生霉素、達(dá)那唑、對(duì)位氨基雙苯砜、柔紅霉素、去鐵敏、地昔帕明、地塞米松、地達(dá)諾新、乙胺嗪、地高辛、氫化麥角胺、 地爾硫卓、ニ硫基丙醇、doIargin、多潘立酮、多潘立酮、多巴胺、多沙唑嗪、多西他賽、羥基紅比霉素、度洛西汀；依法韋侖、依洛尼塞、依那普利、恩前列腺素、腎上腺素、麥角新素、埃羅替尼、乙琥紅霉素、艾美拉唑、雌ニ醇、佐匹克隆、依托泊甙、依澤替米貝；法莫替丁、費(fèi)樂地平、非諾貝特、芬太尼、非索非那定、非那司提、氟胞嘧啶、氟氫可的松、氟尿嘧啶、氟西汀、 氟奮乃靜、氟吡洛芬、氟地松、氟伐地汀、福莫特羅、呋塞米；加巴噴丁、更昔洛韋、吉西他濱、 慶大霉素、格列本脲、格列美服、三硝酸甘油、灰黃霉素、灰黃霉素；氟哌啶醇、胼苯噠嗪、ニ 氫氯噻、氫化可的松、羥鈷胺素；伊班膦酸、布洛芬、亞胺培南、丙咪嗪、印地那韋、異丙托溴銨、依貝沙坦、依立替康、異煙胼、硝酸異山梨酷、伊曲康唑；卡那徽素、酮康唑、酮洛芬；拉貝洛爾、拉坦前列素、左旋(四)咪唑、左旋多巴、利多卡因、賴諾普利、洛哌丁胺、洛匹那韋、 氯沙坦、洛伐他汀、本芴醇；甲苯咪唑、甲羥孕酮、甲氟喹、葡甲胺銻鹽、美拉胂醇、巰(基) 嘌呤、巰乙磺酸鈉、甲福明ニ甲雙胍、美沙酮、甲氨蝶呤、甲基多巴、利他靈、亞甲藍(lán)、美托洛爾、米非司酮、迷索前列醇、莫達(dá)非尼、莫米松、孟魯司特、嗎啡；納多洛爾、納洛酮、萘普生、 新斯的明、奈韋拉平、氯硝柳胺、硝苯地平、硝呋噻氧、呋喃妥英、炔諾酮、去甲替林、制霉菌素；氧氟沙星、奧美沙坦、奧美拉唑、奧坦西隆、奧沙利鉬；紫杉醇、氨羥ニ磷酸ニ鈉、對(duì)氨基水楊酸、巴龍霉素、培美曲塞、青霉胺、潘他米丁、苯氧甲基青霉素、苯基乙酸芥、苯妥英、維生素K1、植物留醇類、炎痛喜康片、毛果蕓香堿、哌拉西林、普伐他汀、吡喹酮、哌唑嗪、潑尼松龍、潑尼松、普魯卡因芐青霉素、甲基芐胼、黃體酮、氯胍、異丙嗪、心得安、丙醇、丙基硫尿嘧啶、前列腺素、噻嘧啶、吡啶斯的明；喹硫平、奎納定、奎寧；雷貝拉唑、雷洛昔芬、雷米普利、雷尼替丁、雷帕霉素、三(氮)唑核苷、利塞膦酸、利托那韋、羅匹尼羅、羅蘇伐他汀；舒喘寧、水楊酸、沙美特羅、沙奎那韋、東莨菪堿、舍曲林、西地那非、辛伐他汀、硝普鈉、壯觀霉素、司他夫定、類固醇、葡萄糖酸銻鹽、豆留醇、磺胺多辛、磺胺甲惡唑、柳氮磺胺吡啶、舒馬曲坦、蘇拉明、琥珀膽堿；他克莫司、他達(dá)拉非、它莫西芬、替加色羅、替米沙坦、替莫唑胺、 替尼達(dá)普、替諾福韋、泰諾福韋、特非那定、睪丸激素、丁卡因、四環(huán)素、噻嗎洛爾、塞托溴胺、 triamcinalone、三氯苯咪唑、曲伐沙星、筒箭毒堿；輔酶Q ；纈昔洛韋、丙戊酸、纈沙坦、萬古霉素、伐地那非、維庫溴銨、文拉法辛、戊脈安、長春堿、長春新堿、維生素B12、疊氮胸苷、齊拉西酮、唑來膦酸、唑吡坦、鹽、類似物和衍生物。在具體實(shí)例中，藥物包括那些在特定部位比如小腸上部有選擇性吸收的藥物，包括但不限于如核黃素、ニ甲雙胍、左旋多巴以及呋塞米等。在具體實(shí)例中，藥物通常還包括ー些生物活性大分子藥物，如蛋白質(zhì)、多肽、糖類、 核苷酸、脂類、碳水化合物以及它們的復(fù)合物。在具體實(shí)例中，蛋白藥物可以為抗纖維蛋白酶、白蛋白、α-l蛋白水解酶、抗血友病球蛋白、凝結(jié)因子、抗體、抗⑶20抗體、抗⑶52抗體、抗⑶33免疫毒素、DNA酶、促紅細(xì)胞生成素、IX因子、VII因子、VIII因子、卵胞刺激素、粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF、接枝PEG 的G-CSF，α或β半乳糖苷酶、高血糖素、葡萄糖腦苷脂酶、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、絨毛膜促性腺激素、乙型肝炎抗原、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗原、乙型肝炎包封抗原、丙型肝炎抗原、水蛭素、抗HER-2抗體、抗免疫球蛋白抗體、抗IL-2受體抗體、胰島素、甘精胰島素、速效胰島素制劑、賴脯胰島素、干擾素、接枝PEG的干擾素，α或C^a或a2b干擾素、β或β -Ia或β -Ib干擾素、干擾素Y、白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞間素11、白細(xì)胞間素 12、促黃體發(fā)生激素、奈西立肽、成骨蛋白-1、成骨蛋白_2、萊姆疫苗、血小板衍生的生長因子、抗血小板抗體、抗肉瘤病毒抗體(annti-RSV)、生長激素、抗腫瘤壞死因子抗體、抗腫瘤壞死因子受體融合蛋白、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、TNK-tPA、促甲狀腺激素、纖維蛋白分解酶、血栓溶解酶、腺苷脫氨酶、PEG化的腺苷脫氨酶、復(fù)合纖溶酶鏈激酶、天冬酰胺酶、膠原蛋白酶、鏈球菌激酶、蔗糖酶、尿激酶、抑酞酶、肉毒桿菌毒素、成纖維細(xì)胞生長因子、內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、蛇毒等。所說的蛋白包括從基因重組、化學(xué)合成或生物提取等方式獲得。蛋白同時(shí)包括野生型分子的改良類似物或衍生物等。蛋白的最初來源可以為人類或其它物種。在具體實(shí)例中，可選擇的肽類包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、抗血管生成多肽、 adamtsostatin、脂聯(lián)素、脂肪分解激素、脂連素、脂肪甘油三酯脂(肪)酶，腎上腺髓質(zhì)素、 刺鼠相關(guān)蛋白、alarin血管活性肽、咽側(cè)體抑制素、牙釉蛋白、降血鈣素、糊精、淀粉狀蛋白、血管生成素、血管緊縮素、致消瘦肽、消炎肽、抗利尿因子、抗微生物肽、apelin、多肽抗生素、R⑶肽、心房利鈉肽、心房肽激素、心耳肽、自分泌運(yùn)動(dòng)因子、蛙皮素、bombinakinin, 緩激肽、腦促尿鈉排泄肽、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、蛙抗菌肽、C肽、半胱天冬酶抑止因子、胰 [腺]肽、頰肽、法氏囊肽、C型利鈉肽、降血鈣素相關(guān)肽、降鈣素受體激肽、調(diào)鈣蛋白、CART、 cartilostatin、casomokinin、a酷ロ非月太、catestatin、組織蛋白醜、天香抗菌月太、小腦月太、 chemerin、chelocystokinin、嗜鉻粒蛋白、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、芋螺多肽、aconopressin、芋螺毒素、和肽素、促雄性皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子、皮質(zhì)抑素、偶聯(lián)因子、防衛(wèi)素、δ睡眠肽、皮啡肽、抗利尿激素、desamino-抗利尿激素、利尿激素、強(qiáng)啡肽、endokinin, 內(nèi)嗎啡肽、內(nèi)啡肽、內(nèi)皮他丁、內(nèi)皮素、腦啡肽、腸抑素、exendin、艾塞那肽、紅細(xì)胞生成肽、 上皮生長因子、肥胖定向肽、促生長激素神經(jīng)肽、腸抑胃肽、胃泌激素、胃泌素釋放肽、生長激素釋放肽、高血糖素、胰升糖素樣肽、谷光苷肽衍生物、麥谷蛋白源外啡肽、生長激素釋放因子、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子抑止肽、生長激素肽、鳥苷蛋白肽、艾滋病病毒肽、 helodemine、速激肽、丙型肝炎病毒肽、乙型肝炎病毒肽、HSV肽、皰疹病毒肽、水蛭素、水蛭肽、胰島素樣生長因子、海德林、促黑激素、肛褶蛙肽、角質(zhì)化細(xì)胞生長因子、運(yùn)動(dòng)升壓素、激肽原、吻肽、京都啡肽、層粘連蛋白肽、來普汀肽、白細(xì)胞激肽、白細(xì)胞焦激肽、亮肽酶素、促性腺激素釋放激素、淋巴激活素、黑色素濃集激素及其抑制劑、促黑素細(xì)胞激素釋放抑止齊U、促黑激素強(qiáng)化因子、嗎啡調(diào)節(jié)神經(jīng)肽、MSH、新內(nèi)啡肽、nesfatin、神經(jīng)激肽、神經(jīng)介素、神經(jīng)肽Y、神經(jīng)降壓素、神經(jīng)營養(yǎng)因子、痛敏肽、肥胖抑止素、阿片受體拮抗劑、阿立新、鮭魚降鈣素、催產(chǎn)素、胰抑素、肽YY、泡蟾肽樣肽、腸促胰液肽、生長激素抑制素、精液激活肽、P物質(zhì)、syndyphalin、凝血酶敏感素、胸腺生成素、胸腺素、促甲狀腺激素釋放激素、轉(zhuǎn)化生長因子、吞噬刺激肽、腫瘤壞死因子或相關(guān)肽、usrechistachykinin、皮質(zhì)激素、尾加壓素拮抗劑、valorphiruS-精催產(chǎn)素、血管活性腸肽、肽類抗生素、爪蟾降壓肽或相關(guān)肽，所說的肽類可以從基因重組、化學(xué)合成或生物提取等方式獲得。肽類同時(shí)包括野型蛋白的改良類似物或衍生物等。來源可以為人類或其它物種。在具體實(shí)例中，生物活性大分子是ー種抗微生物的疫苗，包括從腺病毒、炭疽、結(jié)核菌素、肉毒桿菌毒素、霍亂、白喉類毒素、白喉及破傷風(fēng)類毒素、白喉破傷風(fēng)及百日咳、嗜血桿菌B、甲型肝炎、乙型肝炎病毒、流行性感冒、腦炎、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、腦膜炎球菌、瘟疫、百日咳、肺炎球菌、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病毒、輪狀病毒、風(fēng)疹、天花、破傷風(fēng)類毒素、傷寒、 水痘、黃熱病、細(xì)菌性抗原及復(fù)合物質(zhì)中提取的疫苗。在具體實(shí)例中，生物活性大分子包括從室塵小鼠、動(dòng)物皮屑、霉菌、花粉、豕草、橡膠、黃蜂、昆蟲衍生的變應(yīng)原、及復(fù)合物質(zhì)中選擇的變應(yīng)原。生物活性大分子包括某種大分子與具有相似生物學(xué)功能的其它分子的組合。例如，野生型分子與其經(jīng)過化學(xué)或生物學(xué)改性的類似物。野生型大分子及類似物的實(shí)例包括但不限于如高血糖素樣肽I(GLP-I)及類似物、exendin肽及類似物等。在具體實(shí)例中，治療藥物可以選擇艾塞那肽，一個(gè)含有39個(gè)氨基酸的多肽(禮來公司已有上市產(chǎn)品Byetta ，用于治療2型糖尿病)，以及鹽類或其衍生物。吸收促進(jìn)劑如上所述，吸收促進(jìn)劑已廣為人知，在具體實(shí)例中，吸收促進(jìn)劑可由脂肪酸、中鏈甘油酯、表面活性劑、留體洗滌劑、?；鈮A、烷膽堿，N-乙酰氨基酸、酯、鹽及其衍生物中選擇。在具體實(shí)例中，吸收促進(jìn)劑含有脂肪酸，包括但不限于丁酸、己酸、辛酸、壬酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻、棕櫚、硬脂酸、花生、油酸、亞油酸、亞麻脂酸、其鹽及其衍生物等。在一些具體實(shí)例中，吸收促進(jìn)劑含有脂肪酸中的甘油酯，包括但不限于丁酸、己酸、辛酸、葵酸、 月桂酸、肉豆蔻、棕櫚、硬脂酸、花生、，油酸、亞油酸、亞麻脂酸、其鹽、衍生物及其組合。甘油酯可以是單甘脂、甘油二指或甘油三酯。脂肪酸可以由相同或者不同脂肪酸的組合。在具體實(shí)例中，吸收促進(jìn)劑含有8 14個(gè)碳原子的脂肪鏈。在具體實(shí)例中，吸收促進(jìn)劑含有膽酸或鹽，包括共軛或者不共軛的膽酸，例如膽酸、脫氧膽酸、?；悄懰?、甘氨膽酸、?；侨パ跄懰猁}、烏索脫氧膽酸鹽、牛熊去氧膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽，其衍生物及復(fù)合物等。在具體實(shí)例中，吸收促進(jìn)劑包括金屬螯合劑，例如乙二胺四乙酸、乙二醇雙四乙酸，表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醚類或酯類、聚乙二醇-12烷基醚、水楊酸鹽、 聚山梨醇酯80、壬基苯氧基聚氧乙烯、磺琥辛酯鈉、皂角苷、棕櫚酰肉堿、月桂酰乙酰肉堿、 月桂?；溠刻擒?、?；鈮A、鏈烷酰基膽堿。其他的滲透促進(jìn)劑包括3’硝基苯甲酸鹽、 zoonula occulden毒素、乳酸鹽的脂肪酸酯、甘草酸鹽、羥氫氧基環(huán)糊精、N-乙?；陌被犷惾鏝-[8-(2-羥基苯甲酰基)氨基]辛酸鈉、殼聚糖、鹽及這些化合物的衍生物。在具體實(shí)例中，吸收促進(jìn)劑由具有選擇性靶向并能打開緊密連接的(如殼聚糖及其衍生物)這類化合物組成。在具體實(shí)例中，吸收促進(jìn)為癸酸、鹽或其衍生物。配方及輔料如上所述，本發(fā)明提供的藥劑組合尤其包括藥學(xué)輔料。藥劑組合可以為膠囊、 片劑、丸劑或貼片等形式。適合的輔料及配方介紹可見Remitoton =T
he Science 細(xì) Practice of
Pharmacy (21st ed. , Lippincott Williams&Wilkins，2005)。在具體實(shí)例中，藥物輔料包括有助與載體分散的材料。在具體實(shí)例中，藥學(xué)輔料包括崩解劑。在具體實(shí)例中，藥學(xué)輔料包括聚乙烯吡咯酮、交聯(lián)甲羧纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉和羥丙基纖維素。藥劑組合可包含其他組分，如緩沖劑、防腐劑、非離子型表面活性劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、軟化劑、潤滑劑、張度劑等。組合后可實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。
藥劑組合以適合口服的劑型存在。如壓片、含片、糖錠、硬膠囊或軟膠囊等?？诜乃幬锝M合可按照已知的任何方法制備。組合中可含有使甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、保護(hù)劑中的一種或多種，使藥物穩(wěn)定，易于制備。片劑中的輔料包括惰性稀釋劑或填充劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉，微晶纖維素、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇；粘合劑如聚乙烯比咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素、明膠、淀粉或其混合物；潤滑劑，例硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸或滑石粉。在本發(fā)明公開的實(shí)施例配方中，組成片芯的輔料包括
輔料%含量功能癸酸鈉40-80吸收促進(jìn)劑微晶纖維素15-75稀釋劑羥丙基甲基纖維素0-20基質(zhì)甘露醇0-30稀釋劑羧甲基纖維素鈉1-8崩解劑聚乙烯基吡咯烷酮1-5粘合劑微粉硅膠1-2助流劑硬脂酸鎂0. 1-2潤滑劑藥物0. 1-20治療組分在具體實(shí)施例中，配方中的吸收促進(jìn)劑尤其是癸酸鈉的量，可以是400mg，300mg， 200mg, IOOmg, 50mg 或 25mg。200mg、IOOmg 或 50mg 最好，甚至 IOOmg 更好。片芯中羥丙基甲基纖維素(HPMC)的存在可以調(diào)節(jié)片芯中吸收促進(jìn)劑和治療組分的釋放行為。不同粘度的HPMC可以按不同比例加入片芯中，調(diào)節(jié)片芯的黏附性能。本發(fā)明涉及的大分子藥物通常效價(jià)較高，因此片芯中的藥物含量通常較低，如 1%，0. 1%，0.01%。這些低劑量配方面臨的質(zhì)量方面的主要挑戰(zhàn)包括穩(wěn)定性、含量均一性及分析方法等。通常需要設(shè)計(jì)工藝條件，在保證含量均一性的同時(shí)保持治療組分的穩(wěn)定性。與小劑量配方面臨的挑戰(zhàn)不同的是，大劑量配方中藥物比例較高，更多面臨的是相容性、流動(dòng)性等問題。在具體實(shí)例中，配方中的藥物可以以磷酸鈣納米粒子的形式存在，其具體的描述參見美國專利申請2005/0234114，美國申請序列號(hào)12/434，557及PCT申請?zhí)朩O 2005/084637和WO 2009/135190所述。上述文獻(xiàn)全文引用。本發(fā)明的藥劑組合也可以為栓劑形式，通過直腸給藥。將組分與非刺激性的、常溫下為固體，而在直腸溫度下為液體的輔料混合，到達(dá)直腸后，藥劑溶化，藥物釋放。這些材料包括但不限于可可脂和聚乙二醇等。本發(fā)明的藥劑組合也可以為通過陰道給藥方式給藥。適于陰道給藥的方式包括但不限于陰道拴劑、片劑或棉塞劑。發(fā)明中的藥劑組合可以制備各劑量單位方便服用，并可由已知的任何方法制備。生物黏附層如上所述，本發(fā)明的藥劑組合采用生物黏附聚合物組成的生物黏附層包衣。在一些具體實(shí)例中，生物黏附涂層與固體制劑直接接觸。在另外一些具體實(shí)例中，生物黏附涂層與固體制劑間有一層或多層中間層。在一些具體實(shí)例中，非滲或半透膜位于固體制劑與生物黏附層之間，或者，生物黏附層可位于固體制劑與非滲或半透膜之間。在具體實(shí)例中，生物黏附層中生物黏附聚合物能直接黏附到靶向部位，如胃腸道中。生物黏附聚合物包括但不限于卡波姆、聚卡波非、殼聚糖、海藻酸鈉、巰汞靈鈉、明膠、 羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、反丁烯二酸酐共聚物、聚酯、丙烯酸酯、多糖、改性右旋糖酐、透明質(zhì)酸鈉、果膠、黃原膠，鹽及其衍生物和混合物。在具體實(shí)例中，生物黏附層包括羥丙基甲基纖維素 (HPMC)或聚卡波非AAl。在具體實(shí)施例中，生物黏附層由如生物黏附聚合物、增塑劑或其他材料組成的復(fù)合材料組成，以調(diào)節(jié)釋放速率。傾向于采用較高含量的生物黏附材料。在具體實(shí)施例中，生物黏附聚合物的比例為50 %，或高于65 %，或高于75 %，或高于80 %，或高于90 %。在具體實(shí)例中，生物黏附層可以含有腸溶材料，如醋酸鄰苯二甲酸纖維素 (Eudragit S orL)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸鹽、乙酸-1， 2，4苯三酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、異丁烯酸共聚物、蟲膠、鹽、衍生物及復(fù)合物。生物黏附層中腸溶材料的存在，可以保護(hù)制劑在胃液中的完整性，制劑到達(dá)腸道后PH增加，藥物開始釋放并吸收。為了保持制劑在酸中的穩(wěn)定性，需要較高比例的腸溶材料，如50%甚至更高。因此，當(dāng)腸溶材料低至10 20%，而仍可保持酸中的穩(wěn)定性時(shí)是非常令人驚奇的。在具體實(shí)施例中，生物黏附層中的腸溶材料含量在5 50%，10 35%，最好 15 25%。在具體實(shí)施例中，生物黏附層中可含有增塑劑，如甘油、甘油醋酸酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、其衍生物或混合物。在具體實(shí)施例中，生物黏附層中的增塑劑在1 35%，5 25% 較好，10 15%更好。在具體實(shí)例中，生物黏附層在藥劑組合中的重量百分比可以為0. 10%、1 5%，最好為2 3%。在具體實(shí)施例中，可以調(diào)整生物黏附層的厚度以獲得理想的釋放動(dòng)力學(xué)參數(shù)及吸收效果。腸溶材料在適當(dāng)?shù)膒H中會(huì)快速溶解。由于配方中生物黏附層和腸溶層中的腸溶材料的含量沒有顯著差別，因此含有腸溶材料的生物黏附層和腸溶層的溶解速率應(yīng)該是一致的。因此，與含有腸溶層的配方比較，當(dāng)發(fā)現(xiàn)生物黏附層中含有相同腸溶材料的配方的吸收和藥理學(xué)加快時(shí)，這是非常意想不到的。
這一令人驚奇的發(fā)現(xiàn)表明，將腸溶材料加入生物黏附層可以增加腸道中的吸收窗口，臨床反應(yīng)更早，通常更加可取。將腸溶材料加入生物黏附層的配方降低了對(duì)涂層的要求和工藝過程，降低了生產(chǎn)時(shí)間，同時(shí)降低了生產(chǎn)成本。非滲透或半滲透層如上所述，非滲或半透層可用于調(diào)節(jié)釋放動(dòng)力學(xué)，進(jìn)一步降低對(duì)吸收促進(jìn)劑的需要量，提高難吸收藥物組分的吸收效果和生物利用率。在具體實(shí)例中，非滲或半透層含有開放通道，便于固體制劑中的治療組分及吸收促進(jìn)劑單向釋放。通道的尺寸及形狀取決于固體制劑的性質(zhì)和需要的釋放動(dòng)力學(xué)特征。通常由有經(jīng)驗(yàn)的人會(huì)確定通道的尺寸。在一些具體實(shí)例中，通道完全涵蓋了壓片或膠囊的一側(cè)。在具體實(shí)施例中，單向釋放壓片的釋放通道涵蓋壓片一側(cè)總面積的20 90%，或 30 80%，最好50 70%。開放通道的形狀可以為任何形狀，圓形、長方形、三角形、梯形、或正方形。在具體實(shí)例中，非滲或半透層含有一種或多種親水聚合物或/和一種或多種疏水聚合物。親水性聚合物包括但不限于，基于蛋白的聚合物(例如，明膠和酪蛋白)、果膠、瓊脂(瓊脂)、殼聚糖、卡拉膠、淀粉、葡聚糖、甲基纖維素、鈣羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉聚合物(如交聯(lián)甲羧纖維素鈉)、微晶纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸、纖維素醚、醋酸纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸、其他纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)聚維酮、其他乙烯基聚合物和共聚物、瓜爾豆膠、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚醚、烷氧基聚合物、海藻酸鈉、黃原膠、其他天然水凝膠或從天然產(chǎn)品中取得凝膠，或兩者混合物。疏水性聚合物的例子包括但不限于，乙基纖維素、聚酯(如聚己內(nèi)酯(PCL)、聚酰亞胺(PEA)、聚羥基脂肪酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸乙醇共聚物(PLGA)、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯(PHBV)和聚丁二酸酯(PBSA)、蠟、低熔點(diǎn)蠟、聚乙烯和乙烯共聚物、乙烯 /醋酸乙烯、聚丙烯、聚氨酯、乙烯/乙烯醇、聚乙烯醇、聚氯乙烯樹脂、聚烯烴、或任何組合。在具體實(shí)例中，非滲或半透層還包括溶劑或增塑劑，以使包衣層保持柔韌。溶劑包括任何與非滲或半透膜材料相容的溶劑，包括如水和乙醇等。增塑劑包括但不限與檸檬酸酯(例如，枸櫞酸三乙酯，三醋酸甘油酯)、低分子量的聚亞烷基氧化物(如聚乙二醇、聚丙二醇，聚乙烯/丙烯乙二醇)、甘油、季戊四醇、甘油酸酯、二乙酸或三乙酸鹽、丙二醇、琥珀酸二乙基鈉、糖醇和玉米糖漿及組合物。在具體實(shí)例中，非滲層由乙基纖維素和甘油、聚乙二醇或醋酸甘油酯作為增塑劑組成。在一些具體實(shí)例中，半透層由醋酸纖維素和聚乙二醇、甘油醋酸酯或甘油作為增塑劑組成。在具體實(shí)施例中，非滲或半透膜中增塑劑的含量在5 40%，或10 30%，15 25%最好。在具體實(shí)例中，非滲或半透層的重量占總重的0. 1 10%左右，或1 5%左右， 最好在2 3%左右。在非滲層可進(jìn)一步加入其他成分，如防腐劑、保護(hù)劑、其他能提高藥品穩(wěn)定性的成
分等。可添加的增塑劑和組分可見 M.&I. Ash，The Handbook of Pharmaceutical Additives (3rd ed.,Synapse Information Resources, Inc.,2007)。在具體實(shí)施例中，單向釋放通道可通過激光燒蝕工藝制備，該工藝已被用于滲透泵生產(chǎn)。但與滲透泵壓片不同的是，單向釋放通道更大(IOmm壓片的單向釋放通道直徑為 3 9mm，而滲透泵僅為0. 5mm)，包衣層更薄，因此，需要采用適應(yīng)本發(fā)明的不同的激光源及
直ο腸溶層在具體實(shí)例中，本發(fā)明中含有片芯及生物黏附層和單向釋放層包衣的藥劑組合還進(jìn)一步采用位點(diǎn)選擇材料包衣，使藥物能夠在胃腸道指定的位置釋放。位點(diǎn)選擇材料由PH 敏感材料組成，在一定PH范圍環(huán)境內(nèi)溶解。采用位點(diǎn)選擇材料包衣，可使載體選擇性的將黏附層暴露在胃腸道的指定位置。腸溶包衣聚合物可選擇，但不限于鄰苯二甲酸醋酸纖維素(Endragit S or L)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀醋酸、乙酸-1，2，4-苯三酸纖維素、 聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、異丁烯酸共聚物、蟲膠、其鹽、衍生物和復(fù)合物等。在具體實(shí)例中，腸溶包衣材料指Eudragit L30D-55。在具體實(shí)例中，位點(diǎn)選擇材料包括選擇性黏附到結(jié)腸或在結(jié)腸釋放的材料。這種材料包括但不限于偶氮聚合物、結(jié)腸降解多糖如果膠、淀粉、瓜爾豆膠、木聚糖、環(huán)糊精、葡聚糖、其鹽及衍生物等。涂層的厚度根據(jù)需要的釋放速率選擇，這依賴與涂層的性質(zhì)與厚度。在具體實(shí)例中，腸溶層重量占固體制劑總重量的大約1 15%、3 12%，最好6 10%。制備方法本發(fā)明提供的藥劑組成的制備方法包括如下步驟制備包含有效劑量的治療組分、吸收促進(jìn)劑和藥學(xué)輔料的固體制劑；采用生物黏附聚合物包衣生物黏附層、可選的非滲或半透層包衣，具有開放通道，使治療組分和吸收促進(jìn)劑能從制劑中單向釋放。在具體實(shí)例中，生物黏附層和非滲或半透層的包衣順序是可逆的。在具體實(shí)例中，制備方法包括進(jìn)一步采用腸溶層包衣。在具體實(shí)例中，可以使用生物黏附材料和非滲或半透材料如乙基纖維素或 Eudragit L30D-55的水懸浮液。在一些具體實(shí)例中，該材料可以不使用溶劑直接調(diào)配使用。在一些具體實(shí)例中，聚己內(nèi)酯(PCL)或蠟加熱后可直接調(diào)劑使用。在具體實(shí)施例中，本發(fā)明的藥劑組合更傾向于制備為壓片或膠囊的形式。壓片片芯通常采用連動(dòng)壓片制備。壓片制備工藝，包括濕法制粒和直接壓片，已被廣泛應(yīng)用 (Developing Solid Oral Dosage Forms-Pharmaceutical Theory and Practice. Ed. by Qiu et al. Academic Press 2009)。然而，大分子藥物的壓片形式仍在存在著挑戰(zhàn)。大多數(shù)大分子藥物是多肽及蛋白， 結(jié)構(gòu)復(fù)雜，穩(wěn)定性很差。這些大分子藥物通常效價(jià)很高，因此劑量較低，這就需要在工藝工程中如濕法制粒過程中保持含量的均一性(Formulation and Analytical Development for Low Dose Oral Drug Products. Ed. by Zheng. Wiley 2009)。在工藝開發(fā)工程中，艾塞那肽和胰島素都面臨這一問題。當(dāng)采用濕法制粒工藝制備壓片時(shí)，發(fā)現(xiàn)含量的均一性符合要求，但是艾塞那肽并不穩(wěn)定，而在同樣的條件下艾塞那肽原料粉末與配方中輔料直接混合后可保持穩(wěn)定。
因此，直接壓片是制備可接受劑量為0. 5 2mg的藥物的另一個(gè)可選擇工藝。通常低劑量藥物的直接壓片工藝相對(duì)簡單，因?yàn)樗幬锏暮亢艿?，不?huì)影響壓片的性能如相容性、流動(dòng)性和壓片的硬度，只要保證含量的均一性即可。藥物如胰島素粉末等，為結(jié)晶的小顆粒，吸濕性較差，只要適當(dāng)控制藥物粉末的粒徑，即可采用直接壓片工藝制備壓片，本發(fā)明中的配方組分，由于引入了較大比例的吸收促進(jìn)劑如癸酸鈉，其相容性較差，同時(shí)可能導(dǎo)致顆粒團(tuán)聚，因此存在著另外的挑戰(zhàn)。在具體實(shí)施例中，本發(fā)明中的直接壓片配方如下表所列。
權(quán)利要求
1.一種給藥組合物，其特征在于組合包括a)載有有效治療組分、吸收促進(jìn)劑及藥用輔料的固體制劑；b)由生物黏附聚合物組成的生物黏附層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥組合物，其特征在于生物黏附層含量占給藥組合物總質(zhì)量的0.5 10%，1 5%，或2 3%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥組合物，其特征在于生物黏附層中生物黏附聚合物的含量占生物黏附層總質(zhì)量的50 100%，70 90%，或80 90%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的給藥組合物，其特征在于給藥組合物還包括防滲透或半滲透式包衣層，使制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑具有單向釋放能力。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的給藥組合物，其特征在于具有單向釋放能力的單向釋放通道面積涵蓋制劑ー側(cè)總面積的20 90%，40 80%，或50 70%。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的給藥組合物，其特征在于包衣層含量占給藥組合物總質(zhì)量的 0. 5 10%，1 5%，或 2 4%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的給藥組合物，其特征在于治療組分和吸收促進(jìn)劑從固體制劑中的釋放速率幾乎同歩。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的給藥組合物，其特征在于給藥組合物包括腸溶層。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的給藥組合物，其特征在于生物黏附聚合物從卡波姆、聚卡波非、羥丙基甲基纖維素和殼聚糖及其鹽或衍生物中選擇ー種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的給藥組合物，其特征在于生物黏附層中還含有腸溶聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的給藥組合物，其特征在于防滲透層或半滲透層含有不滲透或半滲透的材料。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的給藥組合物，其特征在于不滲透或半滲透的材料從乙基纖維素和醋酸纖維素及其鹽或衍生物中選擇ー種或幾種。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的給藥組合物，其特征在于防滲透層或半滲透層中含有增塑劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的給藥組合物，其特征在于吸收促進(jìn)劑從脂肪酸、中鏈甘油酷、表面活性剤、留體清潔劑、脂酰肉毒堿、烷膽堿、N-乙酰氨基酸和酯類及其鹽或衍生物中選擇ー種或幾種。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的給藥組合物，其特征在于吸收促進(jìn)劑脂肪酸由含有8 14 個(gè)碳原子的脂肪鏈組成。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的給藥組合物，其特征在于吸收促進(jìn)劑從癸酸及其鹽或酯或其衍生物中選擇ー種或幾種。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的給藥組合物，其特征在于吸收促進(jìn)劑為癸酸鈉或其衍生物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的給藥組合物，其特征在于癸酸鈉或其衍生物在給藥組合物中的含量為25 300mg，50 200mg，或100 200mg。
19.根據(jù)權(quán)利要求1 18任意所述的給藥組合物，其特征在于將治療組分及吸收促進(jìn)劑傳遞到人或動(dòng)物的粘膜表面。
20.根據(jù)權(quán)利要求1 18任意所述的給藥組合物，其特征在于通過ロ服方式對(duì)病患給藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求1 18任意所述的給藥組合物，其特征在于治療組分包括生物活性大分子。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的給藥組合物，其特征在于生物活性大分子從蛋白、多肽、多糖、核酸、脂類和碳水化合物中選擇ー種或幾種。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的給藥組合物，其特征在于生物活性大分子從胰島素、促紅細(xì)胞生成素、干擾素、生長激素、艾塞那肽、GLP-I促效劑、甲狀旁腺激素、降血鈣素、醋酸亮丙瑞林、善得定、低分子量肝素及其功能化類似物和突變體及其鹽或衍生物中選擇ー種。
24.根據(jù)權(quán)利要求1 18任意所述的給藥組合物，其特征在于治療組分從艾塞那肽及其鹽或其功能化的類似物或衍生物中選擇ー種。
25.根據(jù)權(quán)利要求1 M任意所述的給藥組合物，其特征在于該組合物可以制備成膠囊、片劑、丸剤、粉末或顆粒狀。
26.根據(jù)權(quán)利25所述的給藥組合物，其特征在于通過直接壓制エ藝制備固體制劑。
27.根據(jù)權(quán)利25所述的給藥組合物，其特征在于通過非溶劑制粒エ藝制備固體制劑。
28.根據(jù)權(quán)利27所述的給藥組合物，其特征在于非溶劑制粒エ藝中的非溶劑介質(zhì)包括乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酷。
29.根據(jù)權(quán)利25所述的給藥組合物，其特征在于所述的非溶劑制粒エ藝制備的固體制劑室溫下可以保持治療組分的穩(wěn)定性。
30.ー種按照權(quán)利要求1或2或3所述的給藥組合物的制備方法，其特征在于所述的方法包括a)制備含有有效劑量治療組分、吸收促進(jìn)劑及藥學(xué)輔料的固體制劑；b)采用具有生物黏附特性的生物黏附聚合物對(duì)固體制劑進(jìn)行包衣。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的制備方法，其特征在于所述的方法進(jìn)ー步包括c)對(duì)固體制劑進(jìn)行防滲透層或半滲透層包衣，包衣中的通道使固體制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑具有單向釋放能力。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的制備方法，其特征在于步驟b)和c)可互換。
33.根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的制備方法，其特征在于固體制劑ー測的單向釋放通道由激光燒蝕エ藝形成。
34.根據(jù)權(quán)利要求30 33任意所述的制備方法，其特征在于包括進(jìn)ー步采用腸溶層包衣。
35.一種給藥組合物的使用方法，其特征在于所說的方法包括服用權(quán)利1 四任意所述的給藥組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種給藥組合物及其制備和使用方法。給藥組合物包括載有有效劑量治療組分、吸收促進(jìn)劑、藥用輔料和含有生物黏附聚合物的生物黏附層的固體制劑，還包括可選的防滲透或半滲透包衣層，使制劑中的治療組分和吸收促進(jìn)劑具有單向釋放能力。制劑中的具有單向釋放能力的單向釋放通道由手工或激光燒蝕工藝形成，治療組分和吸收促進(jìn)劑從固體制劑中的釋放速率幾乎同步。本發(fā)明同時(shí)提供了給藥組合物的制備和使用方法。采用非溶劑制粒工藝制備的低劑量固體制劑可保持治療組分的均一性及穩(wěn)定性。本發(fā)明中的給藥組合物能促進(jìn)難吸收藥物的吸收，提高生物利用率，調(diào)節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)特征，提高藥物吸收效率，而且制劑價(jià)格低廉，相對(duì)容易生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K47/30GK102552919SQ201010590909
公開日2012年7月11日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月15日
發(fā)明者尹 民, 李偉華, 陸峰 申請人:上海百星藥業(yè)有限公司, 上海藍(lán)心醫(yī)藥科技有限公司