專利名稱：一種更加穩(wěn)定的iapp類似物注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制劑領(lǐng)域，具體是一種更加穩(wěn)定的IAPP類似物注射劑。
背景技術(shù)：
普蘭林肽O^amlintide)是胰淀粉樣多肽的一種合成類似物，也是至今為止繼胰 島素之后第二個(gè)獲準(zhǔn)用于治療I型糖尿病的藥物。臨床研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)普蘭林肽與胰島素合 用時(shí)，可能導(dǎo)致患者體重適度減輕。胰淀粉樣多肽是一種由37個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的多肽激素，在餐后由胰腺β細(xì)胞 釋放，具有多種生理功能，如減慢食物(包括葡萄糖)在小腸的吸收速度，通過抑制高血糖 素減少肝糖的產(chǎn)生，減少患者食欲，協(xié)助機(jī)體調(diào)節(jié)血糖水平等等。不過，天然胰淀粉樣多肽 在溶液中并不穩(wěn)定，易水解，具有粘稠性大、易凝集的特點(diǎn)，因而不適合用于治療。普蘭林肽 是經(jīng)篩選、合成出的一種穩(wěn)定的胰淀粉樣多肽類似物。普蘭林肽與胰淀粉樣多肽的氨基酸 序列差異表現(xiàn)在前者第25位(丙氨酸)、觀位(絲氨酸)和四位(絲氨酸)由脯氨酸所替 代。研究證實(shí)，普蘭林肽可以延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和 釋放，因而具有降低糖尿病患者體內(nèi)血糖波動(dòng)頻率和波動(dòng)幅度，改善總體血糖控制的作用。普蘭林肽在臨床上有很好的應(yīng)用前景，具有很高的開發(fā)價(jià)值。已上市的普蘭林肽注射劑的處方包含有1. 00mg/ml或0. 60mg/ml普蘭林肽， 0. 03mmol/ml 醋酸鹽，43. 00mg/ml 甘露醇，2. 25mg/ml 間甲酚，1. 53mg/ml 醋酸，0. 61mg/ml 醋 酸鈉，PH值為4.0。其穩(wěn)定性差，只可于冰箱溫度2°C 8°C保存；其對(duì)患者靜脈注射或肌肉 注射時(shí)，注射部位產(chǎn)生疼痛，不利于患者接受。本發(fā)明針對(duì)這些問題提出，加入抗氧劑以提 高制劑的穩(wěn)定性，加入局部止痛劑以減輕患者的疼痛而對(duì)主藥沒有影響。該制劑質(zhì)量穩(wěn)定， 療效確切，利于患者接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是制備一種以醋酸普蘭林肽為活性成分的注射劑，具有質(zhì)量穩(wěn)定， 療效確切，利于患者接受等優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明制備了一種含醋酸普蘭林肽藥物的注射劑，其包括醋酸普蘭林肽、防腐劑、 等滲調(diào)節(jié)劑、PH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、局部止痛劑和注射用水。本發(fā)明制備了一種含醋酸普蘭林肽藥物的注射劑，其防腐劑選自間甲酚、苯甲酸、 山梨酸、乙醇、甘油、苯甲醇、三氯叔丁醇、丙酸鈣、脫氫乙酸鈉、丙酸鈣、雙乙酸鈉、乳酸鈉、 對(duì)羥基苯甲酸丙酯等；其等滲調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、果糖、氯化鎂、磷酸鹽、枸 櫞酸鈉等；其PH值調(diào)節(jié)劑選自醋酸、醋酸鈉、鹽酸、硫酸、乳酸、蘋果酸、枸櫞酸、磷酸、氫氧 化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等；其抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、 硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫脲、巰基乙酸、維生素E等；其局部止痛 劑選自苯甲醇、三氯叔丁醇和鹽酸普魯卡因等。經(jīng)過大量?jī)?yōu)化實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了最優(yōu)選配方組成。其中，其防腐劑最優(yōu)選間甲酚，其等滲調(diào)節(jié)劑最優(yōu)選甘露醇和葡萄糖，PH值調(diào)節(jié)劑最優(yōu)選醋酸和醋酸鈉，抗氧劑最優(yōu)選 亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和抗壞血酸，局部止痛劑最優(yōu)選苯甲醇和三氯叔丁醇，PH值最優(yōu)選 3. 0-5. O0另外，本發(fā)明還提供了制備含醋酸普蘭林肽藥物的注射劑的方法。其工藝如下1精密稱取處方量的上述物料至容器中；2加入適量注射用水完全溶解；3用醋酸和醋酸鈉調(diào)節(jié)pH值至3. O至5. O之間；4注射用水定容；5活性碳吸附熱原；6 0. 22 μ m鈦棒過濾器過濾；7 0.22 μ m微孔濾膜過濾；8檢查合格后灌裝至已滅菌的西林瓶中，壓塞扎蓋；9檢查合格后貼簽包裝。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明包含但不局限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1 醋酸普蘭林肽(以普蘭林肽計(jì)0. 60mg/ml)，2. 25mg/ml間甲酚，43. 00mg/ml甘露 醇，0. 1 % w/v亞硫酸氫鈉，2% w/v苯甲醇，用醋酸和醋酸鈉調(diào)節(jié)PH為4. 0，其制備工藝如 下稱量醋酸普蘭林肽(以普蘭林肽計(jì)3g)，11. 25g間甲酚，215. Og甘露醇，5. Og亞硫 酸氫鈉，100. Og苯甲醇，用處方量80%注射用水完全溶解，用醋酸和醋酸鈉調(diào)PH至4. 0，加 注射用水至5000ml。在過濾前，注射液中加入5g活性碳，在攪拌下吸附熱原30分鐘，脫碳 過濾。濾液經(jīng)0. 22 μ m鈦棒過濾器過濾，再經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜除菌過濾，灌裝于7ml滅菌 西林瓶?jī)?nèi)(5ml/瓶)，壓塞扎蓋。使每瓶相當(dāng)于3mg普蘭林肽。由本實(shí)施例制得醋酸普蘭林肽注射劑(含普蘭林肽:3mg) 1000瓶，通過加速試驗(yàn)與 動(dòng)物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及過敏性實(shí)驗(yàn)，對(duì)其穩(wěn)定性及臨床用藥安全性進(jìn)行了考察。加速試驗(yàn)分別將上市的一批供試品和按市售包裝的一批樣品放入溫度為40士2°C、相對(duì)濕 度為75% 士5%的恒溫恒濕箱中進(jìn)行考察，分別在0、1、2、3和6個(gè)月時(shí)取樣測(cè)定，結(jié)果見表 1-1 和表 1-2。表1-1上市對(duì)照品加速試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種更加穩(wěn)定的IAPP類似物，采用腹部或大腿皮下注射給藥，其主要成分為醋酸普 蘭林肽，其特征在于所述制劑由主藥醋酸普蘭林肽及防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、PH值調(diào)節(jié)劑、抗 氧劑、局部止痛劑和注射用水組成。
2.權(quán)利要求1所述制劑，其防腐劑選自間甲酚、苯甲酸、山梨酸、乙醇、甘油、苯甲醇、三 氯叔丁醇、丙酸鈣、脫氫乙酸鈉、丙酸鈣、雙乙酸鈉、乳酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等。
3.權(quán)利要求1所述制劑，其等滲調(diào)節(jié)劑選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、果糖、氯化鎂、磷 酸鹽、枸櫞酸鈉等。
4.權(quán)利要求1所述制劑，其pH值調(diào)節(jié)劑選自醋酸、醋酸鈉、鹽酸、硫酸、乳酸、蘋果酸、枸 櫞酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等，調(diào)節(jié)pH為3. 0至6. 0之間。
5.權(quán)利要求1所述制劑，其抗氧劑選自亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、硫代硫酸 鈉、亞硫酸鈉、谷胱甘肽、硫脲、巰基乙酸、維生素E等。
6.權(quán)利要求1所述制劑，其局部止痛劑選自苯甲醇、三氯叔丁醇和鹽酸普魯卡因等。
7.權(quán)利要求1-6所述制劑，其配方組成為0.Ol-lOmg/mL醋酸普蘭林肽，0. l_50mg/ml 間甲酚，1-100. Omg/ml甘露醇，0. 01-2% w/v亞硫酸氫鈉，0. 1-5% w/v苯甲醇，用1. 53mg/ ml醋酸和0. 61mg/ml醋酸鈉調(diào)pH為3. 0-5. O。
8.權(quán)利要求1-6所述制劑，其配方組成為0.01-10mg/ml醋酸普蘭林肽，0. l_50mg/ ml間甲酚，1-100. Omg/ml甘露醇，0. 01-2% w/v焦亞疏酸鈉，0. 03-2% w/v三氯叔丁醇，用 1. 53mg/ml 醋酸和 0. 61mg/ml 醋酸鈉調(diào) pH 為 3. 0-5. O。
9.權(quán)利要求1-6所述制劑，其配方組成為0.01-10mg/ml醋酸普蘭林肽，0. l_50mg/ml 間甲酚，-50% w/v葡萄糖，0. 005-2% w/v抗壞血酸，0. 1-5% w/v苯甲醇，用1. 53mg/ml 醋酸和0. 61mg/ml醋酸鈉調(diào)pH為3. 0-5. O。
10.權(quán)利要求1-6所述制劑，其配方組成為0.01-10mg/ml醋酸普蘭林肽，0. l_50mg/ ml間甲酚，-50% w/v葡萄糖，0. 005-2% w/v抗壞血酸，0. 03-2% w/v三氯叔丁醇，用 1. 53mg/ml 醋酸和 0. 61mg/ml 醋酸鈉調(diào) pH 為 3. 0-5. O。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種更加穩(wěn)定的IAPP類似物注射劑。該制劑由醋酸普蘭林肽、防腐劑、等滲調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、局部止痛劑和注射用水組成。其中加入抗氧劑可以提高制劑的穩(wěn)定性，加入局部止痛劑可以減輕患者的疼痛而對(duì)主藥沒有影響。該制劑制備工藝主要包括稱量、溶解、活性碳吸附熱原、過濾、終端過濾、分裝與壓塞扎蓋。該制劑用作1型和2型糖尿病的輔助治療藥物，從而達(dá)到輔助降血糖的療效。該制劑質(zhì)量穩(wěn)定，療效確切，利于患者接受。
文檔編號(hào)A61K38/22GK102145164SQ201010594618
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月16日
發(fā)明者姚志勇, 支欽, 李新宇 申請(qǐng)人:深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司