專利名稱：一種包含1-(肉桂酰基)-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪和/或它的鹽和藥用輔料的制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種制劑，包含1_(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙 ?；?哌嗪和/或它的鹽和藥用輔料，其中1-(肉桂酰基)-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪是桂 哌奇特衍生物，具有相關的顯著的藥理活性。
背景技術：
桂哌奇特為新型Ca2+通道阻滯劑，其具有內源性腺苷增效，鈣拮抗、環(huán)磷酸腺苷 (CAMP)增效及5-羥色胺(5-HT)神經元激活的作用。不但可以緩解腦血管阻力，增加腦血 流量，提高細胞變性能力，改善微循環(huán)，增加組織對血中葡萄糖的攝取，降低耗氧量、對腦組 織起保護作用，同時有較好的選擇性擴血管作用，能防止血管痙攣，保護神經元，降低血粘 稠度等作用。目前上市的是馬來酸桂哌奇特的水針劑(國藥準字H2002015，2002年4月9 日批準生產)，由北京四環(huán)制藥有限公司生產，為國內獨有品種。但長期放置，有關物質中 馬來酸桂哌奇特順式異構體含量會明顯升高，而馬來酸桂哌奇特順式異構體具有較大的毒 性，對藥物安全性影響較大，給臨床應用帶來一定的風險。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種新的桂哌奇特衍生物，一種其溶液型注射劑和脂質體注 射劑以及制備方法。本發(fā)明提供了一個有顯著藥理活性的具有新藥潛能的化合物，同時提 供了該化合物的溶液型和脂質體注射劑及其制備方法，有效地解決了馬來酸桂哌奇特注射 液用藥在安全性方面的局限性，提供了治療相關疾病的可行性。本發(fā)明所述的桂哌奇特衍生物是1-(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪。本發(fā) 明所述的溶液型和脂質體型注射劑所用的藥效成分是1-(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙?；? 哌嗪馬來酸鹽，藥理實驗表明具有顯著的藥理作用。同時本發(fā)明提供了兩種該桂哌奇特衍生物的注射液，一種為溶液型，另一種為脂 質體型。(1)該化合物的影響因素實驗結果分別以0. IM HCL,0. IM NaoH、蒸餾水為溶劑，配制濃度為100ug/ml的藥物溶液， 灌裝于2ml無色玻璃安瓿中。置于60°C烘箱。另取一定數量的以蒸餾水為溶劑的樣品，室 溫，置于4500XL光照下，于不同時間取樣。取點時間為M小時，結果見表1。Tabl藥物在60°C、24h前后紫外測定的含量溶劑藥物濃度(t=0時)藥物濃度(60°C t=24h)藥物含量蒸餾水10.569.6191.0%0. IM HCL10.159.999698.53%0.1 M NaoH10.865.9554.8% 結果表明，藥物在堿性條件下極不穩(wěn)定，在0. IM HCL條件下含量下降最少。
光照實驗在24h取樣，結果顯示藥物含量下降至97%。(2)該化合物在不同溶劑中的飽和溶解度測定。分別以0. IM HCL,0. IM NaOH、蒸餾水、0. 9% NaCL、pH 4. 5 的 Na2HP04 buffer, pH 7. 4磷酸buffer為溶劑，加入過量的硝苯地平；37°C下，搖床48h，趁熱過濾，濾液稀釋10 倍，過0. 45 μ m纖維素膜，按1. 1所述的分析方法，測定藥物含量，見表2。Tab2 HPLC測定的藥物在不同溶劑中的飽和溶解度。
權利要求
1.本發(fā)明的特征在于一種制劑，包含1-(肉桂酰基)-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪和/或 它的鹽和藥用輔料。
2.根據權利要求所述的制劑，其特征于，該制劑的給藥途徑包括口服給藥，透皮給藥， 血管內給藥，粘膜給藥。
3.根據權利2要求所述制劑，其特征在于包括一種該化合物的溶液型注射劑和一種脂 質體型注射劑。
4.根據權利要求3所述注射劑，其特征在于，溶液型注射劑每1000毫升注射劑中含有 該化合物35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸二氫鈉2_3. 5g，注射用水適量；脂質體型注射劑， 包含如下重量份計的組分該化合物1份、磷脂1-13份、膽固醇0. 6-6份。
5.根據權利要求4所述的該化合物注射劑，其特征在于，溶液型注射劑每1000毫升注 射劑中含有該化合物40g，D-山梨醇25. 4g，磷酸二氫鈉2. 7g，注射用水適量；脂質體型注射 劑包含如下重量份計的組分該化合物1份、磷脂5-8份、膽固醇1. 2-5份。
6.根據權利要求4或5所述的該化合物溶液型注射劑的制備方法，其特征在于，所述的 制備方法包括下列步驟將D-山梨醇加入水中溶解，再將該化合物加入D-山梨醇溶液中攪拌部分溶解，加入 1/4-3/4的磷酸氫二鈉溶液使其完全溶解，然后調pH值在3. 8-4. 5內，過濾制成注射液制 劑。
7.如權利要求6所述的溶液型注射劑的制備方法，其特征在于，所述的磷酸二氫鈉溶 液為10%磷酸氫二鈉溶液，調pH值至4. 1-4. 3。
8.根據權利要求4或5所述的該化合物脂質體型注射劑，其特征在于磷脂選自天然磷 脂和合成磷脂，天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨 酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆 磷脂酰肌醇中的一種或幾種；合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二肉豆 蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月 桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。
9.根據權利要求8所述的該化合物脂質體注射劑，其特征在于包含以下組分該化合 物320g、蛋黃卵磷脂1600g、膽固醇640g，pH值為4. 5的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖溶 液，氯化鈉。
10.權利要求8所述的脂質體注射劑，其特征在于包含以下組分該化合物320g，蛋黃 卵磷脂1600g、膽固醇640g、聚山梨酯80320g、葡萄糖150g，pH值為4. 5的磷酸二氫鈉-磷 酸氫二鈉緩沖溶液500ml。
11.根據權利要求4、5、8任一項所述的該化合物脂質體注射劑的制備方法，其特征在 于包括以下步驟(1)將磷脂、膽固醇溶于基于兩者總重量計的1 1.5-5(g/ml)體積的有機溶劑中，茄 型瓶內減壓旋轉蒸發(fā)，30°C，成膜后繼續(xù)減壓旋轉蒸發(fā)2小時，除去有機溶劑；(2)然后緩慢注入與所用有機溶劑相同體積的0.03-0. 5mol/L硫酸銨溶液，同時加入 小玻璃珠適量，在旋轉蒸發(fā)儀上旋轉30分鐘，冰浴下探頭超聲10-20分鐘，得空白脂質體；(3)將空白脂質體置于透析袋中，封口，將透析袋置于10倍體積的生理鹽水中，4°C下 透析12小時，除去脂質體外相中的硫酸銨；4)將本發(fā)明的衍生物溶于基于其重量計1 4-20 (g/ml)體積的水中，將透析好的空 白脂質體在40°C保溫，攪拌下緩慢加入該化合物水溶液，繼續(xù)保溫30分鐘，再加入緩沖溶 液和剩余的滲透壓調節(jié)劑溶液，混勻，即得本發(fā)明化合物的脂質體注射劑。
12.根據權利要求11所述的制備方法，其特征在于有機溶劑選自乙醇、甲醇、叔丁醇、 異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷、氯仿的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種1-(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪，以及1-(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪與藥用輔料組成的制劑。1-(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙酰基)哌嗪馬來酸鹽是桂哌奇特的衍生物，實驗表明其有顯著的藥理效應。本發(fā)明具體提供該化合物的兩種注射劑，溶液型和脂質體型注射劑及其制備工藝。溶液型注射劑中含有該化合物30-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氫二鈉2-3.5g，注射用水適量。其制備方法包括將D-山梨醇加入水中溶解，在將該衍生物加入D-山梨醇溶液中，攪拌部分溶解，加入部分磷酸氫二鈉溶液使該衍生物完全溶解，然后調pH，過濾制成注射液制劑。脂質體注射劑含該衍生物1g，磷脂1-13g，膽固醇0.6-6g；本發(fā)明提供了一個具有顯著藥效的化合物，同時提供了該化合物的兩個安全穩(wěn)定的劑型及其制備方法。
文檔編號A61P9/00GK102048735SQ201010600159
公開日2011年5月11日 申請日期2010年12月22日 優(yōu)先權日2010年12月22日
發(fā)明者吳正紅, 恩和多, 謝開智, 陳欽, 黃欣 申請人:中國藥科大學