專利名稱：應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝，具體涉及到應(yīng)用超臨界流體結(jié) 晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝。
背景技術(shù)：
胰島素類藥物根據(jù)其來(lái)源和化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為動(dòng)物胰島素、人胰島素和胰島素類 似物。隨著基因重組技術(shù)的出現(xiàn)，半合成和生物合成人胰島素開(kāi)始應(yīng)用于臨床，這些胰島素 與人胰島素的分子結(jié)構(gòu)相同，故其免疫原性弱，不含雜質(zhì)且效價(jià)高，但它在臨床應(yīng)用中仍存 在一定缺陷，即難以模擬人體生理胰島素分泌模式。因此，為使外源性胰島素更好地滿足患 者生理性需要，胰島素類似物應(yīng)運(yùn)而生。1922年加拿大Frederick G. Banting和Charles Best成功分離出胰島素并用于 糖尿病治療至今，胰島素已成為糖尿病治療中不可或缺的藥物。隨著胰島素的廣泛應(yīng)用，其 制劑也不斷推陳出新，從動(dòng)物胰島素到人胰島素，再到胰島素類似物。迄今，胰島素類似物 在糖尿病患者中的應(yīng)用也已有數(shù)年，成為胰島素家族中重要的一員。胰島素的生理作用如 下胰島素由β細(xì)胞分泌后，直接進(jìn)入門(mén)靜脈，對(duì)碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂類及核酸的 代謝起調(diào)節(jié)作用。1、對(duì)碳水化合物代謝的影響，是其最顯著的生物學(xué)作用。胰島素通過(guò)增加肝臟、 肌肉和脂肪攝取葡萄糖，從而增加葡萄糖的利用，該作用主要是通過(guò)在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中， 增強(qiáng)磷酸化而達(dá)到的，并增加葡萄糖攝取后的糖原合成和氧化。胰島素能促進(jìn)全身組織對(duì) 葡萄糖的攝取和利用，并抑制糖原的分解和糖原異生，因此，胰島素有降低血糖的作用。胰 島素分泌過(guò)多時(shí)，血糖下降迅速，腦組織受影響最大，可出現(xiàn)驚厥、昏迷，甚至引起胰島素休 克。相反，胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏常導(dǎo)致血糖升高；若超過(guò)腎糖閾，則糖從尿中 排出，引起糖尿；同時(shí)由于血液成份中改變(含有過(guò)量的葡萄糖)，亦導(dǎo)致高血壓、冠心病和 視網(wǎng)膜血管病等病變。胰島素降血糖是多方面作用的結(jié)果(1)促進(jìn)肌肉、脂肪組織等處的靶細(xì)胞細(xì)胞膜載體將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。(2)通過(guò)共價(jià)修飾增強(qiáng)磷酸二酯酶活性、降低cAMP水平、升高cGMP濃度，從而使糖 原合成酶活性增加、磷酸化酶活性降低，加速糖原合成、抑制糖原分解。(3)通過(guò)激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙 酰輔酶A，加快糖的有氧氧化。(4)通過(guò)抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑制糖異生。(5)抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動(dòng)員，使組織利用葡萄糖增 加。2、對(duì)脂類代謝的影響。它可抑制脂肪組織的脂肪分解，刺激脂肪細(xì)胞內(nèi)游離脂肪 酸的重新酯化，從而抑制脂肪酸向脂肪組織以外轉(zhuǎn)移；抑制血漿游離脂肪酸攝取和氧化； 激活脂蛋白脂肪酶，增加外周組織對(duì)脂蛋白中三酰甘油的清除；還可抑制肝內(nèi)酮體合成，增加外周酮體的清除和代謝而降低血循環(huán)中酮體的濃度。因此，胰島素缺乏可造成脂肪代謝 紊亂，脂肪貯存減少，分解加強(qiáng)，血脂升高，久之可引起動(dòng)脈硬化，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管的嚴(yán)重 疾患；與此同時(shí)，由于脂肪分解加強(qiáng)，生成大量酮體，出現(xiàn)酮癥酸中毒。3、對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響，它可抑制蛋白質(zhì)的分解，減少氨基酸氧化，促進(jìn)氨基酸的 轉(zhuǎn)運(yùn)，增加蛋白質(zhì)的合成，起正氮平衡作用。胰島素的另一個(gè)生理作用是對(duì)生長(zhǎng)的影響。胰島素為一促合成代謝的激素，其對(duì) 合成代謝的促進(jìn)作用為生命存在和生長(zhǎng)所必須。胰島素本身也是一個(gè)生長(zhǎng)促進(jìn)因子，可與 生長(zhǎng)介素(somatomedin)，又稱胰島素樣生長(zhǎng)因子一 l(insulin like growth factor-1, IGF-1)的受體相互作用，促進(jìn)生長(zhǎng)相關(guān)基因表達(dá)而引起細(xì)胞增生，并刺激生長(zhǎng)介素的產(chǎn)生。4、其他作用胰島素可促進(jìn)鉀離子和鎂離子穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；可促進(jìn)脫氧核糖核酸 (DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。胰島素的上述生理作用中，對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)作用是最快發(fā)生的。胰島素可在數(shù)秒 至數(shù)分鐘內(nèi)抑制肝糖原輸出，促進(jìn)肌肉及脂肪組織掇取和儲(chǔ)存葡萄糖，從而使血糖降至正 常。胰島素的中、長(zhǎng)期作用，包括調(diào)節(jié)氫基酸及離子的掇取，蛋白質(zhì)的合成和降解，基因的轉(zhuǎn) 錄，細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。胰島素一方面促進(jìn)細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成，一方面抑 制蛋白質(zhì)的分解，因而有利于生長(zhǎng)。腺垂體生長(zhǎng)激素的促蛋白質(zhì)合成作用，必須有胰島素的 存在才能表現(xiàn)出來(lái)。因此，對(duì)于生長(zhǎng)來(lái)說(shuō)，胰島素也是不可缺少的激素之一。胰島素的作用機(jī)制，依順序可分為三個(gè)步驟。第一步為胰島素在細(xì)胞表面的作用， 包括胰島素與其受體結(jié)合，激活受體酪氨酸激酶，并引起胰島索受體底物的磷酸化。第二步 為通過(guò)一系列蛋白質(zhì)磷酸化一去磷酸化的過(guò)程，引起細(xì)胞內(nèi)與代謝及生長(zhǎng)有關(guān)的關(guān)鍵酶的 激活，涉及的酶包括Raf-I激酶，激活有絲分裂的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、MAPK 激酶(MAPK kinase, MAPKK)及分子量為 70000 和 90000 的核糖體 S6 激酶。第三步為產(chǎn)生信號(hào)傳導(dǎo)的最終生物學(xué)效應(yīng)，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，糖原、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)合 成酶的激活，DNA合成及一些基因的轉(zhuǎn)錄。現(xiàn)有技術(shù)中，藥物顆粒的細(xì)化通常采用壓碎法、球磨法、溶液法、超臨界流體結(jié)晶 技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。但是，前兩種方法得到的顆粒粒徑分布常常較寬，很難滿足現(xiàn)今高新技術(shù)的要 求；溶液法雖然能獲得較窄的顆粒粒徑分布，但所用的有機(jī)溶劑時(shí)常會(huì)殘留在顆粒中而引 起不必要的副作用；超臨界流體結(jié)晶技術(shù)是制備納米微米藥物的新方法，其原理是利用超 臨界流體如二氧化碳等與藥物溶液在超臨界狀態(tài)下混合從噴嘴噴出，在幾十微秒內(nèi)形成納 米微米級(jí)微粒。通過(guò)調(diào)節(jié)壓力、溫度、流量、濃度等參數(shù)，可以控制藥物粒度、晶型甚至從同 素異形體中選擇需要的形態(tài)，使藥物與高分子輔料形成復(fù)合顆粒，即充分利用藥物和輔料 各自特性制各功能獨(dú)特新穎的給藥系統(tǒng)。利用新技術(shù)生產(chǎn)的微米級(jí)藥物可以經(jīng)口或鼻腔直接送入肺泡內(nèi)發(fā)揮作用。蛋白質(zhì) 和肽類等極不穩(wěn)定的大分子也能獲得穩(wěn)定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生較長(zhǎng)療效。超臨界流體結(jié)晶技術(shù)與傳統(tǒng) 結(jié)晶方法生產(chǎn)的超細(xì)粉相比，其結(jié)晶理想，表面光滑，粒度均勻，幾乎無(wú)殘留溶劑。新方法是 一步到位生產(chǎn)法，毋須干燥粉碎等后處理，生產(chǎn)過(guò)程無(wú)一廢，被稱為綠色技術(shù)。因此，超臨界 流體結(jié)晶技術(shù)已經(jīng)成為各種化學(xué)藥物及生化藥物超新型制劑的技術(shù)平臺(tái)。對(duì)藥物結(jié)晶和粒子工程來(lái)說(shuō)，重要的是超臨界流體的可壓縮性高而且容易控制，在臨界點(diǎn)附近，溫度和壓力的微小改變可使溶劑的密度、擴(kuò)散系數(shù)、粘度、表面張力、溶解度 等產(chǎn)生明顯的變化。當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的超臨界流體是二氧化碳，純度高99. 999%，臨界溫度 和臨界壓力較低(Tc = 37. 3°C，Pc = 7. 15MPa)無(wú)臭無(wú)毒無(wú)污染，化學(xué)惰性無(wú)腐蝕，不易燃 爆使用安全，廉價(jià)易得回收方便，產(chǎn)品質(zhì)量高，生產(chǎn)周期短，而被廣泛應(yīng)用十脫除咖啡因及 食品佐料、保健品等方面的分離和提純。近年來(lái)，在藥物、聚合物和催化劑等顆粒的制各上 受到國(guó)內(nèi)外廣泛的重視和研究。由于胰島素治療糖尿病的特殊作用，在給藥途徑和方式上需要多種形式，尤其是 近年來(lái)研究的新的給藥途徑如肺部給藥和透皮吸收，消化道吸收等。就藥物而言，顆粒的大 小可以直接影響到藥物的被吸收程度和藥效。一般來(lái)說(shuō)，藥物顆粒越小越比較容易溶解在 人體的體液內(nèi)，能被人體較完全地吸收，從而起到很好的療效，較大顆粒的藥物則因?yàn)槿芙?的速度較為緩慢，很難能被完全吸收利用而達(dá)到期盼的藥效。目前人們十分渴望出現(xiàn)一種將胰島素藥物制成的顆粒超細(xì)化，找出合適載體或輔 料提高該藥物溶出度和療效，降低使用成本和毒副作用的工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于滿足臨床多途徑給藥的需要，應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰 島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝。提供一種適合胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒，合適載體或輔料提高該藥 物溶出度和療效。解決上述技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案是一種應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝，所述工藝在超臨 界流體抗溶劑設(shè)備中按照如下步驟依次進(jìn)行(1)配置胰島素溶液溶質(zhì)為胰島素，溶劑為能夠溶解胰島素的有機(jī)酸，充分?jǐn)嚢?使胰島素溶液的濃度為0. 10%，溶解溫度為20 80°C，并將胰島素溶液置入容器 (1)中，并與溶液泵(2)連接；(2) 二氧化碳進(jìn)料將CO2鋼瓶(9)內(nèi)的CO2通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥⑶輸入超臨界流體 抗溶劑設(shè)備體系進(jìn)入結(jié)晶釜(4)，流量為5 lOOml/min ；控制啟動(dòng)溫度20 80°C，控制設(shè) 備體系壓力為2 150MPa ；(3)配置輔料溶液輔料溶液的溶質(zhì)是高分子藥用輔料，所用溶劑是低分子物質(zhì)， 輔料溶液濃度控制在10% 90%的范圍之內(nèi)；并將輔料溶液置入容器(11)中，并連接溶液 泵(10)；(4)胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒析出將上述配置的胰島素溶液和輔料溶液通過(guò)溶液泵 經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設(shè)備體系以高壓狀態(tài)通過(guò)噴嘴(3)急速噴入低壓的結(jié)晶釜(4)內(nèi)，操作 時(shí)間為40 240min，在結(jié)晶釜(4)底部收集析出的胰島素微晶態(tài)或無(wú)定形態(tài)復(fù)合微細(xì)顆 粒；結(jié)晶釜(4)底部連接有氣液分離釜(5)，包括氣體排放口(6)和殘液排放口(7)；(5)檢驗(yàn)采用動(dòng)態(tài)激光散射方法、X射線多晶衍射分析方法測(cè)得胰島素復(fù)合微細(xì) 顆粒的有效粒徑為IOum士 5um，且無(wú)定型特征。所述胰島素溶液濃度為1. 0%;輔料溶液為20%;所述控制設(shè)備體系壓力為15Mpa ； 溶解溫度為40°C ；噴射距離為5cm，噴嘴溫度為50°C。所述步驟(1)的有機(jī)酸，包括檸檬酸、鹽酸、乙酸的一種或幾種的混合物。
所述步驟(3)的高分子藥用輔料，包括聚乙二醇類、乙基纖維素、丙烯酸甲酯一甲 基丙烯酸甲酯共聚物、氨基甲基丙烯酸、聚合物帕洛沙姆188、黃原膠、卡拉膠、環(huán)糊精類、殼 聚糖類、乳糖、甘露糖醇、塔格糖、聚乙烯吡咯烷酮等一種或幾種組成。所述步驟(3)的低分子物質(zhì)，包括去離子水、甲醇、乙醇、丙酮、DMS0、異丙醇的一 種或幾種組成。所述步驟⑷的操作時(shí)間為IOOmin。所述步驟(4)的噴嘴(3)的溫度為20 50°C，其噴射距離為1 50cm。所述溶液泵是高效液相色譜溶液泵。本發(fā)明的工作原理將胰島素溶液和輔料溶液在超臨界流體CO2中通過(guò)噴嘴(3)， 由高壓狀態(tài)以急速噴到低壓的結(jié)晶釜(4)中，壓力的急速減小使溶液形成極度的過(guò)飽和， 所溶解的溶質(zhì)就在極短的時(shí)間內(nèi)析出。本發(fā)明的優(yōu)越性本發(fā)明工藝適合胰島素晶型，能制出超細(xì)化復(fù)合微細(xì)顆粒，利于 人體吸收，能提高胰島素溶出度和療效，降低使用成本和毒副作用。經(jīng)本發(fā)明制備的胰島素 復(fù)合微細(xì)顆粒，在臨床上的突出表現(xiàn)是1)復(fù)合微細(xì)顆粒穩(wěn)定，在常溫下可保存；2)復(fù)合微細(xì)顆粒中的溶劑殘留少，符合中國(guó)藥典2005版規(guī)定；3)胰島素效價(jià)損失彡10% ；4)適合多種給藥途徑，包括口服、肺部給藥、透皮吸收。


附圖為本發(fā)明所涉一種應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工 藝流程示意圖。其中1:胰島素溶液容器2:溶液泵3:噴嘴4:結(jié)晶釜5:氣液分離釜6 氣體 排放口 7:殘夜排放口 8:壓力調(diào)節(jié)閥9:C02鋼瓶10:溶液泵11:輔料溶液容器Pl 設(shè)備體系壓力P2 結(jié)晶釜工作壓力
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一種應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝，所述工藝在超臨 界流體抗溶劑設(shè)備中按照如下步驟依次進(jìn)行(1)配置胰島素溶液溶質(zhì)為胰島素，溶劑為能夠溶解胰島素的有機(jī)酸，充分?jǐn)嚢?使胰島素溶液的濃度為0. 10%，溶解溫度為20 80°C，并將胰島素溶液置入容器1 中，并與溶液泵2連接；(2) 二氧化碳進(jìn)料將CO2鋼瓶9內(nèi)的CO2通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥8輸入超臨界流體抗溶 劑設(shè)備體系進(jìn)入結(jié)晶釜4，流量為lOml/min ；控制啟動(dòng)溫度40°C，控制設(shè)備體系壓力為2 150MPa ；(3)配置輔料溶液輔料溶液的溶質(zhì)是高分子藥用輔料，所用溶劑是低分子物質(zhì)， 輔料溶液濃度控制在10% 90%的范圍之內(nèi)；并將輔料溶液置入容器11中，并連接溶液泵 10 ；
(4)胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒析出將上述配置的胰島素溶液和輔料溶液通過(guò)溶液泵 經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設(shè)備體系以高壓狀態(tài)通過(guò)噴嘴3急速噴入低壓的結(jié)晶釜4內(nèi)，操作時(shí)間 為40 240min，在結(jié)晶釜4底部收集析出的胰島素微晶態(tài)或無(wú)定形態(tài)復(fù)合微細(xì)顆粒；結(jié)晶 釜4底部連接有氣液分離釜5，包括氣體排放口 6和殘液排放口 7 ；(5)檢驗(yàn)用激光動(dòng)態(tài)光散射粒度儀對(duì)超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備后的的粒徑及其 分布進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定條件為取樣品采用干法測(cè)試，測(cè)定溫度為25°C，有效粒徑為lOum，制備前后樣品粒徑測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝，所述工藝在超臨界流體 抗溶劑設(shè)備中按照如下步驟依次進(jìn)行(1)配置胰島素溶液溶質(zhì)為胰島素，溶劑為能夠溶解胰島素的有機(jī)酸，充分?jǐn)嚢枋挂?島素溶液的濃度為0. 10%，溶解溫度為20 80°C，并將胰島素溶液置入容器(1) 中，并與溶液泵( 連接；(2)二氧化碳進(jìn)料將0)2鋼瓶(9)內(nèi)的CO2通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥(8)輸入超臨界流體抗溶 劑設(shè)備體系進(jìn)入結(jié)晶釜，流量為5 lOOml/min ；控制啟動(dòng)溫度20 80°C，控制設(shè)備體 系壓力為2 I5OMPa ；(3)配置輔料溶液輔料溶液的溶質(zhì)是高分子藥用輔料，所用溶劑是低分子物質(zhì)，輔料 溶液濃度控制在10% 90%的范圍之內(nèi)；并將輔料溶液置入容器(11)中，并連接溶液泵 (10)；(4)胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒析出將上述配置的胰島素溶液和輔料溶液通過(guò)溶液泵經(jīng)超 臨界流體結(jié)晶設(shè)備體系以高壓狀態(tài)通過(guò)噴嘴(3)急速噴入低壓的結(jié)晶釜內(nèi)，操作時(shí)間 為40 MOmin，在結(jié)晶釜(4)底部收集析出的胰島素微晶態(tài)或無(wú)定形態(tài)復(fù)合微細(xì)顆粒；結(jié) 晶釜(4)底部連接有氣液分離釜(5)，包括氣體排放口(6)和殘液排放口(7)；(5)檢驗(yàn)采用動(dòng)態(tài)激光散射方法、X射線多晶衍射分析方法測(cè)得胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒 的有效粒徑為IOum士 5um，且無(wú)定型特征。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工 藝，其特征在于所述胰島素溶液濃度為1.0% ；輔料溶液為20% ；所述控制設(shè)備體系壓力為 15Mpa ；溶解溫度為40°C ；噴射距離為5cm，噴嘴溫度為50°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝， 其特征在于所述步驟(1)的有機(jī)酸，包括檸檬酸、鹽酸、乙酸的一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝， 其特征在于所述步驟(3)的高分子藥用輔料，包括聚乙二醇類、乙基纖維素、丙烯酸甲酯一 甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基甲基丙烯酸、聚合物帕洛沙姆188、黃原膠、卡拉膠、環(huán)糊精類、 殼聚糖類、乳糖、甘露糖醇、塔格糖、聚乙烯吡咯烷酮等一種或幾種組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝， 其特征在于所述步驟(3)的低分子物質(zhì)，包括去離子水、甲醇、乙醇、丙酮、DMS0、異丙醇的 一種或幾種組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝， 其特征在于所述步驟的操作時(shí)間為lOOmin。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝， 其特征在于所述步驟的噴嘴的溫度為20 50°C，其噴射距離為1 50cm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝， 其特征在于所述溶液泵是高效液相色譜溶液泵。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種應(yīng)用超臨界流體結(jié)晶技術(shù)制備胰島素復(fù)合微細(xì)顆粒的工藝，將胰島素溶液和輔料溶液經(jīng)超臨界流體結(jié)晶設(shè)備體系中噴嘴急速噴入結(jié)晶釜內(nèi)，在結(jié)晶釜底部可以收集到從溶劑中析出的胰島素微晶態(tài)或無(wú)定形態(tài)復(fù)合微細(xì)顆粒，有效粒徑為10μm±5μm。本發(fā)明工藝適合胰島素晶型，能制出超細(xì)化復(fù)合微細(xì)顆粒，利于人體吸收，適用于多種途徑給藥，降低使用成本和毒副作用。經(jīng)本發(fā)明制備的胰島素，在臨床具備獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61K38/28GK102058539SQ201010605300
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月24日
發(fā)明者張俊, 趙永亮, 郭震, 魏海 申請(qǐng)人:國(guó)家納米技術(shù)與工程研究院