專利名稱：順鉑前體藥物及其制備方法、核殼納米顆粒及其制備方法
順鉑前體藥物及其制備方法、核殼納米顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種順鉬前體藥物及其制備方法，同時，還涉 及一種含有該順鉬前體藥物的核殼納米顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
聚合物納米顆粒和納米脂質(zhì)體為代表的兩類主流納米載體能高效包裹和傳輸藥 物，已成為各國科學(xué)家的研究熱點。聚合物-磷脂雜交納米顆粒具有生物相容性性好、生物 可降解且降解產(chǎn)物毒性低、易實現(xiàn)靶向控制釋放、易于表面功能化等優(yōu)點，日益受到青睞。順鉬是臨床上使用較為廣泛的一類絡(luò)合鉬類化療藥物。順鉬的作用部位為DNA的 嘌呤或嘧啶堿基，具有抗癌譜廣、作用強(qiáng)、與多種抗癌藥物有協(xié)同作用、且無交叉耐藥等優(yōu) 點，是當(dāng)前聯(lián)合化療中最常用的藥物之一。但穩(wěn)定性弱、靶向性差、親水性而難于制備高藥 載量劑型等是其一直未能解決的難題。

發(fā)明內(nèi)容基于此，有必要提供一種穩(wěn)定性較好，易于包裹制備高藥載量劑型的順鉬前體藥 物及其制備方法。一種順鉬前體藥物，結(jié)構(gòu)式為c，c，t_[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]。該順鉬前體藥物分子中含有-02CCH2CH2CH2CH2CH3基團(tuán)，具有較強(qiáng)的疏水性，易于包 裹制備成高藥物載量的納米劑型，穩(wěn)定性較好；同時在生物體內(nèi)易被還原成順鉬而作用于 癌細(xì)胞。一種順鉬前體藥物的制備方法，包括如下步驟步驟一、將順鉬與過氧化氫進(jìn)行羥 基化反應(yīng)，生成 c，c，t- [Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]；步驟二、將所述 c，c，t- [Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]與己 酸酐反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式為c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]的順鉬前體藥物。優(yōu)選的，步驟一中，將順鉬與過氧化氫進(jìn)行羥基化反應(yīng)的步驟是將順鉬溶于蒸餾 水中，再加入5 10倍于順鉬摩爾量的過氧化氫，在40 60攝氏度反應(yīng)3 6小時，生成 含羥基的 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2(OH)2L優(yōu)選的，還包括步驟一之后的對c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]進(jìn)行的分離純化步驟 首先對生成的c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]進(jìn)行重結(jié)晶處理，之后依次進(jìn)行蒸餾水、乙醇及乙 醚洗滌，干燥后即得到純化的c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。優(yōu)選的，步驟二中，將c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]與己酸酐反應(yīng)是將c，c, t- [Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]溶于二甲基亞砜中，再加入己酸酐，室溫下攪拌反應(yīng)M 48小時后， 向反應(yīng)體系中加入蒸餾水析出沉淀，離心收集沉淀，即得到順鉬前體藥物。 該制備方法原理簡單，對設(shè)備要求低，可廣泛推廣應(yīng)用。同時，還有必要提供一種包裹順鉬前體藥物的靶向性較好的核殼納米顆粒及其制 備方法。一種核殼納米顆粒，包括聚合物內(nèi)核、環(huán)繞所述聚合物內(nèi)核表面的磷脂層及部分
4穿插于所述磷脂層的靶向受體復(fù)合物形成的外殼，其中，聚合物內(nèi)核中分散有順鉬前體藥 物，順鉬前體藥物的結(jié)構(gòu)式為c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (02CCH2CH2CH2CH2CH3)2]。優(yōu)選的，聚合物為聚乙交酯丙交酯或聚乳酸；磷脂為大豆卵磷脂；靶向受體復(fù)合 物為二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-葉酸復(fù)合物。優(yōu)選的，直徑為80 250納米。核殼納米顆粒具有生物相容性好、在生物體內(nèi)可降解、靶向性強(qiáng)的特點；進(jìn)一步通 過包裹靶向受體復(fù)合物外殼，其穿插于磷脂中，使得整個納米顆粒的空間穩(wěn)定性、靜電穩(wěn)定 性進(jìn)一步增強(qiáng)，可在體內(nèi)長時間循環(huán)，控制順鉬前體藥物在體內(nèi)緩慢釋放。疏水性強(qiáng)的順鉬 前體藥物比順鉬更易于包裹于核殼納米顆粒中，藥載比更高。進(jìn)一步，聚合物采用聚乙交酯丙交酯或聚乳酸，磷脂采用大豆卵磷脂，靶向受體復(fù) 合物外殼采用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-葉酸復(fù)合物，這些均與生物體具有良好 的相容性，且在體內(nèi)降解產(chǎn)物無毒，易于排出體外。核殼納米顆粒不需要經(jīng)EDC、戊二醛偶聯(lián) 等復(fù)雜的操作，可直接通過帶有葉酸的受體介導(dǎo)靶向癌細(xì)胞，使用更簡便，靶向性更強(qiáng)。一種核殼納米顆粒的制備方法，包括如下步驟步驟一制備順鉬前體藥物，并將 順鉬前體藥物溶于乙氰中，再向乙氰中加入聚合物，得到含順鉬前體藥物的聚合物乙氰溶 液；其中，順鉬前體藥物的結(jié)構(gòu)式為:c, c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]；步驟二 提供磷脂及靶向受體復(fù)合物，并將磷脂及靶向受體復(fù)合物溶于溶劑中，得到磷脂及靶向受 體復(fù)合物溶液；步驟三將含順鉬前體藥物的聚合物乙氰溶液逐滴加入到磷脂及靶向受體 復(fù)合物溶液中，50 80攝氏度下攪拌反應(yīng)0. 5 4小時，得到核殼納米顆粒，其中，聚合物 作為內(nèi)核，順鉬前體藥物分散于內(nèi)核中，磷脂環(huán)繞內(nèi)核的表面形成磷脂層，靶向受體復(fù)合物 作為外殼。優(yōu)選的，步驟一中，制備順鉬前體藥物包括如下步驟將順鉬與過氧化氫進(jìn)行羥基 化反應(yīng)，生成 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]；將所述 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]與己酸酐反應(yīng) 生成結(jié)構(gòu)式為 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]的順鉬前體藥物。優(yōu)選的，所述聚合物為聚乙交酯丙交酯或聚乳酸；所述磷脂為大豆卵磷脂；所述 含順鉬前體藥物的聚合物乙氰溶液中聚合物的濃度為1 5mg/mL。優(yōu)選的，步驟二中，制備磷脂及靶向受體復(fù)合物溶液包括如下步驟將磷脂及靶 向受體復(fù)合物加入至濃度為2% 8%的乙醇水溶液中，攪拌，加熱至50 70°C，得到所 述磷脂及靶向受體復(fù)合物溶液，其中，混合溶液中，磷脂與靶向受體復(fù)合物的質(zhì)量比為3 5 I0優(yōu)選的，步驟三中，含順鉬前體藥物的聚合物乙氰溶液的滴加總體積與磷脂及靶 向受體復(fù)合物溶液的體積比為1 1.5 6。該核殼納米顆粒的制備方法簡便易行、便于操作推廣。

圖1為一實施方式的順鉬前體藥物的制備流程圖；圖2為一實施方式的核殼納米顆粒的制備流程圖；圖3實施例3的核殼納米顆粒的電鏡圖。
具體實施方式下面主要結(jié)合附圖及具體實施例對順鉬前體藥物及其制備方法和核殼納米顆粒 及其制備方法作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。一實施方式的順鉬前體藥物，結(jié)構(gòu)式為c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (02CCH2CH2CH2CH2CH3)2]。該順鉬前體藥物分子中含有-02CCH2CH2CH2CH2CH3基團(tuán)，具有較強(qiáng)的疏水性，易于包 裹制備成高藥物載量的納米劑型，穩(wěn)定性較好；同時，其本身毒性低，在生物體內(nèi)易被還原 成順鉬而作用于癌細(xì)胞。如圖1所示，上述順鉬前體藥物的制備方法，包括如下步驟步驟SllO 將順鉬與過氧化氫進(jìn)行羥基化反應(yīng)，生成c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。 具體如下稱取一定量的順鉬溶于蒸餾水中，加入5 10倍于順鉬摩爾量的H2O2，在40 60攝氏度反應(yīng)3 6小時，生成含羥基的c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2L優(yōu)選的，反應(yīng) 后的混合物重結(jié)晶后，依次使用冷蒸餾水、乙醇及乙醚洗滌，干燥后即得到純化的c，C, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。步驟S120 將c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]與己酸酐反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式為c，c，t_[Pt (NH3) 2C12 (O2CCH2CH2CH2CH2CH3) 2]的順鉬前體藥物。具體如下將c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]溶于二甲基亞砜中，再加入己酸酐，室溫下攪拌反應(yīng) 24 48小時后，向反應(yīng)體系中加入蒸餾水析出沉淀，離心收集沉淀，即得到順鉬前體藥物。優(yōu)選的，在得到沉淀后采用乙醚洗滌沉淀3 4次，得到純化的順鉬前體藥物c， c, t-[Pt (NH3) 2C12 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3) 2]。該制備方法原理簡單，對設(shè)備要求低，可廣泛推廣應(yīng)用?！獙嵤┓绞降暮藲ぜ{米顆粒，包括聚合物內(nèi)核、環(huán)繞內(nèi)核表面的磷脂及部分穿插 于所述磷脂層的靶向受體復(fù)合物形成的外殼，其中，聚合物內(nèi)核中分散有順鉬前體藥物，順 鉬前體藥物的結(jié)構(gòu)式為c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (02CCH2CH2CH2CH2CH3)2]。聚合物內(nèi)核可以為聚乙交酯丙交酯(PLGA)或聚乳酸(PLA)等聚酯類化合物。磷脂優(yōu)選但不限于生物相容性較好的大豆卵磷脂。靶向受體復(fù)合物外殼為二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)-聚乙二醇(PEG)-葉酸 (Folate)復(fù)合物。該靶向受體復(fù)合物外殼具有葉酸靶向基團(tuán)，可以較為準(zhǔn)確的與癌細(xì)胞結(jié)
口 O優(yōu)選的，核殼納米顆粒的直徑為80 250納米。核殼納米顆粒具有生物相容性好、在生物體內(nèi)可降解、靶向性強(qiáng)的特點；進(jìn)一步通 過包裹靶向受體復(fù)合物外殼，其穿插于磷脂中，使得整個納米顆粒的空間穩(wěn)定性、靜電穩(wěn)定 性進(jìn)一步增強(qiáng)，可在體內(nèi)長時間循環(huán)，控制順鉬前體藥物在體內(nèi)緩慢釋放。疏水性強(qiáng)的順鉬 前體藥物比順鉬更易于包裹于核殼納米顆粒中，藥載比更高。進(jìn)一步，聚合物采用聚乙交酯丙交酯或聚乳酸，磷脂采用大豆卵磷脂，靶向受體復(fù) 合物外殼采用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-葉酸復(fù)合物，這些均與生物體具有良好 的相容性，且在體內(nèi)降解產(chǎn)物無毒。核殼納米顆粒不需要經(jīng)EDC、戊二醛偶聯(lián)等復(fù)雜的操作， 可直接通過帶有葉酸的受體介導(dǎo)靶向癌細(xì)胞，使用更簡便，靶向性更強(qiáng)。如圖2所示，上述核殼納米顆粒的制備方法，包括如下步驟
步驟S210 制備順鉬前體藥物，并將順鉬前體藥物溶于乙氰中，再向乙氰中加入 聚合物，得到含順鉬前體藥物的聚合物乙氰溶液；其中，順鉬前體藥物的結(jié)構(gòu)式為c，c, t-[Pt (NH3) 2C12 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3) 2]。順鉬前體藥物可以采用上述圖1制備流程制備。聚合物可以采用為聚乙交酯丙交酯(PLGA)或聚乳酸(PLA)等聚酯類化合物。優(yōu)選的，含順鉬前體藥物的聚合物乙氰溶液聚合物的濃度為1 5mg/mL。步驟S220 提供磷脂及靶向受體復(fù)合物，并將磷脂及靶向受體復(fù)合物溶于溶劑 中，得到磷脂及靶向受體復(fù)合物溶液。磷脂優(yōu)選但不限于生物相容性較好的大豆卵磷脂。靶向受體復(fù)合物用于提供核殼納米顆粒的外殼，具體是DSPE-PEG-Folate復(fù)合 物。該靶向受體復(fù)合物具有葉酸靶向基團(tuán)，可以較為準(zhǔn)確的與癌細(xì)胞結(jié)合。磷脂及靶向受體復(fù)合物溶液中，大豆卵磷脂與DSPE-PEG-Folate復(fù)合物的質(zhì)量比 為3 5 ； 1。本步驟具體包括如下步驟將磷脂及靶向受體復(fù)合物加入至濃度為2% 8%的 乙醇水溶液中，攪拌，加熱至50 70°C，得到所述磷脂及靶向受體復(fù)合物溶液。步驟S230 將含順鉬前體藥物的聚合物乙氰溶液逐滴加入到磷脂及靶向受體復(fù) 合物溶液中，50 80攝氏度下攪拌反應(yīng)0. 5 4小時，得到核殼納米顆粒。其中，含順 鉬前體藥物的聚合物乙氰溶液的滴加總體積與磷脂及靶向受體復(fù)合物溶液的體積比為 1 1. 5 6。該核殼納米顆粒的制備方法簡便易行、便于操作推廣。以下為具體實施例部分實施例1.順鉬前體藥物制備稱取0. 20g順鉬溶于5mL蒸餾水中，加入5倍摩爾量的H2O2，50°C反應(yīng)3小時后產(chǎn) 生淺黃色的沉淀，即為c，c，t-[Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]。重結(jié)晶后，依次使用冷蒸餾水、乙醇及乙 醚洗滌，干燥，得到純化的c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。稱取0.70g c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]溶于 IOmL 二甲基亞砜，再加入 0.90g 己酸 酐，在室溫下攪拌反應(yīng)M小時后加入蒸餾水析出亮黃色的沉淀，離心收集沉淀，將沉淀用 乙醚洗 3 次，即得純化的 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]。本實施例c，c，t_[Pt (NH3)2Cl2 (02CCH2CH2CH2CH2CH3)2]的產(chǎn)率為 43%。產(chǎn)物采用 1H NMR進(jìn)行表征，溶劑為 DMS0-d6，化學(xué)位移分別為6. 40-6. 13(S，6H)，2. 13-2. 07(t，J = 8Hz， 4H), 2. 13-2. 07 (m, 4H)，1. 25-1. 19(m，4H)，1. 17-1. 09(m，8H)，0. 93-0. 89 (t, J = 8Hz，6H)。實施例2.順鉬前體藥物制備稱取0. 20g順鉬溶于5mL蒸餾水中，力叭10倍摩爾量的H2O2，50°C反應(yīng)3小時后 產(chǎn)生淺黃色的沉淀，即為c，c，t-[Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]。重結(jié)晶后，依次使用冷蒸餾水、乙醇及 乙醚洗滌，干燥，得到純化的c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。稱取0.70g c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]溶于 IOmL 二甲基亞砜，再加入 0.90g 己酸 酐，在室溫下攪拌反應(yīng)48小時后加入蒸餾水析出亮黃色的沉淀，離心收集沉淀，將沉淀用 乙醚洗 3 次，即得純化的 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3)2]。本實施例c，c，t-[Pt (NH3) 2C12 (02CCH2CH2CH2CH2CH3) 2]的產(chǎn)率為 45%。
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實施例3.核殼納米顆粒的制備稱取Img制備的順鉬前體藥物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLGA，得到含順鉬 前體藥物的PLGA乙氰溶液；稱取0. 06mg DSPE-PEG-Folate及0. 24mg大豆卵磷脂，將豆卵磷脂溶于體積比為 9 1的氯仿甲醇混合溶劑中，得到磷脂溶液；再將磷脂溶液及靶向受體復(fù)合物加入至3mL 濃度為4%的乙醇水溶液中，攪拌，加熱至50°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；將DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加熱至65°C，攪拌條件下，逐滴加入ImL含順鉬前體 藥物的PLGA乙氰溶液，連續(xù)攪拌2小時，期間允許溶劑揮發(fā)，即得平均粒徑為80-250nm的 核殼納米顆粒，如圖3所示。實施例4.核殼納米顆粒的制備稱取Img制備的順鉬前體藥物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLA,得到含順鉬 前體藥物的PLA乙氰溶液；稱取0. 06mg DSPE-PEG-Folate,0. 24mg大豆卵磷脂，將豆卵磷脂溶于體積比為 9 1的氯仿甲醇混合溶劑中，得到磷脂溶液；再將磷脂溶液及靶向受體復(fù)合物加入至3mL 濃度為6%的乙醇水溶液中，攪拌，加熱至65°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；將DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加熱至65°C，攪拌條件下，逐滴加入ImL含順鉬前體 藥物的PLA乙氰溶液，連續(xù)攪拌2小時，期間允許溶劑揮發(fā)，即得平均粒徑為80-250nm的核 殼納米顆粒。實施例5.核殼納米顆粒的制備稱取Img制備的順鉬前體藥物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLGA，得到含順鉬 前體藥物的PLGA乙氰溶液；稱取0. 06mg DSPE-PEG_Folate、0. 24mg大豆卵磷脂，將豆卵磷脂溶于體積比為 9 1的氯仿甲醇混合溶劑中，得到磷脂溶液；再將磷脂溶液及靶向受體復(fù)合物加入至6mL 濃度為8%的乙醇水溶液中，攪拌，加熱至65°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；將DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加熱至65°C，攪拌條件下，逐滴加入ImL含順鉬前體 藥物的PLGA乙氰溶液，連續(xù)攪拌2小時，期間允許溶劑揮發(fā)，即得平均粒徑為80-250nm的 核殼納米顆粒。實施例6.核殼納米顆粒的制備稱取Img制備的順鉬前體藥物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLA,得到含順鉬 前體藥物的PLA乙氰溶液；稱取0. 06mg DSPE-PEG_Folate、0. 24mg大豆卵磷脂，將豆卵磷脂溶于體積比為 9 1的氯仿甲醇混合溶劑中，得到磷脂溶液；再將磷脂溶液及靶向受體復(fù)合物加入至6mL 濃度為2%的乙醇水溶液中，攪拌，加熱至65°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；將DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加熱至65°C，攪拌條件下，逐滴加入ImL含順鉬前體 藥物的PLA乙氰溶液，連續(xù)攪拌2小時，期間允許溶劑揮發(fā)，即得平均粒徑為80-250nm的核 殼納米顆粒。實施例7.核殼納米顆粒的制備稱取0. 5mg制備的順鉬前體藥物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLGA,得到含順 鉬前體藥物的PLGA乙氰溶液；
稱取0. 06mg DSPE-PEG_Folate、0. 24mg大豆卵磷脂，將豆卵磷脂溶于體積比為 10 1的氯仿甲醇混合溶劑中，得到磷脂溶液；再將磷脂溶液及靶向受體復(fù)合物加入至6mL 濃度為4%的乙醇水溶液中，攪拌，加熱至70°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；將DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加熱至65°C，攪拌條件下，逐滴加入ImL含順鉬前體 藥物的PLGA乙氰溶液，連續(xù)攪拌2小時，期間允許溶劑揮發(fā)，即得平均粒徑為80-250nm的 核殼納米顆粒。實施例8.核殼納米顆粒的制備稱取0. 5mg制備的順鉬前體藥物溶于ImL乙氰溶液中，再加入^iig PLA,得到含順 鉬前體藥物的PLA乙氰溶液；稱取0. 06mg DSPE-PEG_Folate、0. 24mg大豆卵磷脂，將豆卵磷脂溶于體積比為 8 1的氯仿甲醇混合溶劑中，得到磷脂溶液；再將磷脂溶液及靶向受體復(fù)合物加入至6mL 濃度為4%的乙醇水溶液中，攪拌，加熱至55°C，得到DSPE-PEG-Folate磷脂溶液；將DSPE-PEG-Folate磷脂溶液加熱至65°C，攪拌條件下，逐滴加入ImL含順鉬前體 藥物的PLA乙氰溶液，連續(xù)攪拌2小時，期間允許溶劑揮發(fā)，即得平均粒徑為80-250nm的核 殼納米顆粒。以上所述實施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并 不能因此而理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員 來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保 護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種順鉬前體藥物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式為c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (02CCH2CH2CH2CH2CH3)2]。
2.一種順鉬前體藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟步驟一、將順鉬與過氧化氫進(jìn)行羥基化反應(yīng)，生成c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]；步驟二、將所述c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]與己酸酐反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式為c，c，t_[Pt(NH 3) 2C12 (O2CCH2CH2CH2CH2CH3) 2]的順鉬前體藥物。
3.如權(quán)利要求2所述的順鉬前體藥物的制備方法，其特征在于，所述步驟一中，將順鉬 與過氧化氫進(jìn)行羥基化反應(yīng)的步驟是將所述順鉬溶于蒸餾水中，再加入5 10倍于順鉬 摩爾量的過氧化氫，在40 60攝氏度反應(yīng)3 6小時，生成c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。
4.如權(quán)利要求2所述的順鉬前體藥物的制備方法，其特征在于，所述步驟一之后 進(jìn)一步包括對c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]的分離純化步驟首先對生成的所述c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]進(jìn)行重結(jié)晶處理，之后依次進(jìn)行蒸餾水、乙醇及乙醚洗滌，干燥后即 得到純化的 c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]。
5.如權(quán)利要求2或4所述的順鉬前體藥物的制備方法，其特征在于，所述步驟二中，將 所述 c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]與己酸酐反應(yīng)的步驟是將 c，c, t-[Pt (NH3) 2C12 (OH) 2]溶 于二甲基亞砜中，再加入己酸酐，室溫下攪拌反應(yīng)M 48小時后，向反應(yīng)體系中加入蒸餾 水析出沉淀，離心收集沉淀，即得到順鉬前體藥物。
6.一種核殼納米顆粒，其特征在于，包括聚合物內(nèi)核、環(huán)繞所述聚合物內(nèi)核表面的磷脂 層及部分穿插于所述磷脂層的靶向受體復(fù)合物形成的外殼，其中，所述聚合物內(nèi)核中分散有順鉬前體藥物，所述順鉬前體藥物的結(jié)構(gòu)式為c，c，t-[Pt (NH3) 2C12 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3) 2 ]。
7.如權(quán)利要求6所述的核殼納米顆粒，其特征在于，所述聚合物為聚乙交酯丙交酯或 聚乳酸；所述磷脂為大豆卵磷脂；所述靶向受體復(fù)合物為二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二 醇-葉酸復(fù)合物。
8.如權(quán)利要求6所述的核殼納米顆粒，其特征在于，核殼納米顆粒的直徑為80 250 納米。
9.一種核殼納米顆粒的制備方法，其特征在于，包括如下步驟步驟一制備順鉬前體藥物，并將所述順鉬前體藥物溶于乙氰中，再向乙氰中加入聚合 物，得到含順鉬前體藥物的聚合物乙氰溶液；其中，所述順鉬前體藥物的結(jié)構(gòu)式為c，c, t-[Pt (NH3) 2C12 (O2CCh2CH2CH2CH2CH3) 2]；步驟二 提供磷脂及靶向受體復(fù)合物，并將所述磷脂及靶向受體復(fù)合物溶于溶劑中，得 到磷脂及靶向受體復(fù)合物溶液；步驟三將含順鉬前體藥物的聚合物乙氰溶液逐滴加入到磷脂及靶向受體復(fù)合物溶液 中，50 80攝氏度下攪拌反應(yīng)0. 5 4小時，得到所述核殼納米顆粒，其中，聚合物作為內(nèi) 核，順鉬前體藥物分散于所述內(nèi)核中，磷脂環(huán)繞所述內(nèi)核的表面形成磷脂層，靶向受體復(fù)合 物作為外殼。
10.如權(quán)利要求9所述的核殼納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述步驟一中，制備 順鉬前體藥物包括如下步驟將順鉬與過氧化氫進(jìn)行羥基化反應(yīng)，生成c，c, t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]；將所述c，c，t-[Pt (NH3)2Cl2 (OH)2]與己酸酐反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式為c，c，t-[Pt (NH3) 2C12 (0 2CCH2CH2CH2CH2CH3) 2]的順鉬前體藥物。
11.如權(quán)利要求9所述的核殼納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述聚合物為聚乙交 酯丙交酯或聚乳酸；所述磷脂為大豆卵磷脂；所述含順鉬前體藥物的聚合物乙氰溶液中聚 合物的濃度為1 5mg/mL。
12.如權(quán)利要求9所述的核殼納米顆粒的制備方法，其特征在于，步驟二中，制備磷脂 及靶向受體復(fù)合物溶液包括如下步驟將磷脂及靶向受體復(fù)合物加入至濃度為2 % 8 %的乙醇水溶液中，攪拌，加熱至50 70°C，得到所述磷脂及靶向受體復(fù)合物溶液，其中，混合溶液中，磷脂與靶向受體復(fù)合物的 質(zhì)量比為3 5 1。
13.如權(quán)利要求9所述的核殼納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述步驟三中，所述 含順鉬前體藥物的聚合物乙氰溶液的滴加總體積與所述磷脂及靶向受體復(fù)合物溶液的體 積比為1 1. 5 6。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種順鉑前體藥物，其結(jié)構(gòu)式為c，c，t-[Pt(NH3)2Cl2(O2CCH2CH2CH2CH2CH3)2]。該順鉑前體藥物分子中含有-O2CCH2CH2CH2CH2CH3基團(tuán)，具有較強(qiáng)的疏水性，易于包裹制備成高藥物載量的納米劑型，穩(wěn)定性較好；同時其在生物體內(nèi)易被還原成順鉑而作用于癌細(xì)胞。此外，本發(fā)明還涉及一種順鉑前體藥物的制備方法，及一種含有該順鉑前體藥物的核殼納米顆粒及其制備方法。
文檔編號A61K31/282GK102058576SQ201010608538
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月28日
發(fā)明者蔡林濤, 賈冬雪, 鄭明彬, 鄭翠芳, 龔萍 申請人:中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院