專利名稱：克拉維酸鉀/微晶纖維素組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明 涉及一種藥品原料的制備方法，具體地說是一種克拉維酸鉀/微晶纖維素 組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
克拉維酸(Clavulanic Acid)又名棒酸，是β -內(nèi)酰胺酶抑制劑，對耐藥菌產(chǎn)生 的β _內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)效廣譜抑酶作用，本身抗菌作用微弱，但與阿莫西林聯(lián)合后，可保護(hù) 阿莫西林不被β-內(nèi)酰胺酶滅活而發(fā)揮其殺菌作用。克拉維酸鉀和微晶纖維素為心血管疾 病的消炎藥主要成分，隨著抗生素的普遍應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥性(MDR)也普遍增強(qiáng)，耐藥菌廣 泛擴(kuò)散，因此，對克拉維酸復(fù)合制劑的市場需求量不斷增加。目前，制備克拉維酸鉀/微晶纖維素組合物的方法主要是克拉維酸經(jīng)過生物發(fā) 酵后，以鉀鹽的形式提取精制出來，經(jīng)過40目過濾篩網(wǎng)進(jìn)行篩分，篩分后至回轉(zhuǎn)式雙錐形 混合器中和微晶纖維素進(jìn)行旋轉(zhuǎn)混合，通常轉(zhuǎn)速為25 r / min。裝藥粉量為200 500 kg。 由于克拉維酸鉀成品極具引濕性，暴露在空氣中，水解后產(chǎn)生可燃性氣體，易形成爆炸源， 只要達(dá)到較高的濃度，有震動，不需要明火，就會發(fā)生爆炸，因此生產(chǎn)環(huán)境以溫度10 15°C 、相對濕度25 35%為宜。其一般不以單質(zhì)形式儲存，而與其他藥物混合，以提高其穩(wěn)定 性。生產(chǎn)中為保證克拉維酸鉀的穩(wěn)定性，需要在提取過程中采用液氮低溫保護(hù)措施，使生產(chǎn) 成本較高。因此，該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程復(fù)雜，具有易燃易爆及生產(chǎn)過程連續(xù)性的特點(diǎn)，在混 合過程中會發(fā)生粉塵爆炸，存在嚴(yán)重的安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種工藝路線短、制造成本低、安全系數(shù)高且適 用于大規(guī)模生產(chǎn)的克拉維酸鉀/微晶纖維素組合物的制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是一種克拉維酸鉀/微晶纖維 素組合物的制備方法，按照下述步驟進(jìn)行
①制備中間體_克拉維酸叔丁胺粉末；
②按照1.Og克拉維酸叔丁胺粉末、3. 5mL異丙醇和0. 12mL純化水的配比稱取克拉維 酸叔丁胺粉末、異丙醇和純化水，混勻，用冰醋酸調(diào)節(jié)其PH值至5. 8-6. 2，得克拉維酸叔丁 胺-異丙醇溶液；
③按照1.Og異辛酸鉀和4. 0-5. OmL異丙醇的配比稱取異辛酸鉀和異丙醇，混合均勻， 得異辛酸鉀-異丙醇溶液；
④將步驟③中制備的異辛酸鉀-異丙醇溶液緩慢滴加至所述克拉維酸叔丁胺-異丙醇 溶液中，至大量晶體析出，然后降溫至2V _5°C，得到克拉維酸鉀-異丙醇溶液；
⑤向克拉維酸鉀-異丙醇溶液中加入微晶纖維素粉末，所述微晶纖維素粉末的加入量 為克拉維酸叔丁胺粉末質(zhì)量60%-70%，然后養(yǎng)晶、抽濾、洗滌、干燥制得克拉維酸鉀/微晶纖 維素組合物。
步驟①中所述中間體_克拉維酸叔丁胺粉末按照下述步驟進(jìn)行制備
用叔丁胺水溶液調(diào)節(jié)克拉維酸乙酸乙酯溶液的PH至5. 0，然后將克拉維酸從乙酸乙酯 相中反萃至水相，再以丙酮析晶制備得到克拉維酸叔丁胺粉末。本發(fā)明的制備方法是直接在克拉維酸鉀_異丙醇溶液中加入微晶纖維素的過程， 避免了由于粉末直接混合導(dǎo)致的粉塵爆炸，提高了操作過程的安全性。采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于本發(fā)明中在克拉維酸鉀結(jié)晶過程中， 將微晶纖維素與克拉維酸鉀混合，工藝路線短，避免高純度的粉塵接觸，安全系數(shù)高；從克 拉維酸叔丁胺粉末到克拉維酸鉀/微晶纖維素組合物的摩爾收率可達(dá)到75%以上，產(chǎn)品收 率高；此外，本發(fā)明的制備方法較現(xiàn)有技術(shù)中的方法能源消耗、動 力成本、人工成本和環(huán)保 成本都低得多。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一
①制備中間體_克拉維酸叔丁胺粉末
用叔丁胺水溶液調(diào)節(jié)克拉維酸_乙酸乙酯溶液的PH至5. 0，然后將克拉維酸從乙酸乙 酯相中反萃至水相，再以丙酮析晶制備得到克拉維酸叔丁胺粉末。用HPLC (高效液相色譜)檢測克拉維酸叔丁胺粉末中克拉維酸叔丁胺的含量取 10 20mg克拉維酸叔丁胺粉末，充分溶于80mL純化水中，定容至100mL。取樣用HPLC檢 測，記錄初始克拉維酸鉀峰面積。HPLC檢測條件
色譜柱C18 5 μ m，250 X 4. 6mm ；
流動相:75mmol/L pH為4. 4的磷酸二氫鈉緩沖液乙腈=950 :50，流速0. 8ml/min ； 檢測波長220nm ；
檢測方法精確取ImL樣品稀釋到適宜濃度，用0. 45 μ m膜過濾，注射20 μ 1溶液到 HPLC進(jìn)樣口。測得克拉維酸叔丁胺的保留時(shí)間為6. Omin，質(zhì)量含量為78%。②稱取克拉維酸叔丁胺粉末10g，投入到IOOmL反應(yīng)器I中，然后向反應(yīng)器I中依 次加入35mL異丙醇和1. 2mL純化水，混合均勻，緩慢滴加重量含量為80%的冰醋酸，調(diào)節(jié)pH 至5. 8，溫度控制在28 30°C，制得克拉維酸叔丁胺-異丙醇溶液；
③稱取異辛酸鉀6.6g溶于28mL異丙醇中，制備成異辛酸鉀一異丙醇溶液；
④將步驟③中的制備的異辛酸鉀一異丙醇溶液緩慢滴加至步驟②中的克拉維酸叔丁 胺_異丙醇溶液中，滴加完畢，大量晶體析出，降溫至5°C，制得克拉維酸鉀-異丙醇溶液；
⑤在養(yǎng)晶前，向克拉維酸鉀_異丙醇溶液中加入6g微晶纖維素，緩慢攪拌養(yǎng)晶2h， 抽濾，用140mL的異丙醇洗滌二次、40°C干燥過夜，制得克拉維酸鉀/微晶纖維素組合物 12. 4g。用HPLC (高效液相色譜)檢測克拉維酸鉀的含量取10 20mg克拉維酸鉀/微 晶纖維素組合物樣品，充分溶于80mL純化水中，定容至100mL。取樣用HPLC檢測，克拉維酸 鉀的HPLC檢測條件與克拉維酸叔丁胺的HPLC條件相同。測得克拉維酸鉀的保留時(shí)間為4. 7min，質(zhì)量含量為43. 0%。
按照下述公式計(jì)算克拉維酸鉀的總摩爾收率
總摩爾收率(%)
權(quán)利要求
1.一種克拉維酸鉀/微晶纖維素組合物的制備方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行①制備中間體-克拉維酸叔丁胺粉末；②按照1.Og克拉維酸叔丁胺粉末、3. 5mL異丙醇和0. 12mL純化水的配比稱取克拉維 酸叔丁胺粉末、異丙醇和純化水，混勻，用冰醋酸調(diào)節(jié)其PH值至5. 8-6. 2，得克拉維酸叔丁 胺-異丙醇溶液；③按照1.Og異辛酸鉀和4. 0-5. OmL異丙醇的配比稱取異辛酸鉀和異丙醇，混合均勻， 得異辛酸鉀-異丙醇溶液；④將步驟③中制備的異辛酸鉀-異丙醇溶液緩慢滴加至所述克拉維酸叔丁胺-異丙醇 溶液中，至大量晶體析出，然后降溫至2V _5°C，得到克拉維酸鉀-異丙醇溶液；⑤向克拉維酸鉀-異丙醇溶液中加入微晶纖維素粉末，所述微晶纖維素粉末的加入量 為克拉維酸叔丁胺粉末質(zhì)量60%-70%，然后養(yǎng)晶、抽濾、洗滌、干燥制得克拉維酸鉀/微晶纖 維素組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克拉維酸鉀/微晶纖維素組合物的制備方法，其特征在于步 驟②中的溫度為28 30°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克拉維酸鉀/微晶纖維素組合物的制備方法，其特征在于步 驟①中所述中間體_克拉維酸叔丁胺粉末按照下述步驟進(jìn)行制備用叔丁胺水溶液調(diào)節(jié)克拉維酸乙酸乙酯溶液的PH至5. 0，然后將克拉維酸從乙酸乙酯 相中反萃至水相，再以丙酮析晶制備得到克拉維酸叔丁胺粉末。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種克拉維酸鉀/微晶纖維素組合物的制備方法，屬于藥品原料制備領(lǐng)域。本發(fā)明的制備方法以克拉維酸叔丁胺粉末為原料溶解于異丙醇溶液中制得克拉維酸叔丁胺-異丙醇溶液，再向克拉維酸叔丁胺-異丙醇溶液中滴加異辛酸鉀-異丙醇溶液，至晶體析出完全，而后加入微晶纖維素粉末，所述微晶纖維素粉末的加入量為克拉維酸叔丁胺粉末質(zhì)量60%-70%，然后經(jīng)過抽濾、洗滌、干燥得到克拉維酸鉀/微晶纖維素組合物。采用本發(fā)明的制備方法成本低、安全系數(shù)高、工藝流程短，且適于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/424GK102058584SQ201010615208
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月30日
發(fā)明者康輝, 李寧, 袁國強(qiáng), 趙靜, 陳雅潔 申請人:石藥集團(tuán)河北中潤制藥有限公司