專利名稱：Janus激酶3的雜環(huán)類抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作藥物的新型化合物Janus激酶3 (JAK3)抑制劑，并且本發(fā)明還涉 及包含所述化合物的藥用組合物。
背景技術：
JAK3是Janus蛋白激酶家族的成員。雖然該家族的其它成員基本上在所有的組 織都表達中，但是JAK3的表達僅限于造血細胞中。這與JAK3通過IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、 IL-15和IL-21受體進行信號傳導的基本作用一致，該信號傳導過程是通過JAK3與IL-2、 IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21這些多鏈受體的共同的Y鏈發(fā)生非共價結合而進行的。 已經(jīng)鑒定出XSCID患者群的JAK3蛋白的量非常低或者該患者群的所述的共同的、鏈具有 遺傳缺陷，這表明免疫抑制應該是由于JAK3的信號傳導途徑被阻斷而引起的。動物研究表 明JAK3不僅在B-淋巴細胞和T-淋巴細胞的成熟中起關鍵作用，而且在構成上還需要JAK3 來維持T-細胞的功能。通過這種新的機理對免疫活性進行調(diào)節(jié)可以證明其在治療T-細胞 增殖疾病(例如移殖排斥和自身免疫性疾病)中是有用的。專利文獻WO 2004/099205披露了由下式表示的JAK3抑制劑
權利要求
1.一種由下式(Ia)表示的化合物或其可藥用的鹽
2.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中-R4 為(1)可任選地被一個或更多個取代基取代的環(huán)烷基，所述取代基選自羥基、商素、氰基、 被保護的羧基、芳基烷氧基、烷氧基、酰基、甲酰胺基、芳基、雜芳基、低級烷基和低級烯基； 其中低級烷基、低級烯基、被保護的羧基和甲酰胺基均可任選地被一個或更多個合適的取 代基取代；(2)可任選地被一個或更多個取代基取代的雜環(huán)烷基，所述取代基選自低級烷基、芳 基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基羰基、烯基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰 基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、被保護的羧基、氨基甲?；桶被酋；@些 基團均可任選地被合適的取代基取代；或者(3)可任選地被一個或更多個取代基取代的低級烷基，所述取代基選自羥基、氰基、芳 基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基和羧基，這些基團均可任選地被合適的取代 基取代；以及-R6為氫或可被一個或更多個取代基取代的低級烷基，所述取代基為氰基、環(huán)雜烷基、 芳基、雜芳基、烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基羰基或雜芳基羰基，這些基團均可以被合 適的取代基取代。
3.權利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽，其中-R4 為:(1)可任選地被一個或更多個取代基取代的環(huán)(低級)烷基，所述取代基選自羥基、鹵 素、氰基、酯化的羧基、芳基烷氧基、烷氧基、?；?、甲酰胺基、苯基、低級烷基和低級烯基；其 中低級烷基、低級烯基、酯化的羧基和甲酰胺基均可任選地被一個或更多個合適的取代基 取代；或者(2)可任選地被一個或更多個取代基取代的雜環(huán)(低級)烷基，所述取代基選自 (2-1)可任選地被一個取代基取代的低級烷基，所述取代基選自羥基、氰基、酯化的羧 基、氨基甲?；⒎蓟碗s芳基；(2-2)雜芳基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基或烷基羰基，這些基團均可以 被合適的取代基取代；(2-3)均可以被一個或更多個取代基取代的雜芳基磺?；?、芳基磺?；蛲榛酋；?， 所述取代基選自鹵素、低級烷基、氰基和低級烷氧基；(2-4)均可以被合適的取代基取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或芳基；以及 (2-5)均可以被一個或更多個取代基取代的低級烷?；?、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷硫 基或羧基，所述取代基選自低級烷基、具有氰基或烷氧基的低級烷基、以及環(huán)烷基。
4.權利要求3所述的化合物或其可藥用的鹽，其中 -R4 為(1)可任選地被一個或更多個取代基取代的環(huán)(低級)烷基，所述取代基選自羥基、鹵 素、氰基和低級烷基；或者(2)可任選地被一個或更多個取代基取代的哌啶基，所述取代基選自 (2-1)可任選地被一個羥基取代的甲基；(2-2)低級烷?；?、環(huán)丙基羰基、噻唑基羰基、苯硫基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基 或氮雜環(huán)丁烷基羰基，這些基團均可以被選自鹵素、羥基和氰基中的一個或更多個取代基 取代；(2-3)低級烷基磺?；?2-4)噻唑基、噻吩基、吡啶基或噠嗪基，這些基團均可以被氰基、鹵素、硝基、未被取代 的氨基或三氟甲基取代；以及(2-5)氨基甲?；虬被酋；?，這些基團均可以被一個或二個低級烷基取代，所述低級 烷基可任選地被氰基取代。
5.權利要求4所述的化合物或其可藥用的鹽，該化合物為(1)1-[(1S，2R)_2-甲基環(huán)己基]-3，6-二氫咪唑并[4，5_d]吡咯并[2，3_b]吡 啶-2 (IH)-酮，(2)1-[(1S，2R)_2-乙基環(huán)己基]-3，6-二氫咪唑并[4，5_d]吡咯并[2，3_b]吡 啶-2 (IH)-酮鹽酸鹽，(3)REL-I-{(3R，4R) -I- [ (5-氯-2-噻吩基)羰基]_4_ 甲基-3-哌啶基} -3，6- 二氫咪 唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2 (IH)-酮，(4)REL-l-{[(3R，4R)-4-甲基_3_ (2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-羰基}環(huán)丙烷甲腈，(5)REL-3-[(3R，4R)-4-甲基_3_(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-3-氧代丙腈，(6)REL-2-[(3R，4R)-4-甲基_3_(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-噻唑-5-甲腈，(7)REL-6-[(3R，4R)-4-甲基_3_(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-3-噠嗪甲腈，(8)6-[(3R，4R)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5_d]吡咯并[2，3_b]吡 啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]煙酸腈，(9)REL-l-{(3R，4R)-l-[(3，3-二氟-1-吡咯烷基)羰基]_4_ 甲基-3-哌啶基}_3， 6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2 (IH)-酮，(10)REL-I-{[(3R，4R)-4-甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]-羰基} -3-氮雜環(huán)丁烷甲腈，(11)REL- (3R，4R) -N-(氰基甲基)-N, 4-二甲基-3- (2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4，5_d] 吡咯并[2，3-b]吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶甲酰胺，(12)REL-6-[(3R，4R)-4-甲基_3_ (2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 (2H)-基)-1-哌啶基]煙酸腈，(13)8-溴-1-[(1S，2R)_2-甲基環(huán)己基]-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡 啶-2 (IH)-酮，(14)REL-(3R，4R)-N，N，4-三甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2， 3-b]吡啶-1 (2H)-基)-哌啶-1-甲酰胺，或者(15)REL-(3R，4R)-N，N，4-三甲基-3-(2-氧代-3，6-二氫咪唑并[4,5-d]吡咯并[2， 3-b]吡啶-1 (2H)-基)哌啶-1-磺酰胺。
6. 一種制備由下式(Ia)表示的化合物或其可藥用的鹽的方法，
7. 一種由下式(Ib)表示的化合物或其可藥用的鹽
8.權利要求7所述的化合物或其可藥用的鹽，該化合物為7-{[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基]氨基}-3H-咪唑并W，5-b]吡啶-6-甲酰胺。
9.一種Janus激酶3抑制劑，其包含權利要求1或7所述的化合物或其可藥用的鹽。
10.一種用于治療或預防器官移殖中的排斥反應、自身免疫性疾病、哮喘、特應性皮炎、 阿爾茨海默氏病、腫瘤、骨髓瘤或白血病的藥用組合物，該藥用組合物包含權利要求1或7 所述的化合物或其可藥用的鹽。
11.一種藥用組合物，其包含作為活性成分的權利要求1或7所述的化合物或其可藥用 的鹽與可藥用的基本無毒的載體或賦形劑形成的混合物。
12.權利要求1或7所述的化合物或其可藥用的鹽在制備用于抑制Janus激酶3的藥 物中的用途。
13.權利要求1或7所述的化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療或預防以下疾病的 藥物中的用途，所述疾病為器官移殖中的排斥反應、自身免疫性疾病、哮喘、特應性皮炎、 阿爾茨海默氏病、腫瘤、骨髓瘤或白血病。
14.一種包含權利要求10或權利要求11所述的藥用組合物以及與該藥用組合物有關 的注解的商品包裝，所述注解說明了所述藥用組合物可以或者應該用于治療或預防器官移 殖中的排斥反應、自身免疫性疾病、哮喘、特應性皮炎、阿爾茨海默氏病、腫瘤、骨髓瘤或白 血病。
全文摘要
本發(fā)明涉及JANUS激酶3的雜環(huán)類抑制劑，該抑制劑為式(I)所示的化合物或其鹽，其中-R1、-R2、-R3、-R4、-R5、-M-、-X-和-Y＝如說明書中所定義的那樣，本發(fā)明還涉及所述化合物或其鹽作為藥物的用途、它們的制備方法以及用于治療JAK3介導的疾病的用途。
文檔編號A61P17/00GK102127078SQ201010615319
公開日2011年7月20日 申請日期2006年7月13日 優(yōu)先權日2005年7月14日
發(fā)明者東康之, 東條隆, 中島豐, 井上隆幸, 佐佐木弘, 沖本章, 向吉耕一朗, 本渡猛, 森田真正, 澤田仁, 田中 明, 畑中惠子, 白神升平, 高橋史江 申請人:安斯泰來制藥株式會社