專利名稱：治療糖尿病的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療糖尿病的藥物組合物及其新應(yīng)用，特別涉及該藥物組合物治療糖尿病腎病和糖尿病合并高血脂癥的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一組由環(huán)境和遺傳因素共同作用引起的綜合征，其基本病理特點(diǎn)為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，或外周組織對(duì)胰島素不敏感，引起以糖代謝紊亂為主，包括脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種全身性疾病。許多研究證實(shí)，肥胖病人早在糖代謝出現(xiàn)異常之前，就存在脂代謝紊亂，多伴有不同程度的高血脂。主要的脂代謝異常表現(xiàn)為血甘油三脂(TG)升高、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平降低和低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的增多。糖尿病合并高脂血癥具有以下危害(1)高血糖合并高血脂可明顯加速大、中動(dòng)脈血管粥樣硬化的進(jìn)展。( 在糖尿病微細(xì)血管病變的基礎(chǔ)上再合并大、 中動(dòng)脈粥樣硬化，更加重了相關(guān)器官的缺血，從而加速了器官功能減退和衰竭。因此，單純控制血糖不能完全消除糖尿病患者冠心病等大血管并發(fā)癥，控制血糖的同時(shí)，必須進(jìn)行調(diào)脂治療。糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)已經(jīng)成為糖尿病最常見的并發(fā)癥之一， 也是導(dǎo)致糖尿病患者致死率及致殘率升高的主要原因之一。糖尿病腎病臨床發(fā)病率高，對(duì)患者健康危害嚴(yán)重，并且很快將進(jìn)入依賴腎臟透析維持生存的痛苦狀態(tài)，給患者家庭和社會(huì)造成極為巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。瑞舒伐他汀是主要用于治療高膽固醇和高脂血癥的藥物。美國FDA早在2003年 8月根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)上市。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物可以降低總膽固醇、LDL-甘固醇以及甘油三酯水平，并可以升高HDL-甘固醇(有益甘固醇)水平。該藥物最常見的副作用包括肌肉疼痛、胃痛、惡心、便秘以及虛弱等。此前有學(xué)者認(rèn)為長期服用瑞舒伐他汀會(huì)造成腎臟損傷。但經(jīng)過長期的臨床試驗(yàn)表明，瑞舒伐他汀在造成腎臟損害方面，作用很 /J、。 Sorof J^Ai ((Long-term rosuvastatin treatment improves renal function in NationalCholesterol Education Program Adult Treatment Panel III high-risk patients》(參見JACC，2007，No. 49，327A :1002-131) —文中公開了在糖尿病或高血壓等極易引起腎臟損害的疾病中，長期服用瑞舒伐他汀能夠輕微改善患者的腎臟功能。肝素類藥物屬粘多糖類藥物，由己糖醛酸、氨基己糖及它們的硫酸化、乙酰化等衍生物為結(jié)構(gòu)單位構(gòu)成的一類物質(zhì)，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。低分子肝素是體內(nèi)外均能延長凝血時(shí)間的抗凝血藥。其抗凝血作用極為復(fù)雜，對(duì)凝血過程的許多環(huán)節(jié)都有影響。低分子量肝素的活性/抗凝血活性的比值為1.5 4.0，而普通的低分子肝素為1， 保持了低分子肝素的抗血栓作用而降低了出血的危險(xiǎn)。具有半衰期長，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，正廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防及治療，其有效性和安全性均優(yōu)于普通低分子肝素，量效關(guān)系明確。他汀類藥物聯(lián)合低分子肝素治療腎臟疾病已經(jīng)有所報(bào)道，其中已經(jīng)報(bào)道的他汀類藥物主要包括阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等，低分子肝素都是采用注射給藥的。胡慶等在《低分子肝素與洛伐他汀聯(lián)合治療糖尿病腎病的療效分析》(華西醫(yī)學(xué)，2005 年2(K4)第733頁)一文提到，低分子肝素聯(lián)合洛伐他汀治療糖尿病腎病取得了較好的療效。然而，該治療方案中低分子肝素是用來注射給藥的，低分子肝素注射制劑在臨床上應(yīng)用最大的缺點(diǎn)是反復(fù)注射，皮下注射經(jīng)常會(huì)造成皮下出血，需要長期用藥的病人難以接受。公開號(hào)為CN101417130A發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種治療糖尿病及其并發(fā)癥的口服藥物組合物，該口服藥物組合物包含活性組分低分子肝素和胰島素增敏劑吡格列酮或羅格列酮。

發(fā)明內(nèi)容
為了更好地治療糖尿病及其并發(fā)癥，包括改善糖尿病腎病的治療，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它的活性組分中含有如下成分(1)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑；和(2)糖胺聚糖；和(3)胰島素增敏劑所述的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑為洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或其可藥用鹽，所述的胰島素增敏劑為吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮或其可藥用鹽，所述的糖胺聚糖為肝素、硫酸乙酰低分子肝素、低分子肝素或其可藥用鹽。糖尿病是一類全身性系統(tǒng)疾病，尤其是糖尿病并發(fā)癥的治療極其復(fù)雜。單一藥物很難對(duì)于糖尿病及其并發(fā)癥都具有很好的治療效果。本發(fā)明通過篩選大量的候選藥物，在常規(guī)普通降糖藥物胰島素增敏劑的基礎(chǔ)上創(chuàng)造性地引入了糖胺聚糖和羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，并通過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明胰島素增敏劑、糖胺聚糖和羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑三種藥物聯(lián)合使用不僅能夠顯著改善糖尿病患者的血糖，而且對(duì)糖尿病腎病具有很好的治療效果，并且對(duì)糖尿病進(jìn)展為糖尿病合并高血脂癥也具有很好的治療效果?；趯?duì)藥物療效、副作用的統(tǒng)籌考慮，本發(fā)明對(duì)藥物組合物中的活性組分進(jìn)行了優(yōu)選。優(yōu)選地，上述的藥物組合物中所述的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑為瑞舒伐他汀或其可藥用鹽，胰島素增敏劑為吡格列酮或其可藥用鹽，糖胺聚糖為低分子肝素或其可藥用鹽。即優(yōu)選本發(fā)明藥物組合物含有如下活性組分(1)有效量的低分子肝素或其可藥用鹽；和(2)有效量的吡格列酮或其可藥用鹽；和(3)有效量的瑞舒伐他汀或其可藥用鹽。本發(fā)明有效量是指對(duì)治療糖尿病及其并發(fā)癥具有良好的治療效果的劑量。所述的并發(fā)癥尤其包括糖尿病腎病和糖尿病合并高血脂癥。藥物組合物中低分子肝素的有效劑量為5 1000mg/d，吡格列酮的有效劑量為3 120mg/d，瑞舒伐他汀的有效劑量為1 80mg/ d。為了對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥產(chǎn)生更有效的治療，本發(fā)明對(duì)上述有效量進(jìn)行了優(yōu)選。優(yōu)選地， 所述的藥物組合物中含有25-250mg低分子肝素，l_40mg瑞舒伐他汀，5_40mg吡格列酮。本發(fā)明還對(duì)上述藥物組合物的重量比進(jìn)行了優(yōu)選。本發(fā)明藥物組合物中低分子肝素、吡格列酮、瑞舒伐他汀之間的重量比優(yōu)選為10 (0.03 M0) (0.01 160)，低分子肝素、吡格列酮、瑞舒伐他汀之間的重量比進(jìn)一步優(yōu)選為10 (0.2 100) (0.2 160)。其中所述的低分子肝素的效價(jià)以100IU/mg計(jì)。值得說明的是，如果低分子肝素以其它效價(jià)計(jì)，那么根據(jù)上述組合物中在低分子肝素原效價(jià)(100IU/mg)下，本發(fā)明藥物組合物中低分子肝素、吡格列酮、瑞舒伐他汀之間的重量比例關(guān)系，可以換算成在低分子肝素的其它效價(jià)(比如低分子肝素的效價(jià)為90IU/ mg)下的重量比例關(guān)系。這對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是很容易想到的。通過實(shí)施例18的研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明藥物組合物在改善糖尿病大鼠血糖、尿糖水平方面具有意想不到的技術(shù)效果，并且相對(duì)于單獨(dú)給藥瑞舒伐他汀、低分子肝素和吡格列酮， 取得了協(xié)同改善血糖、尿糖水平的作用。值得說明的是，本發(fā)明設(shè)置了重量比為1 0. 1和1 5的吡格列酮和低分子肝素復(fù)方藥物作為本發(fā)明的陽性對(duì)照藥物，試驗(yàn)結(jié)果表明重量比為1 0. 1和1 5的吡格列酮和低分子肝素復(fù)方藥物一旦與瑞舒伐他汀三方組合用于治療糖尿病，其降糖效果分別優(yōu)于相應(yīng)的重量比為1 0.1和重量比為1 5的吡格列酮和低分子肝素的藥物組合物，
并具有顯著性差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物可以用于治療糖尿病，并且效果顯著。尤其是重量比為10 (1 50) (0.2 160)的低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物在降低血糖、尿糖方面取得了意想不到的技術(shù)效果。在改善糖尿病腎病方面，本發(fā)明藥物組合物對(duì)于糖尿病大鼠尿微量白蛋白(MA)、 尿β 2-微球蛋白(U-i32MG)的降低有顯著影響。這說明瑞舒伐他汀、低分子肝素與吡格列酮復(fù)方對(duì)預(yù)防和治療糖尿病引起的腎臟損傷具有很好的作用，并且瑞舒伐他汀、低分子肝素和吡咯列酮對(duì)于影響糖尿病大鼠尿微量白蛋白和尿日2微球蛋白方面具有協(xié)同作用。瑞舒伐他汀、低分子肝素和吡格列酮的藥物組合物可以作為制備治療糖尿病腎病的藥物使用。 據(jù)此，本發(fā)明還提供了一種治療糖尿病腎病的方法，口服給予低分子肝素5 1000mg/d，吡格列酮3 120mg/d，瑞舒伐他汀1 80mg/d。為此，本發(fā)明提供了本發(fā)明的藥物組合物在制備治療糖尿病腎病的藥物中的用途，即給予本發(fā)明的藥物組合物治療糖尿病腎病，優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物中，含有5-1000mg低分子肝素，l-80mg瑞舒伐他汀，3_120mg吡格列酮。進(jìn)一步優(yōu)選藥物組合物中含有25-250mg低分子肝素，l-40mg瑞舒伐他汀，5_40mg吡格列酮。在實(shí)施例18的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還考察了重量比為10 (0.03 M0) (0. 01 160)的低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物在治療糖尿病大鼠及其并發(fā)癥的藥物療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重量比為10 (0.03 M0) (0.01 160)的低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物在降低血糖、尿糖、尿微量白蛋白、尿β 2-微球蛋白水平方面取得了預(yù)料不到的治療效果，并具有協(xié)同改善血糖、尿糖、尿微量白蛋白、尿β2_微球蛋白水平的作用，尤其是重量比為10 (0. 2 100) (0. 2 160)低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物治療糖尿病及糖尿病腎病的效果更優(yōu)、有效率更高。通過實(shí)施例19的研究發(fā)現(xiàn)，無論與單獨(dú)給藥低分子肝素組、吡格列酮組、瑞舒伐他汀組相比，還是與含有兩個(gè)活性組分組如肝吡組、瑞吡組和肝瑞組相比，本發(fā)明藥物組合物在降低總膽固醇、血清甘油三酯、低密度膽固醇脂蛋白方面以及升高高密度膽固醇脂蛋白方面具有顯著性差異，并且具有協(xié)同作用。這進(jìn)一步表明，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)于糖尿病合并高血脂大鼠的血脂水平的改善具有顯著的治療效果。據(jù)此，本發(fā)明還提供了一種治
5療糖尿病合并高血脂癥的方法，低分子肝素的口服劑量為5 1000mg/d，吡格列酮口服劑量為3 120mg/d，瑞舒伐他汀口服劑量為1 80mg/d。為此，本發(fā)明提供了本發(fā)明的藥物組合物在制備治療糖尿病合并高血脂癥的藥物中的用途，即給與本發(fā)明的藥物組合物治療糖尿病合并高血脂癥。在本發(fā)明的藥物組合物中，含有5-1000mg低分子肝素，I-SOmg瑞舒伐他汀，3-120mg吡格列酮。進(jìn)一步優(yōu)選，藥物組合物中含有25-250mg低分子肝素，l_40mg 瑞舒伐他汀，5-40mg吡格列酮。在實(shí)施例19的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還考察了重量比為10 (0.03 M0) (0. 01 160)的低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物在治療糖尿病合并高血脂大鼠的藥物療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，重量比為10 (0.03 M0) (0.01 160)的低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物在降低總膽固醇、血清甘油三酯、低密度膽固醇脂蛋白方面以及升高高密度膽固醇脂蛋白方面取得了預(yù)料不到的治療效果，并具有協(xié)同改善總膽固醇、血清甘油三酯、低密度膽固醇脂蛋白以及高密度膽固醇脂蛋白水平的作用，尤其是重量比為10: (0.2 100) (0.2 160)的低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物治療糖尿病合并高血脂癥的效果更優(yōu)、有效率更高?？傊景l(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下的顯著進(jìn)步(1)吡格列酮、瑞舒伐他汀聯(lián)合低分子肝素口服給藥摒棄傳統(tǒng)的低分子肝素注射給藥方式，極大地減輕患者痛苦，尤其對(duì)于需要長期給藥的患者來說，適用于患者的長期治療。( 在改善血糖、血脂水平和改善糖尿病腎病方面具有協(xié)同作用。與單獨(dú)給藥和復(fù)方給藥相比，本發(fā)明的低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀三方藥物組合物在改善血糖、尿糖、糖化血清蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度膽固醇脂蛋白、高密度膽固醇脂蛋白水平、 尿微量白蛋白(MA)、尿β2-微球蛋白(U-i32MG)方面具有顯著差異，并產(chǎn)生了協(xié)同作用。(3)尤其與低分子肝素和瑞舒伐他汀復(fù)方藥物相比，本發(fā)明的藥物組合物在改善血糖、尿糖、糖化血清蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度膽固醇脂蛋白、高密度膽固醇脂蛋白水平、尿微量白蛋白(MA)、尿β 2-微球蛋白(U-i32MG)方面具有顯著差異。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施例進(jìn)ー步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1片劑處方瑞舒伐他汀鈣Ig(以瑞舒伐他汀計(jì)，下同)低分子肝素鈉5g(以低分子肝素計(jì)，下同)鹽酸吡格列酮120g(以吡格列酮計(jì)，下同)微晶纖維素IOOOg2%羥丙基甲基纖維素溶液適量低取代羥丙基纖維素80g硬脂酸鎂50g
制備エ藝瑞舒伐他汀鈣、低分子肝素鈉和鹽酸吡格列酮過100目篩，微晶纖維素 和低取代羥丙基纖維素過80目篩，稱取處方量的瑞舒伐他汀鈣、低分子肝素鈉和鹽酸吡格 列酮與低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%羥丙基甲基纖維素溶液適量制粒，40°C干燥，16目篩整粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實(shí)施例2片劑處方瑞舒伐他汀鈣低分子肝素鈉鹽酸吡格列酮微晶纖維素
2%羥丙基甲基纖維素溶液低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂制備工藝同實(shí)施例1。 實(shí)施例3片劑處方瑞舒伐他汀鈣低分子肝素鈉鹽酸吡格列酮微晶纖維素
2%羥丙基甲基纖維素溶液低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂制備工藝同實(shí)施例1。 實(shí)施例4片劑處方瑞舒伐他汀鈣低分子肝素鈉鹽酸吡格列酮微晶纖維素
2%羥丙基甲基纖維素溶液低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂
制備工藝同實(shí)施例1。 實(shí)施例5片劑處方瑞舒伐他汀鈣低分子肝素鈉鹽酸吡格列酮微晶纖維素
2%羥丙基甲基纖維素溶液低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂制備工藝同實(shí)施例1。 實(shí)施例6片劑處方瑞舒伐他汀鈣
Ig
IOOOg 3g 2000g 適量 700g 60g
Ig
IOOOg 120g 2000g 適量 900g 80g
80g 5g 3g IOOg 適量 90g 5g
80g IOOOg
3g
2500g 適量 190g 50g
80g0080]0081] 0082]
0083]
0084]
0085]
0086]
0087]
0088]
0089]
0090]
0091]
0092]
0093]
0094]
0095]
0096]
0097]
0098]
0099]
0100] 0101] 0102]
0103]
0104]
0105]
0106]
0107]
0108]
0109]
0110] 0111] 0112]
0113]
0114]
0115]
0116]
0117]
0118]
低分子肝素鈉5g
鹽酸吡格列酮120g
微晶纖維素250g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂制備工藝同實(shí)施例1。 實(shí)施例7片劑處方瑞舒伐他汀鈣低分子肝素鈉鹽酸吡格列酮微晶纖維素
2%羥丙基甲基纖維素溶液低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂
制備工藝同實(shí)施例1。 實(shí)施例8片劑處方瑞舒伐他汀鈣低分子肝素鈉鹽酸吡格列酮微晶纖維素
120g 20g
8g IOOg 12g 350g 適量 140g 25g
IOg 50g 30g 350g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂制備工藝同實(shí)施例1。 實(shí)施例9片劑處方瑞舒伐他汀鈣低分子肝素鈉鹽酸吡格列酮微晶纖維素
140g 15g
0. 2g 50g IOg 350g
2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂制備工藝同實(shí)施例1。 實(shí)施例10片劑處方瑞舒伐他汀鈣低分子肝素鈉鹽酸吡格列酮微晶纖維素
140g IOg
16g 50g IOg 350g0119]2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
0120]低取代羥丙基纖維素140g
0121]硬脂酸鎂5g
0122]制備工藝同實(shí)施例1。
0123]實(shí)施例11片劑
0124]處方瑞舒伐他汀鈣40g
0125]低分子肝素鈉IOg
0126]鹽酸吡格列酮IOOg
0127]微晶纖維素350g
0128]2%羥丙基甲基纖維素溶液適量
0129]低取代羥丙基纖維素140g
0130]硬脂酸鎂IOg
0131]制備工藝同實(shí)施例1。
0132]實(shí)施例12雙層片
0133]A、鹽酸吡格列酮
0134]羧甲基纖維素鈉
0135]處理瓊脂
0136]微晶纖維素
0137]6% PVP的無水乙醇溶液
0138]硬脂酸鎂
0139]
30g 15g IOg 65g
適量 Ig
制備工藝鹽酸吡格列酮過100目篩，羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、處理瓊脂過 80目篩，稱取處方量的吡格列酮和羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、處理瓊脂混合均勻，加入 6% PVP無水乙醇溶液適量制粒，60°C干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
....... 20g
IOOg 350g 適量 140g
制備工藝瑞舒伐他汀鈣和低分子肝素鈉過100目篩，微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的瑞舒伐他汀鈣、低分子肝素鈉、微晶纖維素混合均勻，加入2%羥丙基甲基纖維素溶液適量制粒，40°C干燥，16目篩整粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油脂。
B、瑞舒伐他汀鈣低分子肝素鈉微晶纖維素
2%羥丙基甲基纖維素溶液山榆酸甘油脂
C、將上述兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓片即得雙層片, 實(shí)施例13分散片處方瑞舒伐他汀鈣低分子肝素鈉鹽酸吡格列酮交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮
5% PVP K3(1無水乙醇溶液
20g 50g 15g 7g
適量
9
微晶纖維素IlOg硬脂酸鎂2g制備工藝瑞舒伐他汀鈣、低分子肝素鈉和鹽酸吡格列酮過100目篩，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過80目篩，稱取處方量的瑞舒伐他汀鈣、低分子肝素鈉、鹽酸吡格列酮和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，加入5% PVP _無水乙醇溶液適量制粒，干燥后加入處方量微晶纖維素、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實(shí)施例14膠囊處方瑞舒伐他汀鈣4g低分子肝素鈉20g鹽酸吡格列酮4g預(yù)膠化淀粉60g微晶纖維素IOOg6 % PVP的95 %乙醇溶液適量硬脂酸鎂3g制備工藝將處方中的瑞舒伐他汀鈣、低分子肝素鈉、鹽酸吡格列酮、預(yù)膠化淀粉、 微晶纖維素和硬脂酸鎂分別過100目篩，混勻，加6% PVP的95%乙醇溶液適量制粒，40°C 烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。實(shí)施例15膠囊處方瑞舒伐他汀鈣1600g低分子肝素鈉IOOg鹽酸吡格列酮0. 3g預(yù)膠化淀粉6000g微晶纖維素IOOOg6% PVP的95%乙醇溶液適量硬脂酸鎂50g制備工藝將處方中的瑞舒伐他汀鈣、低分子肝素鈉、鹽酸吡格列酮、預(yù)膠化淀粉、 微晶纖維素和硬脂酸鎂分別過100目篩，混勻，加6% PVP的95%乙醇溶液適量制粒，40°C 烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。實(shí)施例16膠囊處方瑞舒伐他汀鈣O.Olg低分子肝素鈉IOg鹽酸吡格列酮240g預(yù)膠化淀粉6000g微晶纖維素IOOOg6 % PVP的95 %乙醇溶液適量硬脂酸鎂50g 制備工藝將處方中的瑞舒伐他汀鈣、低分子肝素鈉、鹽酸吡格列酮、預(yù)膠化淀粉、 微晶纖維素和硬脂酸鎂分別過100目篩，混勻，加6% PVP的95%乙醇溶液適量制粒，40°C 烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。
實(shí)施例17緩釋片處方瑞舒伐他汀鈣IOg低分子肝素鈉IOOg鹽酸吡格列酮10羥丙基甲基纖維素鈉 40g微晶纖維素IOOg硬脂酸鎂2g制備工藝將處方量的瑞舒伐他汀鈣、低分子肝素鈉、鹽酸吡格列酮、羥丙基甲基纖維素鈉、微晶纖維素混勻，按照常規(guī)工藝制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得。實(shí)施例18本發(fā)明藥物組合物對(duì)糖尿病大鼠的影響1.實(shí)驗(yàn)材料1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重180_200g的Wistar雄性大鼠，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供。1.2 試劑血糖測(cè)定試劑盒、尿糖測(cè)定試紙；鏈脲佐菌素(STZ)，胰島素放免試劑盒(北京華英生物技術(shù)研究所)。2.實(shí)驗(yàn)方法2. 1糖尿病大鼠模型的建立選擇Wistar雄性大鼠300只，體重180_200g，正常喂養(yǎng)一周后，按照體重隨機(jī)區(qū)組法分為正常對(duì)照組和模型組，其中正常對(duì)照組10只，模型組290只。建立模型前，正常對(duì)照組和模型組均禁食(不禁水)24h,模型組以60mg/kg劑量一次性腹腔注射2 %鏈脲佐菌素溶液(臨用前用PH4. 2的0. IM檸檬酸緩沖液配制成2%溶液)，正常對(duì)照組腹腔注射同劑量檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液，72h后于眼眶取血，靜置后離心，分離血清，按照葡萄糖測(cè)定試劑盒說明書操作，在半自動(dòng)生化儀上測(cè)定檢測(cè)FBG，剔除血糖過高或過低者，選取空腹血糖 > llmmol/1的大鼠作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?. 2分組與給藥 2. 2. 1正常對(duì)照組灌胃同體積生理鹽水；2. 2. 2模型對(duì)照組灌胃同體積生理鹽水；2. 2. 3瑞舒伐一組灌胃給藥瑞舒伐他汀0. 2mg/kg ；2. 2. 4肝吡一組灌胃給藥制備工藝同CN1596896A實(shí)施例1的復(fù)方片劑(低分子肝素50mg/kg+吡格列酮10mg/kg)；2. 2. 5肝吡瑞一組灌胃給藥如本發(fā)明實(shí)施例9制備的片劑(低分子肝素50mg/ kg+吡格列酮10mg/kg+瑞舒伐他汀0. 2mg/kg)；2. 2. 6瑞舒伐二組灌胃給藥瑞舒伐他汀1. 6mg/kg ；2. 2. 7肝吡二組灌胃給藥制備工藝同CN1596896A實(shí)施例1制備工藝制備的復(fù)方片劑(低分子肝素5mg/kg+吡格列酮lmg/kg)；2. 2. 8肝吡瑞二組灌胃給藥本發(fā)明實(shí)施例10制備的片劑(低分子肝素5mg/kg+ 吡格列酮lmg/kg+瑞舒伐他汀1. 6mg/kg)；2. 2. 9瑞舒伐三組灌胃給藥瑞舒伐他?。g/kg ；
2. 2. 10肝吡三組灌胃給藥制備工藝同CN1596896A實(shí)施例1制備工藝制備的復(fù)方片劑(低分子肝素lmg/kg+吡格列酮10mg/kg)；2. 2. 11肝組灌胃給藥低分子肝素lmg/kg ；2. 2. 12吡瑞三組灌胃給藥吡格列酮10mg/kg+瑞舒伐他汀％ig/kg ；2. 2. 13肝吡瑞三組灌胃給藥本發(fā)明實(shí)施例11制備的片劑(低分子肝素lmg/kg+ 吡格列酮10mg/kg+瑞舒伐他?。g/kg)。2. 2. 14瑞舒伐四組灌胃給藥瑞舒伐他汀0. lmg/kg ；2. 2. 15肝吡四組灌胃給藥制備工藝同CN1596896A實(shí)施例1的復(fù)方片劑(低分子肝素100mg/kg+吡格列酮0. 3mg/kg)；2.2. 16肝吡瑞四組灌胃給藥如本發(fā)明實(shí)施例2制備的片劑(低分子肝素IOOmg/ kg+吡格列酮0. 3mg/kg+瑞舒伐他汀0. lmg/kg)；2. 2. 17瑞舒伐五組灌胃給藥瑞舒伐他汀16mg/kg ；2. 2. 18肝吡五組灌胃給藥制備工藝同CN1596896A實(shí)施例1的復(fù)方片劑(低分子肝素lmg/kg+吡格列酮2%ig/kg)；2. 2. 19肝吡瑞五組灌胃給藥如本發(fā)明實(shí)施例6制備的片劑(低分子肝素Img/ kg+吡格列酮2%ig/kg+瑞舒伐他汀16mg/kg)；2. 2. 20瑞舒伐六組灌胃給藥瑞舒伐他汀0. lmg/kg ；2. 2. 21肝吡六組灌胃給藥制備工藝同CN1596896A實(shí)施例1的復(fù)方片劑(低分子肝素lmg/kg+吡格列酮2%ig/kg)；2. 2. 22肝吡瑞六組灌胃給藥如本發(fā)明實(shí)施例16制備的片劑(低分子肝素Img/ kg+吡格列酮2%ig/kg+瑞舒伐他汀0. lmg/kg)；2. 2. 23瑞舒伐七組灌胃給藥瑞舒伐他汀16mg/kg ；2. 2. 24肝吡七組灌胃給藥制備工藝同CN1596896A實(shí)施例1的復(fù)方片劑(低分子肝素lmg/kg+吡格列酮0. 3mg/kg)；2. 2. 25肝吡瑞七組灌胃給藥如本發(fā)明實(shí)施例16制備的片劑(低分子肝素Img/ kg+吡格列酮0. 3mg/kg+瑞舒伐他汀16mg/kg)。其中，正常對(duì)照組大鼠10只，其它各組實(shí)驗(yàn)大鼠均為10只。2. 3樣本的制備及檢測(cè)于用藥治療期間，每周一次眼眶靜脈采血，監(jiān)測(cè)空腹血糖值變化。用藥治療第28 天，禁食12h，末次給藥Ih后，腹主動(dòng)脈取血，注入一潔凈試管中靜置，分離血清，立即檢測(cè) FBG，其余血清樣品分裝于1. 5ml凍存管中，_20°C冰箱保存等待相關(guān)生化、放免指標(biāo)測(cè)定。動(dòng)物治療4周后，收集大鼠24h尿液，取5ml尿液采用美國核電ACE全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿微量白蛋白(MA)和尿β 2-微球蛋白(U-β 2MG)，方法為顆粒增強(qiáng)透析免疫比濁分析法。尿β2-微球蛋白試劑盒購自美國COX公司，尿微量白蛋白試劑盒購自英國Randox 公司?？崭寡?FBG)的測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，糖化血清蛋白(GSP)含量測(cè)定采用果糖胺法，尿糖的測(cè)定采用尿糖試紙。2. 4數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理將以上所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)按照以下方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
采用SPSS10. 0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算數(shù)據(jù)以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(^bs)表示，多組資料比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)。以ρ < 0. 05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果3. 1本發(fā)明藥物組合物對(duì)糖尿病大鼠的血糖、尿糖的影響由表1可知(1)本發(fā)明藥物組合物對(duì)糖尿病大鼠血糖、尿糖的影響與模型組相比，都具有顯著或極顯著性差異。這表明本發(fā)明藥物組合物在改善糖尿病血糖、尿糖水平方面具有很好的作用。(2)與瑞舒伐三組、肝吡三組、肝三組、吡瑞三組相比，肝吡瑞三組在改善糖尿病血糖、尿糖水平方面取得了很好的協(xié)同作用，這表明本發(fā)明藥物組合物分別與單獨(dú)給藥瑞舒伐他汀、單獨(dú)給藥低分子肝素、給藥低分子肝素和吡格列酮復(fù)方、給藥吡格列酮和瑞舒伐他汀復(fù)方相比，在治療糖尿病方面具有顯著降低血糖和尿糖的突出優(yōu)勢(shì)。(3)由瑞舒伐一 七組、肝吡一 七組、肝吡瑞一 七組的試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明含有低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物，相對(duì)于單獨(dú)給藥瑞舒伐他汀、給藥低分子肝素和吡格列酮的復(fù)方，本發(fā)明藥物組合物具有顯著改善糖尿病大鼠血糖和尿糖水平的優(yōu)勢(shì)。由此可見，本發(fā)明含有低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物在改善糖尿病大鼠血糖、尿糖水平方面具有意想不到的技術(shù)效果，并且相對(duì)于單獨(dú)給藥瑞舒伐他汀、給藥低分子肝素和吡格列酮，取得了協(xié)同改善血糖、尿糖水平的作用。值得說明的是，本發(fā)明設(shè)置了重量比為1 0. 1和1 5的吡格列酮和低分子肝素復(fù)方藥物作為本發(fā)明的陽性對(duì)照藥物，試驗(yàn)結(jié)果表明重量比為1 0. 1和1 5的吡格列酮和低分子肝素復(fù)方藥物中一旦與瑞舒伐他汀組合用于治療糖尿病，其降糖效果分別優(yōu)于相應(yīng)的重量比為1 0.1和重量比為1 5的吡格列酮和低分子肝素復(fù)方藥物，并具有顯著性差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物可以用于治療糖尿病，并且效果顯著。尤其是重量比為10 (1 50) (0.2 160)的低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀的藥物組合物在降低血糖、尿糖方面取得了意想不到的技術(shù)效果。該優(yōu)選的重量比是基于低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀藥物療效的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。表1本發(fā)明藥物組合物對(duì)糖尿病大鼠血糖、尿糖的影響
1權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于它含有如下活性組分1)羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑；和2)糖胺聚糖；和3)胰島素增敏劑所述的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑為洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或其可藥用鹽，所述的胰島素增敏劑為吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮或其可藥用鹽，所述的糖胺聚糖為肝素、硫酸乙酰肝素、低分子肝素或其可藥用鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑為瑞舒伐他汀或其可藥用鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的糖胺聚糖為低分子肝素或其可藥用鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的胰島素增敏劑為吡格列酮或其可藥用鹽。
5.如權(quán)利要求2-4任一所述的藥物組合物，其特征在于低分子肝素、吡格列酮、瑞舒伐他汀之間的重量比為10 (0. O3 M0) (0.01 I6O)。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的低分子肝素、吡格列酮、瑞舒伐他汀之間的重量比為10 (0.2 100) (0.2 160)。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的低分子肝素、吡格列酮、瑞舒伐他汀之間的重量比為10 (1 50) (0. 2 160)。
8.如權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其特征在于所述的可藥用鹽為鈣鹽或鈉鹽。
9.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述的可藥用鹽為鹽酸鹽或硫酸鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為片劑、膠囊或顆粒劑。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療糖尿病腎病的藥物中的用途。
12.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療糖尿病合并高血脂癥的藥物中的用途。
13.如權(quán)利要求11或12所述的用途，其特征在于所述的藥物組合物中含有5-1000mg 低分子肝素，I-SOmg瑞舒伐他汀，3-120mg吡格列酮。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于所述的藥物組合物中含有25-250mg低分子肝素，l-40mg瑞舒伐他汀，5-40mg吡格列酮。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療糖尿病的藥物組合物及其應(yīng)用，特別涉及該藥物組合物治療糖尿病腎病和糖尿病合并高血脂癥的用途。為了更好地治療糖尿病及其并發(fā)癥，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，藥物組合物中含有活性成分羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、糖胺聚糖和胰島素增敏劑，尤其含有低分子肝素、吡格列酮和瑞舒伐他汀。
文檔編號(hào)A61K45/06GK102526739SQ20101062243
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月27日
發(fā)明者姚景春, 趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司