專利名稱：雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)
技術領域：
本實用新型涉及生物醫(yī)學技術領域，尤其涉及一種雙向灌注式生物反應器控制系 統(tǒng)。
背景技術：
肝功能衰竭是各種肝病的終末期表現(xiàn)，患者病情危重，病死率高，預后極差。肝臟 移植手術是目前公認的最為有效的治療方法，但由于供體缺乏、技術難度高等原因，極大地 限制了肝移植手術的廣泛開展。以體外培養(yǎng)肝細胞為基礎的生物人工肝等治療手段的出 現(xiàn)，有望像人工腎曾使腎衰竭治療產(chǎn)生革命性變化一樣，為肝衰竭的現(xiàn)代治療提供有效手 段，然而，如何合理設計新型生物反應器，實現(xiàn)體外肝細胞的長期大規(guī)模培養(yǎng)，仍是目前強 烈限制生物人工肝發(fā)展的瓶頸問題，也是目前亟待解決的重要課題。生物反應器是生物人工肝的核心部分，其性能直接關系到人工肝的支持效果。目 前研究及應用的眾多生物反應器主要分為以下幾種類型，雖然已有部分生物人工肝生物反 應器已進入臨床實驗，但目前仍未有一種理想的生物反應器可充分滿足臨床運用需要1、中空纖維型生物反應器是目前研究及應用最為廣泛的一類反應器。其優(yōu)點 是異種蛋白可以隔離，同時防止人體內(nèi)針對異種細胞抗原的預存抗體對裝載細胞的殺傷作 用。因而比較適合異種細胞類(如豬肝細胞)生物反應器。目前該反應器仍存在以下問 題(1)容積有限，細胞裝載量小，培養(yǎng)液與肝細胞交換面積有限，不利于體外規(guī)模化擴增； (2)半透膜的側孔易被細胞團堵塞，影響交換效率，亦不利于肝細胞的功能與活力的長期有 效維持；因此中空纖維型生物反應器不是最佳的生物人工肝生物反應器。2、平板生物反應器該類反應器是將肝細胞直接種植于平板上，它的優(yōu)點是細胞 分布均勻，微環(huán)境一致，但表面積與體積之比下降，反應器細胞為單層培養(yǎng)，不能長期有效 存活并保持功能與活性，且不易放大，無法達到臨床要求。3、微囊懸浮生物反應器該生物反應器是將肝細胞用一種半透膜材料包裹，制成 多孔微囊，然后進行灌注培養(yǎng).其優(yōu)點是所有細胞有相同的微環(huán)境，有大量細胞培養(yǎng)的空 間，減少免疫反應的發(fā)生.缺點是由于半透膜的存在以及肝細胞間的相互聚集，導致囊內(nèi) 外物質(zhì)能量的交換受限。此外，Hoshiba[ll]等研究亦表明，肝細胞為貼壁依賴性細胞，如 失去對支架材料的貼附，可促發(fā)細胞發(fā)生凋亡。因此，這類生物反應器亦不是體外規(guī)?；?養(yǎng)肝細胞的最佳選擇。4、攪拌式生物反應器是一類開發(fā)較早且在研究和生產(chǎn)中應用廣泛的灌注床/支 架生物反應器。該反應器是通過攪拌來使細胞及支架材料達到懸浮狀態(tài)，在罐體頂端還裝 有傳感器，可連續(xù)監(jiān)測培養(yǎng)物的溫度、PH、p02、葡萄糖消耗等參數(shù)，其最大優(yōu)點是能培養(yǎng)各 種類型的動物細胞、培養(yǎng)工藝容易放大，但這種生物反應器也有美中不足之處，即機械攪拌 會產(chǎn)生一定剪切力，容易對細胞造成較大程度上的損傷，因而限制了其進一步的運用。鑒于對目前各種類型生物反應器設計思路的分析，有必要借鑒一些現(xiàn)有技術來進 行優(yōu)化。
4[0009]請參閱1999年11月23日公開的US5989913號專利申請，其公開的一種培養(yǎng)器， 該培養(yǎng)器包括一筒形器皿，具有第一和第二端壁和置于該兩個端壁之間的一筒形壁，一入 口，一出口，及第一和第二過濾器，所述第一和第二過濾器具有多個開口，該開口允許液體 培養(yǎng)基和細胞代謝廢料通過并阻止細胞和細胞簇通過；一培養(yǎng)室，由所述筒形壁、第一和第 二端壁，以及所述第一和第二過濾器共同定義，該培養(yǎng)室具有一通透的縱長軸；一裝置，用 于圍繞水平的縱長軸旋轉該筒形器皿；一泵，用于維持液態(tài)培養(yǎng)基脈流通過該培養(yǎng)室。目前由美國航空航天局(NASA)設計并應用于微重力生命科學領域的旋轉培養(yǎng) 系統(tǒng)(RCCS)，經(jīng)過近二十幾年的相關研究，已成功廣泛地運用于兔角膜細胞、骨骼肌細胞、 成骨細胞等多個組織工程領域中。其系列產(chǎn)品中的最新成員旋轉灌注微重力生物反應器 (RCMW)，具有與前述US5989913號專利申請相應的結構，可通過培養(yǎng)容器水平旋轉來達到 使容器中的微載體與細胞克服重力而達到懸浮狀態(tài)，并通過外置蠕動泵來實現(xiàn)容器內(nèi)氧 氣、營養(yǎng)物質(zhì)與代謝產(chǎn)物的雙向循環(huán)。但是，本申請人在前期運用該生物反應器的過程中發(fā) 現(xiàn)，該反應器目前仍存在營養(yǎng)供應不足、灌注不均一及易堵塞等瓶頸問題，主要表現(xiàn)在首先，培養(yǎng)器皿內(nèi)雙向物質(zhì)交換效率低由于培養(yǎng)器皿內(nèi)部的縱長軸的出口及入 口均被濾膜所包覆，導致一部分培養(yǎng)基穿過濾膜后與膜外培養(yǎng)室內(nèi)的培養(yǎng)基進行養(yǎng)分和氧 氣的交換，實現(xiàn)“有效循環(huán)”;另一部分培養(yǎng)基則以濾膜與該縱長軸之間的間隙為通道，直接 流出培養(yǎng)器皿之外，不能完成養(yǎng)分和氧氣交換的功能，會導致培養(yǎng)器皿內(nèi)的細胞組織營養(yǎng) 供應不足，成為“無效循環(huán)”。其次，培養(yǎng)容器內(nèi)灌注不均一，存在死腔在RCMW循環(huán)模式中，增大濾膜的通透性 有助于提高濾膜外循環(huán)，減少“無效循環(huán)”，但由于培養(yǎng)容器中央(轉動軸線處)的液體壓力 低于其外周的液體壓力，使培養(yǎng)容器中央的培養(yǎng)基流速及更換速率較快，容器外周培養(yǎng)基 流速及更換速率較慢，導致容器內(nèi)的灌注不均一，在培養(yǎng)容器外周形成死腔。再者，在RCMW循環(huán)模式中，由于培養(yǎng)容器內(nèi)液體循環(huán)流向單一，培養(yǎng)液出口面積 小且位置集中(出口為4個小側孔)，從而造成細胞及微載體在出口位置堵塞的問題。

實用新型內(nèi)容本實用新型的目的在于提供一種能增強參與反應的兩種流體進行交換時的交換 效率和均勻程度，以及克服交換時存在的死腔和堵塞等不足的雙向灌注式生物反應器控制 系統(tǒng)；為實現(xiàn)該目的，本實用新型采用如下技術方案一種雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，包括生物反應器，其包括筒體、芯軸及濾膜，筒體形成反應室以提供給溶合了第一物質(zhì) 的第一流體和溶合了第二物質(zhì)的第二流體進行反應，芯軸橫貫筒體軸向設置，芯軸兩端各 形成一個通路，該濾膜包覆該芯軸，以阻止第一物質(zhì)、允許第二物質(zhì)通過，濾膜與芯軸之間 形成有縫隙；電機，用于驅(qū)動所述生物反應器繞其芯軸旋轉；儲料瓶，用于儲存溶合了第二物質(zhì)的第二流體；動力泵，用于維持儲料瓶中的第二流體經(jīng)生物反應器的一個通路進入反應室后經(jīng) 另一個通路回到儲料瓶以構成循環(huán)回路；[0021]該控制系統(tǒng)還包括流向控制器，用于切換所述循環(huán)回路的流向；該生物反應器中，濾膜至少一處被結扎件所結扎以將所述縫隙分開為互不連通的 多個隙區(qū)以阻止第二流體直接經(jīng)該縫隙流出。該儲料瓶與至少一個氧合器相連通，氧合器與動力泵相連通，動力泵與流向控制 器相連通以使第二流體進入流向控制器，流向控制器還與儲料瓶直接連通以使第二流體回 流至儲料瓶，流向控制器還與生物反應器的兩個通道分別連通以使第二流體經(jīng)過該生物反 應器后回流。所述流向控制器包括兩個定向端電控三通閥和兩個換向端電控三通閥，每個 三通閥均具有兩個順水口和一個垂直口，每個定向端電控三通閥的兩個順水口分別與兩個 換向端電控三通閥的各一個順水口連通，第一定向端電控三通閥的垂直口與動力泵相連 通，第二定向端電控三通閥的垂直口與儲料瓶相連通，兩個換向端電控三通閥的垂直口分 別與生物反應器的一個通路相連通。該結扎件呈圓環(huán)狀，直接將濾膜與芯軸相箍緊。該結扎件位于芯軸軸向中央設置。 至少一個隙區(qū)所對應的濾膜與芯軸之間，套設有網(wǎng)片筒，網(wǎng)片筒上設置有若干網(wǎng)孔。該控制系統(tǒng)還包括一為循環(huán)回路中的第二流體供氧的氧合器。該氧合器包括一筒 體，筒體具有筒墻和兩個端墻及由它們所定義的合成腔，合成腔內(nèi)設有由多條中空纖維并 排組成的纖維組，該纖維組的縱長方向的兩側與合成腔粘固以在兩處粘固部位間形成供第 二流體通過的液流室，各中空纖維的中空內(nèi)腔共同形成供氧氣通過的氣流室，筒體上設有 連通該氣流室的進氣口和出氣口，且設有連通該液流室的進液口和出液口。所述進液口和 出液口處的截面設有緩沖板以使第二流體呈現(xiàn)以非直線通路進入液流室。所述生物反應器的筒體設有取樣口和加樣口。所述生物反應器的任意通路，均具有自生物反應器外側軸向深入芯軸的口和自芯 軸內(nèi)部徑向伸出生物反應器內(nèi)側反應室的口。與現(xiàn)有技術相比，本實用新型具備如下優(yōu)點首先，本實用新型通過改進生物反應器的內(nèi)部結構，使得反應器內(nèi)部濾膜與芯軸 之間的縫隙被結扎，第二流體不會從入口通路進入反應器后直接經(jīng)該縫隙向出口通路逃 逸，而能先經(jīng)反應室后再經(jīng)出口通路流出，這樣便杜絕了“無效循環(huán)”的現(xiàn)象，能夠增強反應 器內(nèi)第一流體與第二流體之間的交換效率。其次，通過結合本實用新型提出的控制系統(tǒng)和控制方法，巧妙地利用流向控制器 對循環(huán)回路中的第二流體的流向進行切換，實現(xiàn)雙向灌注的功能，結構簡單，便于實現(xiàn)，使 得本實用新型能進一步保證反應室內(nèi)兩種流體的充分交換，不會僅積聚在反應室的一端。再者，通過進一步為生物反應器提供置于濾膜和芯軸之間的網(wǎng)片筒，而網(wǎng)片筒上 形成的多個網(wǎng)孔是第二流體進入出口通路之前的出口，將進入出口通路之前的第二流體分 散經(jīng)多個出口進入出口通路，這樣，在反應室這一側的直徑相對較大的第一物質(zhì)及其第一 流體不會僅積聚在一個出口處，這樣便不會造成第一物質(zhì)在出口通路處的堵塞，保證生物 反應器控制系統(tǒng)的正常工作。此外，改進了結構的氧合器，使得流經(jīng)其中的氧氣能充分與循環(huán)回路中的第二流 體進行溶合，且可以結合相應的控制手段對進入該種氧合器的供氧量進行有效控制，無疑， 對實現(xiàn)生物反應器控制系統(tǒng)的量化管理有較大的助益。
圖1為本實用新型所采用的生物反應器的縱剖圖，示出其內(nèi)部結構；圖2為圖1所示生物反應器內(nèi)部隙區(qū)增加網(wǎng)片筒的結構示意圖；圖3a、圖3b、圖3c及圖3d為圖2中網(wǎng)片筒展開時的示意圖，以示出其不同形成的 網(wǎng)孔；圖4為本實用新型的一個實施例的生物反應器控制系統(tǒng)的結構示意圖，其同時采 用兩種氧合器；圖5為本實用新型的一個實施例的生物反應器控制系統(tǒng)的結構示意圖，其僅采用 圖4中的一種氧合器；圖6為本實用新型的一個實施例的生物反應器控制系統(tǒng)的結構示意圖，其采用不 同于圖4所示實施例的另一種氧合器；圖7為本實用新型的一個實施例的生物反應器控制系統(tǒng)的結構示意圖，其與圖6 的區(qū)別僅在于循環(huán)回路中第二流體的流向不同；圖8為本實用新型的一個實施例的氧合器的縱剖圖，示出其內(nèi)部結構；圖9為本實用新型的一個實施例的流向控制器的內(nèi)部結構原理示意圖。
具體實施方式
以下結合附圖和實施例對本實用新型作進一步的說明本實用新型所稱的第一流體與第二流體之間能發(fā)生生化反應，在需要進行生化反 應的兩種流體中，流體之一與流體之二發(fā)生生化反應后，其中之一可以成為目標物，該目標 物即為已達到某種制備或治療的目的的對象。所進行的生化反應，更具體的說法，是由于第 一流體所溶合或存在的第一(類)物質(zhì)與第二流體所溶合或存在的第二(類)物質(zhì)相互之 間發(fā)生反應。例如，在模擬生物人工肝時的細胞培養(yǎng)階段，先在生物反應器中灌注溶合了待 培養(yǎng)細胞的培養(yǎng)基作為第一流體，其中的第一物質(zhì)即為細胞，再令溶合了養(yǎng)分(氨基酸、葡 萄糖等)和氧氣的培養(yǎng)基作為第二流體通過該生物反應器，以對生物反應器中的待細胞進 行培養(yǎng)，其中的養(yǎng)分和氧氣即為第二(類)物質(zhì)。又例，在模擬生物人工肝時的治療階段， 在生物反應器中灌注的第一流體為包含健康細胞的人體健康血液，健康細胞成為此處的第 一(類)物質(zhì)，而通過該生物反應器的第二流體則為患者血液，患者血液中的代謝廢料及毒 素此時成為第二(類)物質(zhì)，在與第一流體溶合時，代謝廢料與毒素均被健康血液細胞所吞 噬，從生物反應器中流出的第二流體將成為相對健康的血液。以上兩例，共同揭示本實用新 型的生物反應器內(nèi)部所進行的兩種生化反應，均是利用細胞機理所實施。同理，本領域技術 人員應當知曉，本實用新型的生物反應器也可以應用于其它生化反應的場合。由以上兩例可以看出，本實用新型的第一流體與第二流體一般具有相同的成分， 例如前述的培養(yǎng)基，而第二流體在經(jīng)過生物反應器前后的成分會有所變化，主要表現(xiàn)在第 二物質(zhì)(養(yǎng)分和/或氧氣)會與反應室內(nèi)的第一物質(zhì)(細胞)發(fā)生生化反應而導致第二物 質(zhì)的量變或消失，而且其中的共有部分如培養(yǎng)基也可能在第一流體與第二流體之間已發(fā)生 過交換。當?shù)诙黧w初始提供時，其第二物質(zhì)僅包括一些養(yǎng)分，當向該第二流體中溶入了氧 氣之后，則其第二物質(zhì)便同時包括養(yǎng)分與氧氣，當?shù)诙黧w自生物反應器流出時，其中的部 分第二物質(zhì)已銳減甚至消失?？梢?，作為動力學概念，成分的變化不應影響對本實用新型不
7同“流體”的理解。本實用新型以下將以前述第一例為主進行描述，也即，采取溶合了待培養(yǎng)細胞的 培養(yǎng)基作為第一流體，采取包含了養(yǎng)分和氧氣的培養(yǎng)基作為第二流體，由此，下述生物反應 器中的反應室也可稱之為培養(yǎng)室，以便其命名更符合本領域技術人員的習慣。請先參閱圖4至圖7，各圖中揭示了本實用新型的雙向灌注式生物反應器控制系 統(tǒng)的結構，該控制系統(tǒng)包括生物反應器50、電機56、流向控制器55、動力泵54、氧合器52，53 以及儲料瓶51，這些部件共同構成一循環(huán)回路。以下詳細揭示生物反應器控制系統(tǒng)的各個 組成部分。請參閱圖1，所述的生物反應器50，整體呈筒形，其包括筒體1、芯軸3及濾膜2。筒體1具有兩端壁11，12和與該兩端壁11，12連成一體的柱壁13，兩端壁11，12 與該柱壁13共同定義一反應室10以提供給溶合了細胞的培養(yǎng)基(第一流體)和溶合了養(yǎng) 分及氧氣的培養(yǎng)基(第二流體)進行生化反應。芯軸3橫貫筒體1的兩端壁11，12設置，除入口通路31和出口通路32的設置外， 本實施例的芯軸3基本為實心材質(zhì)，芯軸3的軸線最好與筒體1的軸線重合，芯軸3兩端分 別形成供溶合了養(yǎng)分和氧氣的培養(yǎng)基(第二流體)進入該反應室10的入口通路31和供參 與反應后的培養(yǎng)基(第二流體)自反應室10流出的出口通路32。該入口通路31在第一 端壁11的圓心處開孔并且軸向深入芯軸3內(nèi)部，然后在芯軸3內(nèi)部徑向穿出芯軸3以連通 至該反應室10，為此，適應該入口通路31的設置，第一端壁11外側形成有一個供攜帶養(yǎng)分 和氧氣的培養(yǎng)基進入的外側入口 310，芯軸3 —側柱面形成有一個或多個進入反應室10的 內(nèi)側入口 313。同理，該出口通路32在第二端壁12的圓心部位處開孔并且軸向深入芯軸 3內(nèi)部，然后在芯軸3內(nèi)部徑向穿出芯軸3以連通至該反應室10，為此，適應該出口通路32 的設置，第二端壁12外側形成有一個供參與反應后的培養(yǎng)基回流至儲料瓶51的外側出口 320，芯軸3另一側柱面則形成有一個或多個供參與反應后的培養(yǎng)基流出反應室10的內(nèi)側 出口 323。顯然，入口通路31的內(nèi)側入口 313和出口通路32的內(nèi)側出口 323的具體位置和 距離，在絕大多數(shù)情況下決定了大部分流體在反應室10內(nèi)的運動量程。該濾膜2因包覆于該芯軸3的柱面而呈筒狀，濾膜2表面形成有孔徑適中的多個 微型小孔(未圖示)，以便阻止前述第一流體尤其是第一物質(zhì)通過，而允許前述的第二流體 尤其是第二物質(zhì)通過，具體而言，由于細胞的直徑較之養(yǎng)分和氧氣分子大，故將濾膜2的小 孔大小設置在小于第一物質(zhì)大小而大于第二物質(zhì)大小的尺寸范圍內(nèi)，即可實現(xiàn)此一功能。 濾膜2由于其結構相對稀松，性質(zhì)柔軟，故與芯軸3之間易形成縫隙20。如此，第二流體從 入口通路31進入后，一部分會透過濾膜2進入反應室10，為了避免第二流體的另一部分經(jīng) 該縫隙20逃逸到出口通路32的內(nèi)側出口 323，然后經(jīng)出口通路32直接流出反應室10，故 如圖1所示，在濾膜2縱長方向的中部處，采用一結扎件400對濾膜2所形成的筒形進行結 扎，由此，濾膜2在結扎部位處與芯軸3相箍緊而緊密貼合，所述縫隙20便被分開為互不連 通的兩個隙區(qū)201，203，因兩個隙區(qū)201，203間彼此不連通，故第二流體進入反應室10后， 將全部進入反應室10內(nèi)參與反應后再流出，故能使其與第一流體的交換率增強。該結扎件400被設計成圓環(huán)狀，對其徑向?qū)挾葲]有要求，其橫截面可呈正圓形，但 其最好具有一定的彈性，以便用戶對結扎位置進行調(diào)節(jié)。當然，將結扎件400沿其徑向擴 大，使其呈片狀，以不阻擋反應室10內(nèi)混合流體的流通，這樣也是可行的。在一個典型的應用中，可以采用橡膠材料制成的橡皮圈直接作為結扎件400使用。此外，在一些未圖示的實 施例中，適當調(diào)整結扎件400在濾膜2上的結扎位置是可行的，例如將其靠入口通路31或 出口通路32設置，均可避免“無效循環(huán)”現(xiàn)象。注意到圖1所示，入口通路31的內(nèi)側入口 313與第一端壁11之間的濾膜段，以及 出口通路32的內(nèi)側出口 323與第二端壁12之間的濾膜段，該兩處濾膜段與芯軸3之間也易 形成收容流體的死腔，為了杜絕此處的死腔，采用結扎件401，402在該兩處進行結扎，即可 克服。一種可替換的方式是將入口通路31的內(nèi)側入口 313和出口通路32的內(nèi)側出口 323 靠近相應的端壁11或12設置，如此便不會存在需要兩端結扎的問題。注意濾膜2兩端的結扎件401，402與中間的結扎件400的區(qū)別是，濾膜2兩端的結 扎件401，402在反應室10內(nèi)流體運動量程之外，是為了防止濾膜2與芯軸3之間兩側的死 腔而設置，而濾膜2中部的結扎件400則置于流體在反應室10內(nèi)的運動量程中，是為了阻 止第二流體直接經(jīng)濾膜2與芯軸3間的縫隙20逃逸。而理論上，只要入口通路31的內(nèi)側 入口 313與第一端壁11之間的距離足夠小，且該側濾膜2與芯軸3之間被第一端壁11所 緊固；同理，只要出口通路32的內(nèi)側出口 323與第二端壁12之間的距離足夠小，且該側濾 膜2與芯軸3之間被第二端壁12所緊固，在這種情況下，則不必設置所述兩端結扎件401， 402。此外，為了便于從反應室10中取樣和加樣，在筒體1柱壁13任意位置處分別設置 一取樣口 14和一加樣口 15，平時用塞件140，150分別緊蓋，僅在需要時才揭開塞件加以使用。作為對生物反應器的進一步改進，請結合圖2，被一個結扎件400 —分為二的由濾 膜2和芯軸3之間縫隙20共同形成的兩個隙區(qū)201，203中，由出口通路32尤其指其內(nèi)側 出口 323所占據(jù)的隙區(qū)201中設有一網(wǎng)片筒28。該網(wǎng)片筒28適應于芯軸3的形狀而呈筒 狀，繞其筒狀柱壁13設有多個網(wǎng)孔280，該網(wǎng)孔280可自由設計，參閱圖3a至3d所示，其 排列既可以規(guī)則也可以不規(guī)則，其形狀可以是矩形、方形(圖3a)、菱形(圖3b)、圓形(圖 3c)、三角形、混合形(圖3d)等任意形狀。網(wǎng)孔280的設置，使得參與反應后的第二流體， 其在穿過濾膜2進入該隙區(qū)201之后，首先需穿過該網(wǎng)片筒28后才能經(jīng)內(nèi)側出口 323進入 出口通路32，由于網(wǎng)片筒28柱面設有多個網(wǎng)孔280，故穿過濾膜2之后的第二流體能分散 經(jīng)網(wǎng)片筒28的多個網(wǎng)孔280進入出口通路32，這樣，濾膜2表面無疑形成多個無形的“入 口 ”，使得攜帶反應室10內(nèi)的混合流體不會在某一處積聚，而會相對分散地在整個濾膜2表 面流向隙區(qū)201、穿過網(wǎng)片筒28再進入出口通路32，如此，便能避免反應室10內(nèi)細胞在出 口通路32的內(nèi)側出口 323所對應的濾膜2處的積聚所引起的堵塞問題。結合圖4至圖7，本實用新型的電機56主要用于驅(qū)動所述生物反應器50繞其軸 線進行旋轉，由于芯軸3的軸線與生物反應器50的筒件1的軸線基本重合，實質(zhì)上繞芯軸 3的軸線轉動芯軸3即可轉動整個筒件1，從而實現(xiàn)整個生物反應器50的轉動。轉動方向 可以是單向也可以是雙向，電機56的轉動方向并不影響本實用新型的實施。本實用新型的儲料瓶51，用于盛裝溶合了養(yǎng)分的培養(yǎng)基。在雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)中，儲料瓶51通過管路與生物反應器50的外 側入口 310和外側出口 320分別連通以形成循環(huán)回路，故需在該循環(huán)回路中利用一動力泵 54驅(qū)動儲料瓶51的第二流體在該回路中的循環(huán)，為了使儲料瓶51中培養(yǎng)基攜帶足量氧氣，還需結合至少一個氧合器52，53將自然空氣或氧氣提供源(未圖示)中的氧氣成分溶合于 該回路的第二流體中，此外，還需為該回路配備流向控制器55。請結合圖5和圖9，本實用新型的流向控制器55通過結合多個三通閥(未圖示) 組成，其具有兩個輸入端和兩個輸出端，通過采用電子或手動的形式，可以使流向控制器55 內(nèi)的兩個輸入端與兩個輸出端實現(xiàn)流向的切換，這種切換是通過合理導向不同三通閥的連 接關系實現(xiàn)的。所述流向控制器55包括兩個定向端電控三通閥71，72和兩個換向端電控 三通閥73，74，每個三通閥均具有兩個順水口 701，702和一個垂直口 703，第一定向端電控 三通閥71的兩個順水口 701，702分別與兩個換向端電控三通閥73，74的各一個順水口連 通，第一定向端電控三通閥71的垂直口 703可與動力泵54直接連通，第二定向端電控三通 閥72的兩個順水口也分別與兩個換向端電控三通閥73，74的各一個順水口連通，第二定向 端電控三通閥72的垂直口可直接與儲料瓶51連通，第一換向端與第二換向端的電控三通 閥73，74的垂直口與生物反應器50之間的連接，由于可通過流向控制器55對電控三通閥 的控制而不斷切換，故不需嚴格指定。實質(zhì)上，由于流向控制器55的實現(xiàn)，生物反應器50 與流向控制器55各端在物理上的連通關系已經(jīng)變得不再嚴格，而是依賴于流向控制器的 自行切換。本實用新型的控制系統(tǒng)使用該種生物反應器50，以如下結構和方式實現(xiàn)其首先 在儲料瓶51中盛裝溶合了養(yǎng)分的培養(yǎng)基溶液作為第二流體，在生物反應器50中盛裝包含 了待培養(yǎng)細胞的培養(yǎng)基溶液作為第一流體，以如圖4至7所示的結構，通過兩條引自儲料瓶 51的管路，管路之一先與至少一個氧合器52，53連通以在此處進行氧氣合成，再由氧合器 52，53與動力泵54相連通以在此處施加促進第二流體進行循環(huán)的動力，繼而，由動力泵54 與流向控制器55的第一定向端電控三通閥71的垂直口完成該管路之一的連通，并且，流向 控制器55的第二定向端電控三通閥72的垂直口直接與管路之二相連通，再將流向控制器 55兩換向端電控三通閥73，74分別與生物反應器50的外側入口 310和外側出口 320相連 接，即可完成整個控制系統(tǒng)的物理連接。流向控制器55中預設自動切換流向的參數(shù)后，循 環(huán)回路流向便能自動定時被切換，不需人工干預便可等時間間隔地進行切換。由此可見，對 于第一實施例的生物反應器50而言，其出口通路32和入口通路31是相對的，兩者彼此可 互換，視流向控制器55所決定的流向而定。工作時，以圖6所示的一個方向為例，在動力泵54的驅(qū)動下，攜帶了養(yǎng)分的培養(yǎng)基 從儲料瓶51出發(fā)，經(jīng)管路之一到達氧合器52，53與氧氣相溶，隨后自氧合器52，53出來的 溶合了養(yǎng)分和氧氣的培養(yǎng)基經(jīng)過動力泵54進入流向控制器55，流向控制器55將來自動力 泵54的第二流體導通至生物反應器左側的入口通路31的外側入口 310中，第二流體繼而 進入反應室10與第一流體進行生化反應，第一流體中的細胞吸收了第二流體中的養(yǎng)分和 氧氣后，第二流體經(jīng)圖中右側的出口通路32的外側出口 320回流至流向控制器55，流向控 制器55繼而將其導通至儲料瓶51的另一管路，完成一個循環(huán)。其中，氧合器52，53與動力 泵54是實時參與工作的，而流向控制器55則根據(jù)用戶設定定時進行流向切換，此三者的工 作相對循環(huán)回路而言是并行進行的。如圖7所示，當流向控制器55自動切換內(nèi)部流向后，經(jīng)動力泵54進入的第二流體 會被導通至圖中右側的入口通路31的外側入口 310中，最后會經(jīng)圖中左側的出口通路32 的外側出口 320進 流向控制器55，再由流向控制器55將參與反應后的第二流體導流至前述另一管路回流到儲料瓶51完成循環(huán)。由上述工作過程的介紹進一步揭示，生物反應器50的出口通路32與入口通路31 是可以互換的，只是基于其功能而出現(xiàn)不同的命名，本質(zhì)上均為通路，均具有內(nèi)側口和外側 口。至于生物反應器50內(nèi)部，由于結扎件400位于其芯軸3的縱長方向的中間部位處，故 對反應室10內(nèi)形成的雙向灌注所起到的效果是一致的，更優(yōu)之處在于，雙向灌注使得反應 室10兩側不會如單向灌注那樣造成細胞密度不均，而會使得整個反應室10內(nèi)兩種流體的 交換更為均勻。注意到圖4中使用了兩個氧合器52和53，其中之一 53為本實用新型的獨立改進， 能更適用于本實用新型中。請參閱圖8，氧合器53包括一筒體6，該筒體6具有筒墻60和兩個端墻61，62，所 述兩個端墻61，62均為設有內(nèi)螺紋的蓋體，筒墻60軸線方向兩端外壁則形成了外螺紋，由 此，兩個端墻61，62便可以分別螺鎖在筒墻60的兩端，形成緊密的連接。當然，如不考慮安 裝、拆卸、維護上的便利，在未圖示的實施例中，也可以將至少一個端墻61或62與筒墻60
一體成型。所述兩個端墻61，62與筒墻60之間，在筒體6內(nèi)部定義了一個合成腔63，該合成 腔63內(nèi)設有由多條中空纖維并排群集制成的纖維組620，纖維組620中的每條中空纖維均 以其縱長方向平行于筒體6的軸線設置，故可以理解為纖維組620的縱長方向與筒體6的 軸向相平行。中空纖維與中空纖維之間存有間隙。纖維組620的軸線方向的兩側與該筒體 6的合成腔63的腔壁以粘膠粘固密封，在纖維組620兩處粘固部位64處，各中空纖維之間 也被粘固以求纖維組620外部在該處的整體密封，兩處粘固部位64之間的纖維與纖維間間 隙由便構成了一個屬于該合成腔63 —部分的液流室632，而各中空纖維的中空內(nèi)腔便共同 構成屬于該合成腔63另一部分的氣流室631。眾所周知地，中空纖維呈管狀，纖維管壁相對 氣體而言具有穿透性，而相對液體而言則具有密封性，故氣體可在各纖維的中空內(nèi)腔通過 的同時，一部分氣體能穿透纖維管壁，而液體則不能穿透纖維管壁進入其中空內(nèi)腔。由纖維組620與筒體6共同構成的氣流室631和液流室632具有互不重疊卻又相 互錯開的結構特征。在筒體6的橫截面視角中，液流室632基本上包圍氣流室631設置，或 視之為包圍多個更細小的支氣流室設置。如前所述，氣流室631用于通過氧氣，液流室632用于通過培養(yǎng)基流體(第二流 體)。氣流室631與液流室632之間因為纖維組620的半通透作用而使得流體只能在液流 室632內(nèi)流通而不能穿過中空纖維管壁進入氣流室631，而氣流室631的氧氣卻可以穿透中 空纖維管壁進入液流室632與培養(yǎng)基流體相溶合。因此，在液流室632中，氣體與流體進行 了生化反應，且因筒體6本身氣密性好，氣體不會泄漏到筒體6外部。為了給氣流室631提供氧氣，所述的一個端墻61設有進氣口 616，另一個端墻12 設有出氣口 626，進氣口 616與出氣口 626均與該氣流室631相連通，但在端墻61與纖維 組620的相應端部之間，以及端墻62與纖維組620的相應端部之間，還形成有一緩沖隙，該 緩沖隙供氣體進入其中后再行行進。因進氣口 616與出氣口 626以筒體6的縱長跨度為距 離，故氧氣進入氣流室631后有充分的運動量程流出該氣流室631，又因各中空纖維之間存 有間隙，等效于增大了氣流室631與液流室632的接觸面積，在此期間氧氣有足夠的時間和 接觸面積穿過纖維組620與液流室632中的流體更充分相溶合。
11[0070]為了給液流室632提供培養(yǎng)基流體，結合液流室632基本包圍氣流室631的結構 特點，在筒墻60的外壁任意兩處相距位置處分別設置一個進液口 606和一個出液口 608，進 液口 606和出液口 608均與液流室632相連通，通過進液口 606進入的流體便可以進入液 流室632與氧氣相溶后，再經(jīng)出液口 608流出。進液口 606和出液口 608的設計使其各自呈現(xiàn)一直線通路，從進液口 606進入并 從出液口 608流出的流體，一般是靠動力泵(未圖示)驅(qū)動的，因此，難以控制的流速會對 培養(yǎng)基中的養(yǎng)分和軟質(zhì)的纖維組620帶來一定的影響，特別是在流速較高時，相對纖維組 620，沿直線通路進入流體的沖量較大，會造成纖維組620變形或破壞，為了避免此種情況， 在進液口 606和出液口 608中，設置一起緩沖作用的緩沖板69，以將進液口 606和出液口 608的直線通路改為非直線通路，流體在沖擊該緩沖板69后，改為沿緩沖板69周邊進入液 流室632，此時進入液流室632的流體的沖擊力便大大緩解，有效地對纖維組620實施了保 護。為了便于生產(chǎn)，所述的緩沖板69被設置在進液口 606和出液口 608與筒墻60交 匯處，且環(huán)繞筒墻60的圓周形成環(huán)狀，進一步的，還可以適當改變筒墻60與環(huán)狀緩沖板69 之間的空間以擴大流體通過量。本領域內(nèi)技術人員可以預見，所述的氣流室631與液流室632可以互換，因此，應 視其為不超脫本實用新型的精神和范圍。改進后的氧合器53，由氧氣提供源向氣流室631獨立供氧，且氧氣與液流室632中 第二流體的溶合在完全封閉的環(huán)境中進行，故不會造成氧氣泄漏的情況，可以對供氧量進 行有效的控制，保證第二流體所含氧氣的量，從而保障反應室10內(nèi)的細胞的養(yǎng)分和氧氣供應。在本申請人所進行的酚紅試驗中，本實用新型的控制系統(tǒng)比現(xiàn)有技術顯示出更為 均勻的交換效果，但因酚紅試驗過程所形成的圖片為彩色照片，不符合專利法關于附圖的 規(guī)定而未提供圖示，本領域內(nèi)技術人員可以自行試驗以驗證此類根據(jù)本實用新型可預知的結果。綜上所述，本實用新型的生物反應器及其控制系統(tǒng)和方法，尤其適于生物人工肝 應用場合，綜合解決了現(xiàn)有的生物反應器存在的灌注不均、死腔、堵塞及交換率低等問題， 轉而提供多種由不同生物反應器構成的控制系統(tǒng)，為生化反應領域提供了更佳的輔助儀器。以上實施例僅用以說明本實用新型而并非限制本實用新型所描述的技術方案；因 此，盡管本說明書參照上述的各個實施例對本實用新型已進行了詳細的說明，但是，本領域 的普通技術人員應當理解，仍然可以對本實用新型進行修改或者等同替換；而一切不脫離 本實用新型的精神和范圍的技術方案及其改進，其均應涵蓋在本實用新型的權利要求范圍 當中。
權利要求一種雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，包括生物反應器，其包括筒體、芯軸及濾膜，筒體形成反應室以提供給溶合了第一物質(zhì)的第一流體和溶合了第二物質(zhì)的第二流體進行反應，芯軸橫貫筒體軸向設置，芯軸兩端各形成一個通路，該濾膜包覆該芯軸，以阻止第一物質(zhì)、允許第二物質(zhì)通過，濾膜與芯軸之間形成有縫隙；電機，用于驅(qū)動所述生物反應器繞其芯軸旋轉；儲料瓶，用于儲存溶合了第二物質(zhì)的第二流體；動力泵，用于維持儲料瓶中的第二流體經(jīng)生物反應器的一個通路進入反應室后經(jīng)另一個通路回到儲料瓶以構成循環(huán)回路；其特征在于該控制系統(tǒng)還包括流向控制器，用于切換所述循環(huán)回路的流向；該生物反應器中，濾膜至少一處被結扎件所結扎以將所述縫隙分開為互不連通的多個隙區(qū)以阻止第二流體直接經(jīng)該縫隙流出。
2.根據(jù)權利要求1所述的雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，其特征在于，該儲料瓶與 至少一個氧合器相連通，氧合器與動力泵相連通，動力泵與流向控制器相連通以使第二流 體進入流向控制器，流向控制器還與儲料瓶直接連通以使第二流體回流至儲料瓶，流向控 制器還與生物反應器的兩個通道分別連通以使第二流體經(jīng)過該生物反應器后回流。
3.根據(jù)權利要求2所述的雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，其特征在于，所述流向控 制器包括兩個定向端電控三通閥和兩個換向端電控三通閥，每個三通閥均具有兩個順水口 和一個垂直口，每個定向端電控三通閥的兩個順水口分別與兩個換向端電控三通閥的各一 個順水口連通，第一定向端電控三通閥的垂直口與動力泵相連通，第二定向端電控三通閥 的垂直口與儲料瓶相連通，兩個換向端電控三通閥的垂直口分別與生物反應器的一個通路 相連通。
4.根據(jù)權利要求1至3中任意一項所述的雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，其特征在 于該結扎件呈圓環(huán)狀，直接將濾膜與芯軸相箍緊。
5.根據(jù)權利要求4所述的雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，其特征在于該結扎件位 于芯軸軸向中央設置。
6.根據(jù)權利要求1至3中任意一項所述的雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，其特征在 于至少一個隙區(qū)所對應的濾膜與芯軸之間，套設有網(wǎng)片筒，網(wǎng)片筒上設置有若干網(wǎng)孔。
7.根據(jù)權利要求1至3中任意一項所述的雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，其特征在 于，該控制系統(tǒng)還包括一為循環(huán)回路中的第二流體供氧的氧合器。
8.根據(jù)權利要求7所述的雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，其特征在于，該氧合器包 括一筒體，筒體具有筒墻和兩個端墻及由它們所定義的合成腔，合成腔內(nèi)設有由多條中空 纖維并排組成的纖維組，該纖維組的縱長方向的兩側與合成腔粘固以在兩處粘固部位間形 成供第二流體通過的液流室，各中空纖維的中空內(nèi)腔共同形成供氧氣通過的氣流室，筒體 上設有連通該氣流室的進氣口和出氣口，且設有連通該液流室的進液口和出液口。
9.根據(jù)權利要求8所述的雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，其特征在于，所述進液口 和出液口處的截面設有緩沖板以使第二流體呈現(xiàn)以非直線通路進入液流室。
10.根據(jù)權利要求1至3中任意一項所述的雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，其特征在于所述筒體設有取樣口和加樣口。
11.根據(jù)權利要求1至3中任意一項所述的雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，其特征在 于所述生物反應器的任意通路，均具有自生物反應器外側軸向深入芯軸的口和自芯軸內(nèi) 部徑向伸出生物反應器內(nèi)側反應室的口。
專利摘要本實用新型公開一種雙向灌注式生物反應器控制系統(tǒng)，其主要改進一方面在于其中的生物反應器，在生物反應器內(nèi)部的濾膜上，利用一結扎件約束濾膜與芯軸相箍緊進行結扎，使濾膜與芯軸之間形成的縫隙被分為多個互不連通的隙區(qū)，另一方面在于提供一流向控制器對流經(jīng)生物反應器的第二流體的流向進行自動切換流向。本實用新型綜合解決了現(xiàn)有的生物反應器存在的灌注不均、死腔、堵塞及交換率低等問題。
文檔編號A61M1/00GK201643113SQ201020148569
公開日2010年11月24日 申請日期2010年3月19日 優(yōu)先權日2010年3月19日
發(fā)明者周煥城, 張志 , 李明, 蔣澤生, 高毅 申請人:南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院